本發(fā)明涉及新的頭孢烯化合物及其藥物上可接受的鹽。

更具體地說，本發(fā)明涉及具有抗微生物活性的新的頭孢烯化合物及其藥物上可接受的鹽;涉及它們的制備方法;涉及包括它們的藥物組合;并涉及在人類或動物中治療疾病感染的方法。

因此，本發(fā)明的一個目的是提供具有抗若干病原微生物高度活性的頭孢烯化合物及其藥物上可接受的鹽。

本發(fā)明的另一個目的是提供頭孢烯化合物及其鹽的制備方法。

本發(fā)明進一步的目的是提供一個藥物組合，其中包括一個活性成分，即所說的頭孢烯化合物或它們藥物上可接受的鹽。

本發(fā)明還有一個目的是提供治療由于病原微生物引起的疾病感染的方法，其中包括對感染的人體或動物施用所說的頭孢烯化合物。

本目的物-頭孢烯化合物是新型的并可以用下列通式〔Ⅰ〕來表示：

其中R1是氨基或已保護的氨基，

R2：氫、羥基保護基、低級烷基、二鹵代低級烷基、環(huán)（低級烷烯基、thietanyl、羧（低級）烷基或已保護的羧（低級）烷基，

R3是低級烷基，

R4和R5各為氫、低級烷基、羥基（低級）烷基、低級烷氧基、氨基或已保護的氨基，

R6是COO、羧基或已保護的羧基，

X是一個陰離子，和

n是0或1，

但須：

（ⅰ）當(dāng)R2是羧（低級）烷基或已保護的羧（低級）烷基時，R4是氫和R5是氨基，

（ⅱ）當(dāng)R6是COO時，n是0，和

（ⅲ）當(dāng)R6是羧基或已保護羧基時，n是1。

至于目的物化合物〔Ⅰ〕，下列幾點是要注意的。

即：目的物化合物〔Ⅰ〕包括順式異構(gòu)體，反式異構(gòu)體及它們的混合物。順式異構(gòu)體意指是具有如下式表示的部份結(jié)構(gòu)的一個幾何異構(gòu)體：

（其中R1和R2各如上述定義），

及反式異構(gòu)體意指具有如下式表示的部份結(jié)構(gòu)的另一個幾何異構(gòu)體：

（其中R1和R2各如上述定義），

并且所有這些幾何異構(gòu)體和它們的混合物均包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。

在本發(fā)明的說明書和權(quán)利要求中，這些幾何異構(gòu)體和它們的混合物的部份結(jié)構(gòu)，為方便起見，可以用下式表示：

（其中R1和R2各如上述定義）

另一點要注意的是，化合物〔Ⅰ〕中的吡唑部份還存在著互變異構(gòu)形式，這樣的互變異構(gòu)平衡可以用下式來表示：

（其中R3，R4和R5各如上述定義）。

上述兩種互變異構(gòu)體包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)，及包括在本發(fā)明的說明書及權(quán)利要求中。目的物化合物〔Ⅰ〕的表示為方便起見，可以用式A吡唑基的一種表示式。

本發(fā)明的頭孢烯化合物〔Ⅰ〕可以通過用下列反應(yīng)示意圖表示的方法來制備。

方法1：

或它在氨基或它在羧基上

上的活性衍的活性衍生物，

生物，或它或它的鹽

的鹽

方法2：

消除在R1a上的氨基保護基

方法3：

方法4：

消除在R6b上的羧基保護基

方法5：

消除在R2a上的羥基保護基

方法7：

方法9：

其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、X和n各

如上述定義，

R1a是已保護的氨基，

R2a是羥基保護基，

R2b是已保護的羧（低級）烷基，

R2c是羧（低級）烷基，

R5a是已保護的氨基，

R6a是羧基或已保護的羧基，

R6b是已保護的羧基，

R6c是COO或羧基，

Y是離去基團，

Z是酸殘基。

在上面及本說明書其后部份的敘述中，各種定義的適當(dāng)例子在下列詳細說明。

術(shù)語“低級”意指1-6個碳原子，除非另有說明外。

在保護氨基中，合適的保護基團可以包括芳基（低級）烷基，如：單或雙或三苯基（低級）烷基〔如芐基、苯乙基、1-苯乙基、二苯甲基、三苯甲基等〕，及將在下文闡述的酰基等等。

合適的?；梢允侵咀艴；?、芳香族?；⒎蓟咀艴；皬聂人崽妓帷被姿?、磺酸衍生的雜環(huán)脂肪族?；鹊取?/p>

?；暮线m例子在此可以解釋為低級鏈烷酰基〔例：甲?；⒁阴；?、丙酰基、己?；?、三甲基乙?；取常瑔危ɑ螂p或三）-鹵代（低級）烷?；怖郝却阴；?、三氟乙?；⒌取?，低級烷氧羰基〔例：甲氧羰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基、叔戊氧羰基、己氧羰基等〕單（或雙或三）鹵代（低級）-烷氧羰基〔例：氯代甲氧羰基、二氯代乙氧羰基、三氯代乙氧羰基等〕，芳?；踩纾罕郊柞；?、甲苯?；?、二甲苯?；⑤刘；取常蓟ǖ图墸╂溚轷；?，如：苯基（低級）鏈烷?；踩纾罕揭阴；?、苯丙酰基等〕，芳氧羰基〔如：苯氧羰基、萘氧羰基等〕，芳氧（低級）鏈烷酰基，例：苯氧（低級）鏈烷?；踩纾罕窖跻阴；?、苯氧丙酰基等〕，芳乙醛酰基〔如：苯乙醛?；?、萘乙醛?；取常梢杂泻线m取代基的芳（低級）烷氧羰基，如：可以有硝基或低級烷氧基取代的苯（低級）烷氧羰基〔如：芐氧羰基、苯乙氧羰基、對-硝基芐氧羰基、對-甲氧基芐氧羰基等〕噻吩乙?；?、咪唑乙?；⑦秽阴；?、四氮唑乙?；⑧邕蛞阴；?、噻二嗪乙酰基、噻吩丙酰基、噻二嗪丙?；?、低級烷磺?；踩纾杭谆酋；?、乙磺?；?、丙磺?；惐酋；⑽旎酋；⒍』酋；取?，芳磺?；踩纾罕交酋；?、甲苯磺?；?、二甲苯磺?；⑤粱酋；取?，芳（低級）-烷磺?；?，如：苯（低級）烷磺?；踩纾浩S磺酰基、苯乙磺酰基、二苯甲磺酰基等〕等等。

于是保護氨基的最好實例，在此可以明確的是芳（低級）烷氨基和低級鏈烷基氨基，比較好的一個是三苯基（C1-C4）-烷氨基和C1-C4烷基氨基，并且更好的一個是三苯甲基氨基和甲酰胺。

合適的羥基保護基可以是如上述定義的?；?、四氫吡喃基〔如：2-四氫吡喃基等〕等，其中最好的一個是2-四氫吡喃基。

合適的“低級烷基”可以是直鏈或分枝的如：甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、己基等，其中最好的一個是甲基和異丙基。

合適的“環(huán)（低級）鏈烯基”可以是環(huán)丙烯基、環(huán)丁烯基、環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)己烯基等，其中最好的一個是環(huán)（C5-C6）鏈烯基，較好的一個是環(huán)戊烯基，更好的一個是2-環(huán)戊-1-基和3-環(huán)戊-1-基。

合適的“二鹵代低級烷基”可以是二氟甲基、二氯甲基、二氟乙基、二氯乙基、二氟丙基、二氯丁基、二氟己基等，其中較好的一個是二氟（C1-C4）烷基及更好的一個是二氟甲基。

合適的“thietanyl”可以是2-或3-thietanyl。

合適的“羥基（低級）烷基”可以是羥甲基、羥乙基、羥丙基、羥丁基、羥戊基、羥己基等，其中最好的一個是羥（C1-C4）烷基及更好的一個是羥甲基。

合適的“低級烷氧基”可以是直鏈或支鏈的，如：甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基等，其中最好的是C1-C4烷氧基及更好的是甲氧基。

合適的“保護羧基”可以是酯化羧基，及在所述的酯化羧基的酯部份的具體實例可以是這樣一些，如：低級烷基酯〔如：甲酯、乙酯、丙酯、異丙酯、丁酯、異丁酯、叔丁酯、戊酯、己酯、1-環(huán)丙乙基酯等〕，其中可以有合適的取代基（S），如：低級鏈烷基氧（低級）烷基酯〔如：乙酰氧甲基酯、丙酰氧甲基酯、丁酰氧甲基酯、戊酰氧甲基酯、三甲基乙酰氧甲基酯、1-乙酰氧乙基酯、1-丙酰氧乙基酯、2-丙酰氧乙基酯、己酰氧甲基酯等〕，低級鏈烷基磺酰-（低級）烷基酯（如：2-甲磺?；阴サ取郴騿危ɑ螂p或三）鹵代（低級）烷基酯〔如：2-碘代乙酯、2，2，2-三氯代乙酯等〕;低級鏈烯酯〔如乙烯酯、烯丙酯〕;低級炔酯〔如乙炔酯、丙炔酯等〕;可以有適當(dāng)取代基（S）的芳基（低級）烷基酯，〔如：苯炔酯、4-甲氧基苯炔酯、4-硝基苯炔酯、苯乙酯、二苯甲酯、二苯甲酯、雙（甲氧苯基）-甲酯、3，4-二甲氧基苯炔酯、4-羥基-3，5-二-叔-丁苯炔酯等〕;可以有適當(dāng)取代基（S）的芳基酯〔如：苯酯、4-氯代苯酯、甲苯酯、4-叔-丁基苯酯、二甲苯酯、2，4，6-三甲苯基酯、異丙苯基酯等〕等，其中最好的一個是單或雙或三苯基（C-C）烷基酯及更好的一個是二苯甲酯。

合適的“羧基（低級）烷基”可以是羧甲基、1-羧乙基、2-羧乙基、1-羧基-1-甲基乙基3-羧基丙基、2-羧基丙基、2-羧基甲基丙基、1-羧基丁基、2-羧基甲基-2-甲基丙基、5-羧基己基等，其中最好的一個是羧基-（C1-C4）烷基及更好的一個是羧甲基。

在術(shù)語“保護的羧（低級）烷基”中，合適的保護羧基可以參考上面所述的那些，及最好“保護羧（低級）烷基”可以是酯化的羧（低級）烷基，其中比較好的一個是低級烷氧羰基（低級）烷基，如：甲氧羰甲基、乙氧羰甲基、叔-丁氧羰甲基、1-叔-丁氧羰基乙基、2-乙氧羰乙基、1-叔-丁氧羰基-1-甲基乙基，3-丙氧羰丙基、2-異丙氧羰丙基、2-異丁氧羰甲基丙基、1-叔-丁氧羰丁基、2-戊氧基羰甲基-2甲基丙基、5-己氧羰己基等，并且非常比較好的一個是（C1-C4）烷氧羰基（C1-C4）-烷基、更好的一個是叔-丁氧羰甲基。

合適的“離去基”是鹵素〔如：氯、溴、碘等〕，酰氧基如：磺酰氧基〔如：苯磺酰氧基、甲苯磺酰氧基、甲磺酰氧基等〕、低級鏈烷酰氧基〔如：乙酰氧基、丙酰氧基等〕等。

合適的“陰離子”可以是甲酸根、乙酸根、三氟乙酸根、馬來酸根、酒石酸根、甲磺酸根、苯磺酸根、甲基苯磺酸根、氯、溴、碘、磺酸根、磷酸根等。

合適的“一個酸殘基”可以是鹵素（如：氟、氯、溴、碘）或如上述的乙酰氧基。

目的物化合物〔Ⅰ〕的合適的藥物上可接受的鹽是任意的非毒性的單或雙鹽及包括金屬鹽，如：堿金屬鹽〔如：鈉鹽、鉀鹽等〕及堿土金屬鹽〔如：鈣鹽鎂鹽等〕，銨鹽，有機堿鹽〔如三甲胺鹽、三乙胺鹽、吡啶鹽、甲基吡啶鹽、二環(huán)己胺鹽、N，N-二芐基亞乙基胺鹽等〕，一個有機酸加成鹽〔如：甲酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽等〕，一個無機酸加成鹽〔如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等〕，一個與氨基酸加成的鹽〔如：精氨酸鹽、天冬氨酸鹽、谷氨酸鹽等〕等。

在這方面要注意到，化合物〔Ⅰa〕、〔Ⅰb〕、〔Ⅰc〕、〔Ⅰd〕、〔Ⅰe〕、〔Ⅰf〕、〔Ⅰg〕、〔Ⅰh〕、〔Ⅰi〕、〔Ⅰj〕和〔Ⅰk〕是包括在化合物〔Ⅰ〕的范圍中，因此，這些從〔Ⅰa〕至〔Ⅰk〕化合物的合適的鹽可以參照上面提到的目的物化合物〔Ⅰ〕的有關(guān)例證。

本發(fā)明的目的化合物的制備方法將在下文詳細敘述。

方法1：

目的化合物〔Ⅰ〕及其鹽可以用化合物〔Ⅱ〕或它的在氨基上的活性衍生物或它的鹽與化合物〔Ⅲ〕或它的在羧基上的活性衍生物或它的鹽反應(yīng)來制備。

化合物〔Ⅱ〕在氨基上合適的活性衍生物可以包括希夫氏鹼型的亞胺或它的互變異構(gòu)的烯胺型的異構(gòu)體，它可以用化合物〔Ⅱ〕與一個羰基化合物如：醛、酮等反應(yīng)來形好;它的硅衍生物可以用化合物〔Ⅱ〕與硅化合物如：雙（三甲硅基）乙酰胺、單（三甲硅基）乙酰胺、雙（三甲硅基）脲等反應(yīng)來形成;它的衍生物可以用化合物〔Ⅱ〕與三氯化磷或光氣反應(yīng)來形成。

化合物〔Ⅱ〕的合適的鹽及其活性衍生物可以參見化合物〔Ⅰ〕的例證。

化合物〔Ⅲ〕的在羧基上的合適的活性衍生物可以包括酰鹵、酸酐、活性酰胺、活性酯等。此活性衍生物的合適的實例可以是酰氯、酸的疊氮化物、酸酐與酸的混合物，如：有取代基的磷酸〔如：二烷基磷酸、二芐基磷酸、鹵代磷酸等〕二烷基亞磷酸、亞硫酸、硫代硫酸、硫酸、磺酸〔如：甲磺酸等〕，脂肪族羧酸〔如：乙酸、丙酸、丁酸、異丁酸、三甲基乙酸、戊酸、異戊酸、2-乙基丁酸、三氯代乙酸等〕或芳基羧酸〔如：苯甲酸〕;一個對稱的酸酐;一個活性酰胺與咪唑，4-取代的咪唑，二甲基吡唑，三唑，四唑，或1-羥基-1H-苯并三唑;或活性酯〔如：氰甲基酯、甲氧基甲酯、二甲亞胺甲基〔（CH）N＝CH〕酯、乙烯酯、炔丙酯、對-硝基苯酯、2，4-二硝基苯酯，三氯代苯酯，五氯代苯酯，甲苯酯，苯基偶氮苯酯，苯基硫酯，對-硝基硫酯，對羥甲苯基硫酯，羧甲基硫酯，吡喃酯，吡啶酯，哌啶酯，8-醌基硫代酯等〕，或與一個N-羥基化合物的酯〔如：N，N-二甲基羥胺、1-羥基-2-（1H）-吡啶酮、N-羥基琥珀酰亞胺、N-羥基鄰苯二亞甲基亞胺、1-羥基-1H-苯并三唑等〕等等。這些活性衍生物可以根據(jù)化合物〔Ⅲ〕的使用類型而從中任意地選擇。

化合物〔Ⅲ〕的合適的鹽及其活性衍生物可以參見化合物〔Ⅰ〕的例證。

反應(yīng)通常在常規(guī)的溶劑如：水、醇〔如：甲醇、乙醇等〕、丙酮、二噁烷、乙腈、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、四氫呋喃、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、吡啶或任何其它對反應(yīng)沒有不利影響的有機溶劑，這些常規(guī)溶劑也可以與水混合使用。

在上述反應(yīng)中，當(dāng)化合物〔Ⅲ〕是以游離酸或它的鹽型式使用時，反應(yīng)最好在常規(guī)的縮合劑存在下進行，這些縮合劑如：N，N′-二環(huán)己基碳二亞胺、N-環(huán)己基-N′-嗎啉乙基碳二亞胺、N-環(huán)己基-N′-（4-二乙基氨基環(huán)己基）碳二亞胺、N，N′-二乙基碳二亞胺、N，N′-二異丙基碳二亞胺、N-乙基-N′-（3-二甲基氨基丙基）碳二亞胺、N，N-羰基雙-（2-甲基咪唑）、戊甲基乙烯酮-N-環(huán)己基亞胺、二苯基乙烯酮、-N-環(huán)己基亞胺、乙氧基乙炔、1-烷氧基-1-氯代乙烯、三烷基亞磷酸鹽、乙基多磷酸鹽、異丙基多磷酸鹽、磷?；然?、磷?；然铩⒙然瘉嗧?、草酰氯、低烷基鹵代甲酸鹽〔如：乙基氯代甲酸鹽、異丙基氯代甲酸鹽等〕、三苯基膦、2-乙基-7-羥苯并異惡唑鎓鹽、2-乙基-5-（間-磺苯基）異惡唑鎓氫氧化物的分子內(nèi)鹽、1-（對-氯苯磺酰氧）-6-氯-1H-苯并三唑;及通過N，N-二甲基甲酰胺與氯化亞砜、光氣、三氯甲基氯甲酸酯、磷?；然铩⒓谆酋Ｂ鹊确磻?yīng)制備的稱為Vilsmeier試劑等等。

反應(yīng)也可以在無機的或有機的堿中進行，這些堿如：堿金屬碳酸鹽、堿金屬碳酸氫鹽、三（低級）烷基胺、吡啶、N-（低級）烷基嗎啉、N，N-二（低級）烷基芐胺等等。

反應(yīng)溫度的要求并不嚴格，因而通常反應(yīng)可以在冷的至熱的條件下進行。

方法2

目的化合物〔Ⅰb〕及其鹽可以通過主題化合物〔Ⅰa〕或它的鹽在R1a上氨基保護基的消除反應(yīng)來制備。

這個反應(yīng)可以按照常規(guī)的方法如：水解作用、還原等進行。

水解最好在堿或酸，包括路易氏酸存在的情況下進行。合適的堿可以包括無機堿和有機堿如：堿金屬〔如：鈉、鉀等〕、堿土金屬〔如：鎂、鈣等〕或它們的氫氧化物或碳酸鹽或碳酸氫鹽、三烷基胺〔如：三甲胺、三乙胺等〕、甲基吡唑、1，5-二氮雙環(huán)〔4，3，0〕non-5-烯、1，4-二氮雙環(huán)〔2，2，2〕辛烷、1，8-二氮雙環(huán)〔5，4，0〕-十一-7-烯等等。

合適的酸可以包括有機酸〔如：甲酸、乙酸、丙酸、三氯乙酸、三氟乙酸等〕和無機酸〔如：鹽酸、溴氫酸、硫酸、氯化氫、溴化氫等〕。用路易氏酸消除如：三囟代乙酸〔如：三氯乙酸、三氟乙酸等〕或最好在陽離子捕集劑〔如：苯甲醚、苯酚等〕存在下進行。

反應(yīng)通常在溶劑中進行，如：水、醇〔如：甲醇、乙醇等〕二氯甲烷、四氫呋喃、或它們的混合物，反應(yīng)也可以在其它對反應(yīng)沒有不利影響的溶劑中進行。液體的堿或者酸也可以用作溶劑。反應(yīng)溫度的要求并不嚴格，反應(yīng)通?？梢栽诶涞闹翢岬臈l件下進行。

還原反應(yīng)可以應(yīng)用于消除反應(yīng)，可以包括化學(xué)還原和催化還原。

用于化學(xué)還原的合適的還原劑是混合的金屬〔如：錫、鋅、鐵等〕或金屬的化合物〔如：氯化鉻、醋酸鉻〕及有機的或無機的酸〔如：甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、對-甲苯磺酸、鹽酸、氫溴酸等〕。

用于催化還原的合適的催化劑是常規(guī)的一些催化劑如鉑類催化劑〔如：鉑片、海綿狀鉑、鉑黑、膠粒鉑、鉑氧化物、鉑絲等〕、鈀類催化劑〔如海綿狀鈀、鈀黑、鈀氧化物、鈀炭、膠粒鈀、在硫酸鋇上的鈀、在碳酸鋇上的鈀等〕、鎳類催化劑〔如：還原鎳、鎳氧化物、雷尼鎳等〕、鈷類催化劑〔如：還原鈷、雷尼鈷等〕、鐵類催化劑〔如：還原鐵、雷尼鐵等〕、銅催化劑〔如：還原銅、雷尼銅、Ullman銅等〕等等。

還原反應(yīng)通常在對反應(yīng)沒有不利影響的常規(guī)溶劑中進行，如：水、甲醇、乙醇、丙醇、N，N-二甲基甲酰胺或它們的混合物。

另外，若上述酸用于化學(xué)還原是液體時，它們也可以用作為溶劑。然而，用于催化還原的合適的溶劑可以是上述溶劑及其它常規(guī)溶劑，如：二乙基醚、二噁烷、四氫呋喃等或它們的混合物。

上述還原的反應(yīng)溫度要求并不嚴格，反應(yīng)通?？梢栽诶涞闹翢岬臈l件下進行。

下列化學(xué)式基團的情況包括在本發(fā)明的范圍中：-O-R2（其中R2是羥基保護基或環(huán)（低級）鏈烯基）在反應(yīng)期間轉(zhuǎn)化成羥基，在R4和/或R5上的保護氨基轉(zhuǎn)化成氨基，在R6上的保護羧基轉(zhuǎn)化成羧基及在R2上的保護羧（低級）烷基轉(zhuǎn)化成羧（低級）烷基。

方法3

目的化合物〔Ⅰ〕及其鹽可以用化合物〔Ⅳ〕或它的鹽與化合物〔Ⅴ〕或它的鹽反應(yīng)來制備

化合物〔Ⅴ〕合適的鹽可以是有機酸鹽〔如：甲酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽等〕、無機酸鹽〔如：鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等〕。

反應(yīng)可以在下列溶劑中進行，如：水、磷酸鹽緩沖液、丙酮、氯仿、乙腈、硝基苯、二氯甲烷、二氯乙烷、甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、乙醚、四氫呋喃、二甲亞砜或其它對反應(yīng)沒有不利影響的有機溶劑，最好在具有強極性的溶劑中進行。在這些溶劑中，親水性的溶劑可以與水混合使用。當(dāng)化合物〔Ⅴ〕是液體時，它也可以用作為溶劑。反應(yīng)最好在堿存有下進行，例如：無機堿，如：堿金屬氫氧化物。堿金屬碳酸鹽、堿金屬碳酸氫鹽;有機堿，如：三烷胺等。反應(yīng)溫度要求并不嚴格，反應(yīng)通?？梢栽谕饨绛h(huán)境溫度條件溫和的或加熱情況下進行。反應(yīng)最好在堿金知鹵化物〔如：碘化鈉、碘化鉀等〕及堿金屬硫氰酸鹽〔如：硫氰酸鈉、硫氰酸鉀等〕等存在下進行。

陰離子X可以從離去基團Y衍生或可以用其它常規(guī)方法從中轉(zhuǎn)化。

方法4

目的化合物〔Ⅰd〕及其鹽可以通過化合物〔Ⅰc〕或它的鹽在R上的羧基保護基的消除反應(yīng)來制備。

反應(yīng)可以用上述方法2類似的方法進行，因而，反應(yīng)的方式和條件〔如：堿、酸、催化劑、溶劑、反應(yīng)溫度等〕可以參見方法2的說明。

在反應(yīng)期間有關(guān)在R1和/或R4和/或R5上保護氨基，和或下列化學(xué)式基團：-O-R2（其中R2是羥基保護基或環(huán)（低級）鏈烯基）和/或在R2中的保護羧基（低級）烷基各轉(zhuǎn)化成氨基和/或羧基（低級）烷基的情況包括在本發(fā)明的范圍中。

方法5

目的化合物〔Ⅰg〕及其鹽可以通過化合物〔Ⅰe〕及其鹽在R2a羥基保護基上的消除反應(yīng)來制備。

反應(yīng)可以用上述方法2類似的方法進行，因此，反應(yīng)方式及條件〔如：堿、酸、催化劑、溶劑、反應(yīng)溫度等〕可以參見方法2的說明。

在反應(yīng)期間有關(guān)在R1和/或R4和/或R5上保護氨基，和/或在R2上保護羧基（低級）一烷基，和/或在R6上保護羧基各轉(zhuǎn)化成氨基和/或羧基（低級）烷基和/或羧基的情況包括在本發(fā)明的范圍中。

方法6

目的化合物〔Ⅰh〕及其鹽可以通過化合物〔Ⅰg〕或它的鹽在R5a氨基保護基上的消除反應(yīng)來制備。

反應(yīng)可以用上述方法2類似的方法進行，因此，反應(yīng)的方式和條件〔如：堿、酸、催化劑、溶劑、反應(yīng)溫度等〕可以參見方法2的說明。

在反應(yīng)期間，有關(guān)在R1和/或R4上的保護氨基和/或R6上的保護羧基，和/或在R2上的保護羧（低級）烷基，和/或下列化學(xué)式的基團：-O-R2（其中R2是羥基保護基或環(huán)（低級）鏈烯基）各轉(zhuǎn)化成氨基、和/或羧基、和/或羧（低級）烷基、和/或羥基，包括在本發(fā)明的范圍中。

方法7

目的化合物〔Ⅰj〕及其鹽可以通過化合物〔Ⅰi〕或它的鹽，在R2b的羧基保護基上進行消除反應(yīng)來制備。

反應(yīng)可以用上述方法2類似的方法進行，因此，反應(yīng)的方式和條件〔如：堿、酸、催化劑、溶劑、反應(yīng)溫度等〕可以參見方法2的說明。

在反應(yīng)期間，在R1上的保護氨基轉(zhuǎn)化成氨基的情況，包括在本發(fā)明的范圍中。

方法8：

化合物〔Ⅰk〕或其鹽可以用化合物〔Ⅵ〕或它的鹽與化合物〔Ⅶ〕反應(yīng)來制備。

化合物〔Ⅵ〕合適的鹽可以包括化合物〔Ⅰ〕的例證。

反應(yīng)通常在對反應(yīng)沒有不利影響的常規(guī)溶劑中進行，這些溶劑如：乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二噁烷、水、乙酸、甲酸或它們的混合物等。

反應(yīng)溫度的要求并不嚴格，因此反應(yīng)通?？梢栽诶涞闹翢岬臈l件下進行。

方法9

目的化合物〔Ⅰ〕或其鹽可以通過化合物〔Ⅷ〕或其鹽的還原來制備。

化合物〔Ⅷ〕的合適的鹽可以參見化合物〔Ⅰ〕的例證。

還原可以通過常規(guī)的方法進行，即采用將轉(zhuǎn)化成-S-，如：用三氯化磷、氯化亞錫與乙酰氯的組合物、堿金屬碘化物〔如碘化鈉等〕與三鹵乙酸酐〔如：三氟乙酸酐等〕的組合物等。

還原通常在下列溶劑中進行，如：丙酮、二噁烷、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、苯、己烷、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、四氫呋喃、乙酸乙酯或任何其它對反應(yīng)沒有不利影響的溶劑。

反應(yīng)溫度的要求并不嚴格，因此，反應(yīng)通常在冷的或環(huán)境溫度下進行。

化合物〔Ⅰ〕的陰離子可以通過如前面所述的實例中后面部分的常規(guī)方法，從另一個陰離子轉(zhuǎn)化而得。

當(dāng)化合物〔Ⅰ〕通過上述方法以鹽的形式獲得時，它可以通過常規(guī)方法如：與一個鹼反應(yīng)或通過非-離子吸附樹脂來轉(zhuǎn)化成它的游離形式。

在方法1中所用的一些起始化合物〔Ⅱ〕和化合物〔Ⅲ〕，在方法8中用的所有的起始化合物〔Ⅵ〕及在方法9中用的所有的起始化合物〔Ⅷ〕都是的，這些新的起始化合物可以用下列化學(xué)式表示：

其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、X、n和Z各如上述定義，

R4a和R5b各為氫、低級烷基、羥（低級）烷基、低級烷氧基、氨基或保護氨基，但是R4a和R5b不能同時為氫新的起始化合物〔Ⅱa〕、〔Ⅲa〕、〔Ⅵ〕及〔Ⅷ〕可以用下列方法制備：

方法A

步驟1

步驟2

化合物〔Ⅲ〕的制備方法：

化合物〔Ⅵ〕的制備方法

方法C

步驟1

步驟2

R2a基團的引進

步驟4

步驟6

化合物〔Ⅷ〕的制備方法

方法D

其中R1、R2、R3、R4a、R5、R5b、R6、X，Z和n各如上述定義，

R2a是羥基保護基、低級烷基、二鹵代低級烷基、環(huán)（低級）-鏈烯基、thietanyl、羧（低級）烷基或保護羧（低級）烷基，

R7是保護氨基，

R8是羧基或保護羧基，

R8a是保護羧基，和

Y1和Y2各是離去基，

從制備方法A到D中的原料化合物〔Ⅱa〕、〔Ⅲa〕、〔Ⅵ〕和〔Ⅷ〕將在下文詳述。

方法A

步驟1：

目的化合物〔Ⅺ〕可以用化合物〔Ⅸ〕與化合物〔Ⅹ〕或其鹽反應(yīng)來制備。

化合物〔Ⅸ〕和〔Ⅺ〕的合適的鹽可以參見化合物〔Ⅰ〕的例證及化合物〔Ⅹ〕的鹽可以參見化合物〔Ⅰ〕的酸加成鹽的例證。

反應(yīng)可以用上述方法3的類似方法進行，因此反應(yīng)的方式和條件〔如：溶劑、反應(yīng)溫度等〕可以參見方法3的說明。

經(jīng)過此步驟可以得到化合物〔Ⅺ〕，并可以經(jīng)過或不經(jīng)過純化或分離而用于下一個步驟。

陰離子X可以從離去基Y1衍生或者可以用常規(guī)的方法從其它轉(zhuǎn)化得到。

步驟2

目的化合物可以通過化合物〔Ⅺ〕還原來制備。

化合物〔Ⅻ〕的合適的鹽可以參見化合物〔Ⅰ〕的例證。

還原可以通過常規(guī)的方法進行，即采用從轉(zhuǎn)化成-S-，例：用三氯化鏻及乙酰氯，一個堿金屬碘化物〔如：碘化鈉等〕與三鹵代乙酸酐〔如三氟乙酸酐等〕的組合物等。

還原通常在下列溶劑中進行，如：丙酮、二噁烷、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、苯、己烷、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、四氫呋喃、乙酸乙酯或其它對反應(yīng)沒有不利影響的溶劑。

反應(yīng)溫度的要求并不嚴格，因此反應(yīng)通常在冷的或在環(huán)境的溫度下進行。

目的化合物〔Ⅱa〕及其鹽可以通過化合物〔Ⅻ〕氨基保護基的消除反應(yīng)來制備。

反應(yīng)可以用上述方法2的方法進行，因此反應(yīng)的方式和條件〔如：堿、酸、催化劑、溶劑、反應(yīng)溫度等〕可以參見方法2的說明。

在反應(yīng)期間，在R上的保護羧基轉(zhuǎn)化成羧基的情況，包括在本發(fā)明的范圍中。

方法B：

目的化合物〔Ⅲa〕及其鹽可以用化合物〔ⅩⅢ〕或其鹽與3-環(huán)戊基-1-基羥基胺或其鹽反應(yīng)來制備。

化合物〔Ⅲa〕和〔ⅩⅢ〕的合適的鹽可以參見化合物〔Ⅲ〕的例證。

3-環(huán)戊基-1-基羥基胺的合適的鹽可以參見化合物〔Ⅰ〕的酸加成鹽的例證。

反應(yīng)通常在下列常規(guī)溶劑中進行，如：水、醇、〔如：甲醇、乙醇等〕、二噁烷、乙腈、四氫呋喃、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺，或它們的混合物或任何其它對反應(yīng)沒有不利影響的有機溶劑。

反應(yīng)溫度的要求并不嚴格，因此反應(yīng)通常在冷的至熱的條件下進行。

反應(yīng)可以在如方法2例證的催化量的常規(guī)酸或堿的存在下進行。

方法C

步驟1

目的化合物〔ⅩⅤ〕或其鹽可以用化合物〔ⅪⅤ〕或其鹽與苯胺或其鹽反應(yīng)來制備。

苯胺的合適的鹽可以參見化合物〔Ⅰ〕的例證。

反應(yīng)通?？梢栽谌缫宜?、對-甲苯磺酸等酸的存在下進行：

反應(yīng)通常在如苯、甲苯或任何其它對反應(yīng)沒有不利影響的溶劑中進行。

反應(yīng)溫度的要求并不嚴格，因此反應(yīng)通常在從熱的至加熱的條件下進行。

步驟2

目的化合物〔ⅩⅥ〕或其鹽，可以通過在化合物〔ⅩⅤ〕上引進R2a基團的反應(yīng)來制備。

化合物〔ⅩⅥ〕的合適的鹽，可以參見化合物〔Ⅰ〕的堿鹽。

關(guān)于R2a基團的合適的引進反應(yīng)可以包括與化學(xué)式：R2a-Y3（其中R2a如上述定義及Y3是如前面例證的離去基）等的化合物的取代反應(yīng)。

上述取代反應(yīng)可以用前面所述的方法3類似的方法進行，因此反應(yīng)的方法和條件〔如：溶劑、反應(yīng)溫度等〕可以參見方法3的說明。

若引進的R2a是低級烷基、二（低級）烷基硫酸鹽（如：二甲基硫酸鹽、二乙基硫酸鹽等）、二偶氮（低級）烷（如：二偶氮甲烷等）、三囟代（低級）烷（如：三氟氯代甲烷）時，其可以用此引進反應(yīng)。反應(yīng)可以用常規(guī)方法進引。

步驟3

目的化合物〔ⅩⅦ〕或其鹽，可以通過化合物〔ⅩⅥ′〕或其鹽在羰基保護基上的消除反應(yīng)來制備。

化合物〔ⅩⅥ′〕和〔ⅩⅦ〕的合適的鹽可以參見化合物〔Ⅰ〕例證的堿鹽。

本步驟的消除反應(yīng)可以水解，水解可以用方法2類似的方法進行。

在反應(yīng)期間，在R8上保護羧基轉(zhuǎn)化成羧基的情況包括在本發(fā)明的范圍中。

步驟4

目的化合物〔ⅩⅧ〕或其鹽，可以通過化合物〔ⅩⅦ′〕或其鹽在羧基保護基上的消除反應(yīng)來制備。

化合物〔ⅩⅦ〕合適的鹽，可以參見化合物〔Ⅰ〕例證的堿鹽。

反應(yīng)可以用上述方法2類似的方法進行，因此，反應(yīng)的方式和條件〔如：堿、酸、催化劑、溶劑、反應(yīng)溫度等〕可以參見方法2的說明。

磺酰鹵化物〔如：磺酰氯等〕也可以用于本反應(yīng)。反應(yīng)可以用常規(guī)方法進行。如是這樣，下一步的囟代反應(yīng)將同時發(fā)生，這點也包括在本發(fā)明的范圍中。

步驟5

目的化合物〔ⅩⅨ〕或其鹽可以通過化合物〔ⅩⅧ〕或其鹽的囟代反應(yīng)來制備。

化合物〔ⅩⅨ〕合適的鹽可以參見化合物〔Ⅰ〕例證的堿鹽。

在本步驟的囟代反應(yīng)中可以包括與磺酰鹵化物〔如：磺酰氯等〕等的反應(yīng)。

與磺酰鹵化物的反應(yīng)，通常可以在如：乙酸、四氯甲烷、二氯甲烷或任何其它對反應(yīng)沒有不利影響的溶劑中進行。

反應(yīng)溫度的要求并不嚴格，因此，反應(yīng)通?？梢栽诶涞闹良訜岬臈l件下進行。

步驟6

目的化合物〔Ⅵ〕或其鹽，可以用化合物〔Ⅱ〕或它在氨基上的活性衍生物或它的鹽與化合物〔ⅩⅨ〕或它在羧基上的活性衍生物或它的鹽反應(yīng)來制備。

化合物〔ⅩⅨ〕在羧基上的合適的活性衍生物可以參見方法1化合物〔Ⅲ〕的例證。

反應(yīng)可以用上述方法1中類似的方法進行，因此，反應(yīng)的方法和條件〔如：堿、酸、催化劑、溶劑、反應(yīng)溫度等〕可以參見方法1的說明。

方法D

目的化合物〔Ⅷ〕或其鹽，可以用化合物〔ⅩⅩ〕或其鹽與化合物〔Ⅴ〕或其鹽反應(yīng)來例備。

化合物〔Ⅷ〕及〔ⅩⅩ〕的合適的鹽，可以參見化合物〔Ⅰ〕的例證。

反應(yīng)可以用上述方法3類似的方法進行，因此，反應(yīng)的方式和條件〔如：溶制、反應(yīng)溫度等〕可以參見方法3的說明。

陰離子X可以從離去基Y2衍生，也可以用常規(guī)方法從其它轉(zhuǎn)化得到。

化合物〔Ⅰ〕、〔Ⅰb〕、〔Ⅰd〕、〔Ⅰf〕、〔Ⅰh〕、〔Ⅰj〕、〔Ⅰk〕、〔Ⅱa〕、〔Ⅲa〕、〔Ⅵ〕、〔Ⅺ〕、〔Ⅻ〕、〔ⅩⅤ〕、〔ⅩⅥ〕、〔ⅩⅦ〕、〔ⅩⅧ〕、〔ⅩⅨ〕及〔Ⅷ〕可以用前面所述的方法得到，并可以用常規(guī)的方法如：研磨、重結(jié)晶、色層層析、再沉淀等來分離及純化。

必須注意到化合物〔Ⅰ〕到〔Ⅵ〕，〔Ⅷ〕到〔ⅩⅢ〕及〔ⅩⅥ〕到〔ⅩⅩ〕、〔Ⅰa〕到〔Ⅰn〕、〔Ⅱ〕及〔Ⅲa〕由于不對稱碳原子的存在，因而包括一個或多個立體異構(gòu)體，這些異構(gòu)體和它們的混合物也包括在本發(fā)明的范圍中。

目的化合物〔Ⅰ〕及其在藥物上可接受的鹽是新型的、具有高度抗微生物活性的、能抑制廣泛的各種微生物病菌的生長。（包括革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌），因此，可以用作為抗菌劑。

在目的化合物〔Ⅰ〕中，化合物具有比較潛在的抗菌活性，可以用下式表示：

其中R2是氫、低級烷基、二鹵代低級烷基、環(huán)（低級）鏈烯基或

thietanyl，

R3是低級烷基，

R4和R5各為氫、低級烷基、羥（低級）烷基、低級烷氧基或氨基，

及它的在藥物上可接受的鹽，其中最好的一個可以用下式表示：

其中R2是二鹵代低級烷基，和

R3是低級烷基，

及它的在藥物上可接受的鹽，可以用下式來表示：

其中R2是低級烷基或二鹵代低級烷基，

R3是低級烷基，

R4是低級烷基，和

R5是氨基

及其它的在藥物上可接受的鹽。

為了說明化合物〔Ⅰ〕的用途，本發(fā)明化合物〔Ⅰ〕的MIC（最低抑菌濃度）試驗數(shù)據(jù)在下面表示：

試驗方法：

在體外的抗菌活性是通過如下文所述的二褶瓊脂平板法來測定的。

每個試驗菌株在胰蛋白酶-大豆肉湯（10活細胞/每毫升）里培養(yǎng)過夜的一個鉑環(huán)量的劃線，是在含有各試驗化合物濃度線上的中心充滿瓊脂（HI-瓊脂），經(jīng)過37℃培養(yǎng)20小時后測定其最低抑菌濃度（MIC），以微克/毫升表示。

試驗化合物：

7β-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（二氟甲氧基亞胺）-乙酰胺〕-3-（2-甲基-1-吡唑啉）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸鹽（順式異構(gòu)體）（以下可參見化合物A）。

7β-〔2-92-氨基噻唑-4-基）-2-（2-環(huán)戊基-1-基氧亞胺）乙酰胺〕-3-（2-甲基-1-吡唑啉）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸鹽（順式異構(gòu)體）（以下可參見化合物B）。

7β-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亞胺乙酰胺基〕-3-（3-氨基-2，4-二甲基-1-吡唑啉）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸鹽（順式異構(gòu)體）（以下可參見化合物C）。

7β-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（二氟甲氧基亞胺）-乙酰胺〕-3-（3-氨基-2，4-二甲基-1-吡唑啉）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸鹽（順式異構(gòu)體）（以下可參見化合物D）。

試驗結(jié)果

為治療給藥，本發(fā)明的目的化合物〔Ⅰ〕及其藥物上可接受的鹽可以常規(guī)藥物制劑的形式使用，其中含有所說的化合物作為活性成分、與藥物上可接受的載體如有機的或無機的鹽或液體的賦形劑混合，可以適用于口服、腸胃外、外部施藥。藥物制劑可以是固體形式如：片劑、顆粒、粉末、膠囊，或液體形式如溶液、混懸劑、糖漿、乳化劑、檸檬水等等。

如需要，在上面的制劑中可以包括輔助物質(zhì)，穩(wěn)定劑、濕潤劑和其它常用的添加劑如：乳糖、檸檬酸、酒石酸、硬脂酸、硬脂酸鎂、土鈀、蔗糖、玉米淀粉、滑石、明膠、瓊脂、果膠、花生油、橄欖油、可口脂、乙二醇乙烯等。

化合物〔Ⅰ〕的劑量可以不同的，這取決于患者的年令、條件、疾病的種類、化合物〔Ⅰ〕使用的種類等。通常，可以施用于病人的劑量是每天在1毫克至約4000毫克之間。本發(fā)明目的化合物〔Ⅰ〕可以用于因微生物病菌感染的疾病的一般單用劑量是約50毫克、100毫克、250毫克、500毫克、1000毫克、2000毫克。

為了更詳細地說明本發(fā)明，茲給出下列制備的實例。

制備1

7β-叔丁氧羰基氨基-3-碘甲基-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯1-氧化物（18.5克）和N-甲基吡唑（37毫升）的混合物在室溫下攪拌15小時，將反應(yīng)混合物加到二異丙醚（500毫升）后，通過過濾來收集沉淀物并用二異丙醚洗滌，得到7β-叔丁氧羰基氨基-3-（2-甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯1-氧化物碘化物（20.3克）。

紅外（Nujol）：3400，1800，1720，1630，1500cm-1

核磁共振（DMSO-d6，δ）：1.45（7H，s），3.72，4.05（2H，ABq，J＝18Hz），3.87（3H，s），5.10（1H，d，J＝5Hz），5.32，5.55（2H，ABq，J＝14Hz）、5.90（1H，dd;J＝5Hz，8Hz），6.52（1H，d，J＝8Hz），6.90（1H，t，J＝3Hz），7.00（1H，s）7.42（10H，m），8.33（1H，d，J＝3Hz），8.53（1H，d，J＝3Hz）

制備2

按照與制備1的同樣方法而得到的7β-叔丁氧羰基氨基-3-（2，5-二甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯1-氧化物碘化物

紅外（Nujol）：1795，1715，1630cm-1

核磁共振（DMSO-d6，δ）：1.43（9H，s），2.41（3H，s），3.58，3.97（2H，ABq，J＝18Hz），3.69（3H，s），5.06（1H，d，J＝5Hz），5.38（2H，br.s），5.86（1H，dd，J＝8Hz，5Hz），6.47（1H，d，J＝8Hz），6.71（1H，d，J＝3Hz），6.93（1H，s），7.15-7.60（10H，m），8.15（1H，d，J＝3Hz）

制備3

將7β-叔丁氧羰基氨基-3-（2-甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯1-氧化物碘化物（20克）和N，N-二甲基甲酰胺（100毫升）的溶液在-35℃下攪拌，向該溶液加三氯化磷（7.8克），并在相同的溫度下攪拌10分鐘，將反應(yīng)混合物加入水中（600毫升），通過過濾收集沉淀物并用水清洗得到7β-叔丁氧羰基氨基-3-（2-甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯碘化物（15.4克）。

紅外（Nujol）：3300，1780，1710，1500cm-1

核磁共振（DMSO-d6，δ）：1.48（9H，s），3.60（2H，br.s），3.87（3H，s），5.20（1H，d，J＝5Hz），5.53（2H，br.s），5.63（1H，dd，J＝5Hz，8Hz），6.87（1H，t，J＝3Hz），6.97（1H，s），7.43（10H，m），7.92（1H，d，J＝8Hz），8.45（1H，d，J＝3Hz），8.55（1H，d，J＝3Hz）

制備4

按照與制備3同樣的方法而得到的7β-叔丁氧羰基氨基-3-（2，5-二甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯碘化物。

紅外（Nujol）：3300，1780，1710，1610cm-1

核磁共振（DMSO-d6，δ）：1.44（9H，s），2.44（3H，s），3.43（2H，br.s），3.71（3H，s），5.18（1H，d，J＝5Hz），5.48（2H，br.s），5.63（1H，dd，J＝8Hz，5Hz），6.74（1H，d，J＝3Hz），6.94（1H，s），7.10-7.60（10H，m），7.97（1H，d，J＝8Hz），8.30（1H，d，J＝3Hz）

制備5

7β-叔丁氧基羰基氨基-3-（2-甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯碘化物（22.3克）和在二氯甲烷（66毫升）中的苯甲醚（22毫升）溶液中，在冰冷卻的條件下加入三氟乙酸（44毫升），該混合物在室溫下攪拌1小時后，將該反應(yīng)混合物滴加到二異丙醚（600毫升）中，通過過濾收集所得沉淀物得到7β-氨基-3-（2-甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯的二（三氟乙酸）鹽。

紅外（Nujol）：1770cm-1

核磁共振（DMSO-d6，δ）：3.50（2H，br.s），4.11（3H，s），5.26（2H，s），5.60（2H，br.s），6.94（1H，t，J＝3Hz），8.48（1H，d，J＝3Hz），8.62（1H，d，J＝3Hz）

制備6

按照與制備5同樣的方法而得到7β-氨基-3（2，5-二甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯的二（三氟乙酸）鹽。

紅外（Nujol）：1775，1670，1620cm-1

核磁共振（DMSO-d6，δ）：2.49（3H，s），3.49（2H，br.s），3.92（3H，s），5.28（2H，br.s），5.58（2H，br.s），6.79（1H，d，J＝3Hz），8.38（1H，d，J＝3Hz）

制備7

碘化鈉（1.46克）的丙酮（5毫升）溶液中在室溫下加入7β-叔丁氧羰基氨基-3-氯甲基-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯（5克），該混合物在相同的溫度下攪拌10分鐘并加入N-甲基吡唑（5毫升），所得反應(yīng)混合物在相同溫度下攪拌24小時并注入四氫呋喃（25毫升）、乙酸乙酯（25毫升）和水（25毫升）的混合液中，用鹽水洗滌分離的有機層并在硫酸鎂上干燥，將該溶液在真空下蒸發(fā)得到7β-叔丁氧羰基氨基-3-（2-甲基-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯碘化物（6.45克），該物質(zhì)的物理數(shù)據(jù)與制備3中所得到的化合物的物理數(shù)據(jù)相同。

制備8

按照與制備7相同的方法得到7β-（2-羥芐基亞基氨基）-3-（2-甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯碘化物

紅外（Nujol）：1780，1720，1620cm-1

核磁共振（DMSO-d6，δ）：3.45（2H，br.s），3.88（3H，s），5.12（1H，d，J＝5Hz），5.40（2H，br.s），5.85（1H，d，J＝5Hz），6.83（1H，t，J＝3Hz），6.94（1H，s），7.12-7.66（14H，m），8.37（1H，d，J＝3Hz），8.43（1H，d，J＝3Hz），8.81（1H，s）

制備9

7β-（2-羥芐亞基氨基）-3-（2-甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯碘化物（1克）的四氫呋喃（20毫升）和乙醇（3毫升）的溶液，在室溫下加入濃鹽酸（0.14毫升），在相同的溫度攪拌一小時后，將該混合物注入四氫呋喃（20毫升）中，通過過濾收集所生成的沉淀物得到7β-氨基-3-（2-甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-羧酸二苯甲酯的鹽酸鹽碘化物（0.65克）。

紅外（Nujol）：1785，1720cm-1

核磁共振（DMSO-d6，δ）：3.47and3.83（2H，ABq，J＝18Hz），3.91（3H，s），5.31（1H，d，J＝5Hz），5.39（1H，d，J＝5Hz），5.66（2H，br.s），6.87（1H，t，J＝3Hz），6.96（1H，s），7.10-7.57（10H，m），8.65（2H，d，J＝3Hz）

制備10

將7β-〔2-（2-環(huán)戊烯-1-基氧代亞胺）-2-（2-甲酰胺基噻唑-4-基）-乙酰胺基〕-3-碘甲基-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯1-氧化物（順式異構(gòu)體7克）和N-甲基吡唑（17.5毫升）的混合物在室溫下攪拌4.5小時，將反應(yīng)混合物注入乙酸乙酯（500毫升）中，通過過濾收集沉淀并用乙酸乙酯和二異丙醚洗滌，得到7β-〔2-（2-環(huán)戊烯-1-基氧代亞胺）-2-（2-甲酰胺基噻唑-4-基）乙酰胺基〕-3-（2-甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯1-氧化物碘化物（順式異構(gòu)體5.4克）

紅外（Nujol）：3300，1800，1720，1670，1540cm-1

核磁共振（DMSO-d6，δ）：2.15（2H，m），2.33（2H，m），3.53，3.80（2H，ABq，J＝18Hz），3.87（3H，s），5.15（1H，d，J＝5Hz），5.40（3H，m），6.10（2H，m，），6.90（1H，t，J＝2Hz），7.00（1H，s），7.10-7.60（10H，m），7.48（1H，s），8.35（1H，d，J＝2Hz），8.54（1H，s），8.54（1H，m），9.15（1H，d，J＝8Hz）

制備11

將3-環(huán)戊烯-1-醇（15.3克）、N-羥苯鄰二甲酰亞胺（29.7克）和三苯磷化氫（47.7克）的四氫呋喃（250毫升）的溶液在40-50℃加入偶氮二羧酸二乙酯（31.7克），在45℃攪拌2小時后，將反應(yīng)混合物注入到冰水中并用乙酸乙酯萃取，用5%碳酸氫鈉水溶液、鹽水依次地洗滌分離的有機層并在硫酸鎂上干燥，真空蒸除溶劑并將剩余的油在硅膠柱上進行色層分析，用15%乙酸乙酯的正己烷溶液洗脫所期望的產(chǎn)物，得到N-（3-環(huán)戊烯-1-基氧代）苯鄰二甲酰亞胺（25.6克）。

紅外（Nujol）：1790，1730cm-1

核磁共振（CDCl3，δ）：2.6-2.9（4H，m），5.30（1H，m），5.80（2H，s），7.85（4H，m）

制備12

將N-（3-環(huán)戊烯-1-基氧代）苯鄰二甲酰亞胺（5.0克）和水合肼（1.32克）、甲醇（10毫升）和二氯甲烷（50毫升）的混合物在室溫下攪拌30分鐘，把沉淀物過濾出來，并用水洗滌濾液，在減壓下濃縮分離的有機層，在剩余物中加入2-（2-甲酰胺基噻唑-4-基）二羥乙酸（3.5克）、吡啶（3.5毫升）、水（35毫升）和四氫呋喃（15毫升），在室溫攪拌1小時后，將該混合物注入水（100毫升）中，并用5%碳酸氫鈉水溶液把pH調(diào)整到8.0，用乙酸乙酯洗滌水層兩次，用10%鹽酸酸化，使pH為2.0并用乙酸乙酯萃取，用水洗滌分離的有機層，在硫酸鎂上干燥并在減壓下濃縮得到2-（3-環(huán)戊烯-1-基氧代亞氨基）-2-（2-甲酰胺基噻唑-4-基）-乙酸（順式異構(gòu)體4.65克）。

熔點：160-161℃

紅外（Nujol）：3200，1710，1545cm-1

核磁共振（DMSO-d6，δ）：2.4-2.8（4H，m），5.0（1H，m），5.77（2H，s），7.54（1H，s），8.57（1H，s），12.5（br.s）

制備13

將2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-二氟甲氧代亞氨基乙酸（順式異構(gòu)體）（2.4克）和二異丙基乙胺（1.29克）的N，N-二甲基甲酰胺（35毫升）的混合物冷卻至-30℃，將氯化甲磺酰滴加入其中，將該混和物在-20°至-30℃攪拌30分鐘，得到一種活化了的酸溶液，另一方面，將7β-氨基-3-氯甲基-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯（2.18克）和N-三甲基甲硅烷基乙酰胺（5.25克）的二氯甲烷（20毫升）的混合物，在室溫下攪拌30分鐘使成為一澄清溶液，然后將其冷卻到-20℃，向該溶液加入上述得到的部分活化酸，將該混合物在-15至-10℃下攪拌30分鐘，然后傾入水中并用乙酸乙酯萃取，萃取液用水洗三次，于硫酸鎂上干燥并在減壓下蒸溶劑，將剩余物在二異丙醚中搗碎得到7β-〔2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-二氟甲氧代亞氨基乙酰氨基〕-3-氯甲基-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯（順式異構(gòu)體）（4.64克）。

紅外（Nujol）：1780，1720，1670，1590，1520cm-1

制備14

將乙酸酐（38.86毫升）和甲酸（15.54毫升）的混合物在45℃攪拌45分鐘，在冰冷卻下向該溶液加入5-氨基-1-甲基吡唑（10克），反應(yīng)混合物在相同溫度下攪拌10分鐘，將反應(yīng)混合物傾入水和乙酸乙酯的混合物中，用碳酸鉀將反應(yīng)溶液的PH調(diào)至8，分離有機層并用乙酸乙酯萃取水層6次，合并有機層，于硫酸鎂上干燥，并在真空蒸除溶劑得到5-甲酰胺基-1-甲基吡唑（12.88克）。

熔點：71-73℃

紅外（Nujol）：3300，3200，1705，1590cm-1

核磁共振（CDCl3，δ）：3.69and3.74（3H，eachs），6.04and6.23（1H，eachd，J＝3Hz），7.34（1H，s），8.21（1H，s）

制備15

按照與制備14相同的方法得到下列各化合物

（1）4-甲酰胺基-1-甲基吡唑

熔點：44-45℃

紅外（Nujol）：3250，1665，1585cm-1

核磁共振（CDCl3，δ）：3.83（3H，s），7.33（1H，s），7.83（1H，s），8.17（1H，s）

（2）5-甲酰胺基-1，4-2甲基吡唑

紅外（Nujol）：3200，1665，1585cm-1

核磁共振（CDCl3，δ）：1.90and1.98（3H，eachs），3.64and3.72（3H，eachs），7.29and7.31（1H，eachs），8.10（1H，broads），8.33and9.03（1H，eachs）

制備16

7β-叔丁氧羰基氨基-3-氯甲基-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯（15克）和丙酮（15毫升）中的碘化鈉的混合物在室溫下加入5-甲酰胺基-1-甲基吡唑（15克），在相同溫度攪拌40小時后，將該混合物傾入水和乙酸乙酯的混合物中，分離有機層并用水、氯化鈉水溶液洗滌，于硫酸鎂上干燥，真空蒸發(fā)該溶液得到7β-叔丁氧羰基氨基-3-（3-甲酰胺基-2-甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯碘化物（20.95克）。

紅外（Nujol）：1780，1710，1580cm-1

核磁共振

（DMSO-d6，δ）：1.40（9H，s），3.41（2H，broads），3.65（3H，s），5.12（1H，d，J＝5Hz），5.36（2H，broads），5.57（1H，dd，J＝8Hzand5Hz），6.88（1H，s），6.89（1H，m），7.10-7.48（10H，m），7.83（1H，d，J＝8Hz），8.24（1H，d，J＝3Hz），8.45（1H，s）

制備17

按照與制備16相同的方法得到下列各化合物。

（1）7β-叔丁氧羰基氨基-3-（4-甲酰胺基-2-甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯碘化物。

紅外（Nujol）：1785，1720，1605cm-1

核磁共振

（DMSO-d6，δ）：1.39（9H，s），3.42（2H，broads），3.77（3H，s），5.11（1H，d，J＝5Hz），5.41（2H，broads），5.60（1H，dd，J＝8Hzand5Hz），6.89（1H，s），7.18-7.52（10H，m），7.96（1H，d，J＝8Hz），8.25（1H，s），8.51（1H，s），8.57（1H，s）

（2）7β-叔丁氧羰基氨基-3-（3-甲酰胺基-2，4-二甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯碘化物。

紅外（Nujol）：3300，1780，1705cm-1

核磁共振（DMSO-d6，δ）：1.42（9H，s），1.98（3H，s），3.45（2H，broads），3.63（3H，s），5.19（1H，d，J＝5Hz），5.40（2H，broads），5.61（1H，dd，J＝5Hzand8Hz），6.95（1H，s），7.21-7.58（10H，m），8.00（1H，d，J＝8Hz），8.21（1H，s），8.43（1H，s）

制備18

將7β-叔丁氧羰基氨基-3-（3-甲酰腔基-2-甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯碘化物（20.9克）和在二氯甲烷（40毫升）中的苯甲醚（20毫升）的溶液，在冰冷卻下逐滴地加入三氟乙酸（40毫升），在室溫攪拌1.5小時，將該混合物傾入二異丙醚（300毫升）和乙酸乙酯（300毫升）的混合物中，通過過濾收集反應(yīng)沉淀物得到7β-氨基-3-（3-甲酰胺基-2-甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯的二（三氟乙酸）鹽（16.20）。

紅外（Nujol）：3350，1770，1660cm-1

核磁共振（DMSO-d6，δ）：3.45（2H，s），3.87（3H，s），5.18（2H，s），5.47（2H，s），6.95（1H，d，J＝3Hz），8.33（1H，d，J＝3Hz），8.47（1H，s）

制備19

按照與制備18相同的方法得到下列各化合物。

（1）7β-氨基-3-（4-甲酰胺基-2-甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯的二（三氟乙酸）鹽。

紅外（Nujol）：3400，1780，1660，1605cm-1

核磁共振

（DMSO-d6，δ）：3.51（2H，broads），4.06（3H，s），5.23（2H，s），5.55（2H，broads），8.30（1H，s），8.61（1H，s），8.67（1H，s）.

（2）7β-氨基-3-（3-甲酰胺基-2，4-二甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-羧酸酯的二（三氟乙酸）鹽。

核磁共振

（DMSO-d6，δ）：2.01（3H，s），3.48（2H，broads），3.83（3H，s），5.24（2H，s），5.50（2H，broads），8.26（1H，s），8.41（1H，s）

制備20

將濃鹽酸（4.09克）加到7β-叔丁氧羰基氨基-3-（2-甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯碘化物（27克）的甲酸（108毫升）溶液中，在室溫下攪拌2.5小時，將反應(yīng)混合物加到丙酮（720毫升）和乙酸乙酯（1440毫升）的混合物中，通過過濾收集沉淀物并用乙酸乙酯接連洗滌，得到7β-氨基-3-（2-甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸鹽·鹽酸化物·氫碘化物（15.3克）。

紅外（Nujol）：3350，3100，1780，1710，1620cm-1

核磁共振

（D2O-NaHCO3，δ）：3.42and3.56（2H，ABq，J＝18Hz），4.10（3H，s），5.02（1H，d，J＝5Hz），5.22（1H，d，J＝5Hz），5.27and5.52（2H，ABq，J＝14Hz），6.80（1H，t，J＝3Hz），8.23（2H，d，J＝3Hz）

制備21

7β-氨基-3-（2-甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸鹽·鹽酸化物·氫碘化物（10克）的水（70毫升）和丙酮（130毫升）的混合物在0-5℃攪拌1.5小時，通過過濾收集溶液中結(jié)晶出來的沉淀物，并用丙酮（24毫升）和水（6毫升）洗滌，然后再用丙酮洗滌得到7β-氨基-3-（2-甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸鹽·鹽酸化物·氫碘化物（6.6克）。

紅外

（Nujol）：3350，3100，1800，1780（s），1600，1510cm-1

核磁共振

（D2O，δ）：3.33and3.60（2H，ABq，J＝18Hz），4.11（3H，s），5.18（1H，d，J＝5Hz），5.32（1H，d，J＝5Hz），5.32and5.53（2H，ABq，J＝14Hz），6.80（1H，t，J＝3Hz），8.23（2H，d，J＝3Hz）

制備22

將濃鹽酸（0.353毫升）在室溫下加到在四氫呋喃（3毫升）和甲醇（3毫升）中的7β-氨基-3-（3-甲酰胺基-2-甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸鹽的二（三氟乙酸）鹽中，在相同的溫度下攪拌12小時，將該混合物逐滴地加到乙酸乙酯（100毫升）中，通過過濾收集反應(yīng)沉淀物得到7β-氨基-3-（3-氨基-2-甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸鹽三鹽酸化物（292毫克）。

核磁共振

（DMSO-d6，δ）：3.31and3.56（2H，ABq，J＝18Hz），3.67（3H，s），5.20（2H，broads），5.29（2H，broads），5.87（1H，d，J＝3Hz），8.12（1H，d，J＝3Hz）

制備23

將2-羥亞氨基-3-氧化丁酸叔丁酯（130克）、苯胺（76毫升）和乙酸（14毫升）的苯溶液，用DeanStark水分離器回流加熱5小時，冷卻反應(yīng)溶液并用5%碳酸氫鈉水溶液和水洗滌，在硫酸鎂上干燥后，真空蒸除有機溶劑，剩余物用正己烷（300毫升）和二異丙醚（100毫升）的混和物搗碎，通過過濾收集沉淀物并用正己烷洗滌得到2-羥亞氨基-3-苯亞氨基丁酸叔丁酯（71.2克）。

紅外（Nujol）：3380，1722，1625cm-1

核磁共振（CDCl3，δ）：1.50（9H，s），2.12（3H，s），6.5-7.3（5H，m）

制備24

按照制備23的相同方法制備2-羥亞氨基-3-苯亞氨基丁酸乙酯。

紅外（膠片）：3550，1735，1639，1598cm-1

制備25

在冰冷卻下同時攪拌，將二氟氯甲烷發(fā)泡通入在1，4-二惡烷（50毫升）和乙醇（10毫升）中的2-羥亞氨基-3-苯亞氨基丁酸叔丁酯（2.0克）中，直到溶液為氣體所飽和，隨著二氟氯甲烷徐徐發(fā)泡在15℃，該混合物中逐滴地加入4N氫氧化鈉溶液（19毫升），加入后，混合物在相同條件下攪拌2小時，用6N鹽酸中和反應(yīng)混合物至PH7.0，并用乙酸乙酯萃取，用5%氯化鈉水溶液洗滌分離的有機層三次，于硫酸鎂上干燥，在減壓下濃縮得到一種油（2.03克），殘留的油在硅膠（20克）上進行柱色層分析并用正己烷和二乙醚（15∶1）的混合物洗脫得到2-二氟甲氧亞氨基-3-苯亞氨基叔丁酯（0.80克）。

紅外（膠片）：1740，1639，1598cm-1

核磁共振（CDCl3，δ）：1.50（9H，s），2.10（3H，s），6.60（1H，t，J＝72Hz），6.7-7.3（5H，m）

制備26

按照與制備25的相同方法制取得2-2氟甲氧亞氨基-3-苯亞氨基丁酸乙酯。

紅外（Nujol）：1755，1640，1598cm-1

核磁共振（CDCl3，δ）：1.35（3H，t，J＝7Hz），2.08（3H，s），4.33（2H，q，J＝7Hz），6.62（1H，t，J＝72Hz），6.6-7.5（5H，m）

制備27

（1）在冰冷卻下，2-二氟甲氧亞氨基-3-苯亞氨基丁酸叔丁酯（0.76克）的四氫呋喃（3.8毫升）溶液中加入1N鹽酸（3.64毫升），在20℃攪拌1.5小時后，混合物用乙酸乙酯萃取，用水洗分離的有機層三次，在硫酸鎂上干燥并在減壓下濃縮得到2-二氟甲氧亞氨基-3-氧代丁酸叔丁酯（0.55克）。

紅外（膠片）：1750，1715cm-1

核磁共振（CDCl3，δ）：1.40（9H，s），2.39（3H，s），6.57（1H，t，J＝72Hz）

（2）在2-二氟甲氧基亞氨基-3-氧代丁酸叔丁酯（5.0克）的乙酸（5毫升）溶液中加入硫酰氯（8.5毫升），該混合物在60-63℃攪拌7小時，真空蒸除溶劑得到玻璃狀的物質(zhì)4-氯-2-二氟甲氧亞氨基-3-氧代丁酸（4.5克）。

紅外（膠片）：1710-1750（broad）cm-1

核磁共振

（CDCl3，δ）：4.63（2H，s），6.73（1H，t，J＝72Hz）

制備28

按照制備27（1）的相同方法制得2-二氟甲氧亞氨基-3-氧代丁酸乙酯。

紅外（膠片）：1755，1715cm-1

核磁共振

（CDCl3，δ）：1.38（3H，t，J＝7Hz），2.43（3H，s），4.36（2H，q，J＝7Hz），6.65（1H，t，J＝72Hz）

制備29

在冰冷卻下，在2-二氟甲氧亞氨基-3-氧代丁酸叔丁酯（2.55毫升）的乙酸（9.4毫升）的溶液中加入硫酰氯（2.55毫升）在相同溫度下攪拌一小時，減壓濃縮該反應(yīng)混合物，將殘留油溶解在乙酸乙酯中，用水洗乙酸乙酯溶液，在硫酸鎂上干燥并真蒸除溶劑，用二異丙醚使殘留物結(jié)晶得到（Z）-2-二氟甲氧亞氨基-3-氧代丁酸（4.73克）。

熔點：118-120℃

紅外（Nujol）：2660，1730，1710cm-1

核磁共振

（CDCl3+DMSO-d6，δ）：2.45（3H，s），6.42（1H，t，J＝70.4Hz）

制備30

在冰冷卻下，在2-羥亞氨基-3-苯亞氨基丁酸叔丁酯（1.0克）的丙酮（10毫升）溶液中加入碳酸鉀（0.63克）和硫酸二甲酯（0.43毫升），該混合物在相同溫度下攪拌30分鐘并在室溫下再攪拌4小時，將反應(yīng)懸浮液傾入冰水中并用二異丙醚萃取，用水洗有機層，在硫酸鎂上干燥并真空蒸發(fā)，殘留油在硅膠上進行柱層析得到2-甲氧亞氨基-3-苯亞氨基丁酸叔丁酯（0.68克）。

紅外（膠片）：1735，1632，1592cm-1

核磁共振

（CDCl3，δ）：1.54（9H，s），2.00（3H，s），4.01（3H，s），6.7-6.9（2H，m），7.0-7.5（3H，m）

實例1

用常見的方法由N，N-二甲基甲酰胺和磷酰氯來制備Vilsmeier試劑，將Vilsmeier試劑懸浮在乙酸乙酯（7.5毫升）中，并在冰冷卻下將2-（2-甲酰胺基噻唑-4-基）2-甲氧亞氨基乙酸（順式異構(gòu)體），0.88克）加入其中，將該混合物在相同的溫度下攪拌30分鐘得到活化的酸溶液，在-30℃將7β-氨基-3-（2-甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯的二（三氟乙酸）鹽（2克）的溶液和在四氫呋喃（20毫升）中的N，0-二（三甲基甲硅烷基）-乙酰胺（3.79毫升）加到上述活化酸溶液中并將反應(yīng)混合物在-20℃至-10℃攪拌30分鐘，將該混合物逐滴地加入二乙醚（300毫升），通過過濾收集沉淀物得到7β-〔2-（2-甲酰胺基噻唑-4-基）-2-甲氧亞氨基乙酰胺基〕-3-（2-甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯的三氟乙酸鹽（順式異構(gòu)體，2.25克）。

紅外（Nujol）：1785，1675cm-1

核磁共振（DMSO-d6，δ）：3.42（2H，br.s），3.89（3H，s），4.10（3H，s），5.23（1H，d，J＝5Hz）5.56（2H，br.s），5.89（1H，dd，J＝8，5Hz），6.93（1H，t，J＝3Hz），7.41（1H，s），8.49（1H，d，J＝3Hz），8.52（1H，s），8.60（1H，d，J＝3Hz），9.70（1H，d，J＝8Hz）

實例2

在-55至-50℃，將甲烷硫酰氯（0.61毫升）加到2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（3-thietanyl-氧亞氨基）乙酸（順式異構(gòu)體，0.99克）和在N，N-二甲基甲酰胺（20毫升）中的N，N-二異丙基-N-乙酰胺（1.33毫升）的溶液中，將該混合物攪拌10分鐘得到一種活化的酸溶液，在冰冷卻下在7β-氨基-3-（2-甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯的二（三氟乙酸）鹽（2克）和在四氫呋喃（20毫升）中的N，0-二（三甲基甲硅烷基）乙酰胺（3.79毫升）的溶液加入上述活化的酸溶液，并將該反應(yīng)混合物在相同的溫度下攪拌一小時，將反應(yīng)混合物傾入二乙醚中，經(jīng)過濾收集沉淀物，將該沉淀物懸浮在水（20毫升）中，并用5%碳酸氫鈉水溶液將懸浮液PH調(diào)至5并在大孔的非離子吸附樹脂“DiaionHP-20”（商標(biāo)，由Mitsubishi化學(xué)藥品工業(yè)公司生產(chǎn)）并用10%異丙醇水溶液洗脫，收集含有目的化合物的部分，真空蒸除異丙醇并凍干得到7β-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（3-thietanyl-氧亞氨基）乙酰胺基〕-3-（2-甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯（順式異構(gòu)體，0.5克）。

紅外（Nujol）：1770，1660，1605cm-1

核磁共振（D2O，δ）：3.2-3.8（4H，m），3.22，3.63（2H，ABq，J＝18Hz），4.13（3H，s），5.10-5.32（1H，m），5.20，5.54（2H，ABq，J＝15Hz），5.34（1H，d，J＝5Hz），5.89（1H，d，J＝5Hz），6.76-6.83（1H，m），7.03（1H，s），8.16-8.23（2H，m）

按照與實例1和2的相同方法制得下列各化合物（實例3-18）。

實例3

7β-〔2-（2-甲酰胺基噻唑-4-基）-2-異丙氧亞氨基乙酰胺基〕-3-（2-甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯的三氟乙酸鹽（順式異構(gòu)體）。

紅外（Nujol）：3400，1770，1650cm-1

核磁共振（DMSO-d6，δ）：1.28（6H，d，J＝6Hz），3.28，3.63（2H，ABq，J＝18Hz），3.50（1H，m）4.13（3H，s），5.17（1H，d，J＝5Hz），5.45，5.72（2H，ABq，J＝15Hz），5.78（1H，ddJ＝5Hz，8Hz），6.93（1H，t，J＝3Hz），7.40（1H，s），8.53（2H，m），9.62（1H，d，J＝8Hz）

實例4

7β-〔2-（2-環(huán)戊烯-1-基氧亞氨基）-2-（2-甲酰胺基噻唑-4-基）乙酰胺基〕-3-（2-，5-二甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯的三氟乙酸鹽（順式異構(gòu)體）。

紅外（Nujol）：3350，1770，1670cm-1

核磁共振

（DMSO-d6，δ）：1.80-2.40（4H，m），2.48（3H，s），3.37（2H，br.s），3.90（3H，s），5.18（1H，d，J＝5Hz），5.30（1H，m），5.50（2H，br.s），5.80-6.22（2H，m），5.82（1H，dd，J＝8Hz，5Hz），6.77（1H，d，J＝3Hz），7.35（1H，s），8.32（1H，d，J＝3Hz），8.48（1H，s），9.60（1H，d，J＝8Hz）

實例5

7β-〔2-（2-四氫吡喃基氧亞氨基）-2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基-乙酰胺基〕-3-（2-甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯的三氟乙酸鹽（順式異構(gòu)體）。

紅外（Nujol）：3300，3150，1775，1675cm-1

核磁共振（DMSO-d6，δ）：1.50-1.93（6H，m），3.40（2H，br.s），3.50（2H，m），4.08（3H，s），5.20（1H，d，J＝5Hz），5.25（1H，m），5.53（2H，br.s），5.78（1H，dd，J＝8Hz，5Hz），6.75（1H，d，J＝2Hz），7.15-7.60（16H，m），8.43（1H，d，J＝2Hz），8.56（1H，d，J＝2Hz），9.60（1H，d，J＝8Hz）

實例6

7β-〔2-二氟甲氧亞氨基-2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）乙酰胺基〕-3-（2，5-二甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯的三氟乙酸鹽（順式異構(gòu)體）。

紅外（Nujol）：1780，1660cm-1

核磁共振（DMSO-d6，δ）：2.43（3H，s），3.30-3.61（2H，m），3.84（3H，s），5.13（2H，d，J＝5Hz），5.47（2H，br.s），5.70（1H，dd，J＝5Hz，8Hz），6.60-7.35（18H，m），8.27（1H，s），9.60（1H，d，J＝8Hz）

實例7

7β-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（二氟甲氧亞氨基）乙酰胺基〕-3-（2-甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯（順式異構(gòu)體）。

紅外（Nujol）：3400，1770，1660，1600，1530cm-1

核磁共振（D2O，δ）：3.20，3.50（2H，ABq，J＝18Hz），4.10（3H，s），5.25（1H，d，J＝5Hz），5.25，5.50（2H，ABq，J＝14Hz），5.85（1H，d，J＝5Hz），6.75（1H，t，J＝72Hz），7.20（1H，s）8.17（2H，m）

實例8

7β-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（2-環(huán)戊烯-1-基氧亞氨基）乙酰胺基〕-3-（2-甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯（順式異構(gòu)體）。

紅外（Nujol）：3300，1770，1650，1610，1530cm-1

核磁共振

（D2O-NaHCO3，δ）：2.10（2H，m），2.35（2H，m），3.30，3.50（2H，ABq，J＝18Hz），4.12（3H，s），5.25（1H，d，J＝5Hz），5.15-5.60（3H，m），5.80-6.30（3H，m），6.80（1H，t，J＝2Hz），7.00（1H，s），8.23（2H，m）

實例9

7β-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧亞氨基乙酰胺基〕-3-（2-甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯（順式異構(gòu)體）。

紅外（Nujol）：1775，1660，1600cm-1

核磁共振（D2O，δ）：3.21and3.53（2H，ABq，J＝17Hz）4.01（3H，s），4.13（3H，s），5.26（1H，d，J＝5Hz），5.28and5.52（2H，ABq，J＝15Hz），5.86（1H，d，J＝5Hz），6.80（1H，t，J＝3Hz），6.99（1H，s），8.22（1H，d，J＝3Hz），8.24（1H，d，J＝3Hz）

實例10

7β-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-異丙氧亞氨基-乙酰胺基〕-3-（2-甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯（順式異構(gòu)體）。

紅外（Nujol）：3300，1770，1660，1610，1530cm-1

核磁共振

（D2O-NaHCO3，δ）：1.27（6H，d，J＝6Hz），3.22，3.53（2H，ABq，J＝18Hz），3.80（1H，m），4.12（3H，s），5.27（1H，d，J＝5Hz），6.80（1H，t，J＝3Hz），6.98（1H，s），8.23（2H，m）

實例11

7β-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（2-四氫吡喃基氧亞氨基）乙酰胺基〕-3-（2-甲基-1-吡唑啉代）甲基-1-頭孢烯-4-羧酸酯（順式異構(gòu)體）。

紅外（Nujol）：3300，1775，1680，1620cm-1

核磁共振（D2O，δ）：1.40-1.95（6H，m），3.28，3.50（2H，ABq，J＝18Hz），3.53-3.82（2H，m），4.09（3H，s），5.24（1H，d，J＝5Hz），5.26，5.48（2H，ABq，J＝15Hz），5.40（1H，m），5.85（1H，d，J＝5Hz），6.73（1H，t，J＝2Hz），6.99（1H，s），8.16（2H，br.s）

實例12

7β-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（2-環(huán)戊烯-1-基氧亞氨基）乙酰胺基〕-3-（2，5-二甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯（順式異構(gòu)體）。

紅外（Nujol）：3300，1770，1660，1600cm-1

核磁共振

（D2O，δ）：1.83-2.58（4H，m），2.43（3H，s），3.12，3.42（2H，ABq，J＝18Hz），3.91（3H，s），5.17，5.45（2H，ABq，J＝15Hz），5.19（1H，d，J＝5Hz），5.41（1H，m），5.80（1H，d，J＝5Hz），5.80-6.27（2H，m），6.58（1H，d，J＝3Hz），6.93（1H，s），8.05（1H，d，J＝3Hz）

實例13

7β-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（羥基亞氨基）乙酰胺基〕-3-（2-甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯（順式異構(gòu)體）。

紅外（Nujol）：3320，1775，1660，1620，1600cm-1

核磁共振（D2O，δ）：3.20，3.51（2H，ABq，J＝18Hz），4.11（3H，s），5.25（1H，d，J＝5Hz），5.25，5.50（2H，ABq，J＝15Hz），5.86（1H，d，J＝5Hz），6.76（1H，t，J＝2Hz），6.94（1H，s），8.18（2H，d，J＝2Hz）

實例14

7β-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（二氟甲氧亞氨基）乙酰胺基〕-3-（2，5-二甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯（順式異構(gòu)體）。

紅外（Nujol）：3300，1770，1670，1610cm-1

核磁共振（D2O，δ）：2.43（3H，s），3.13，3.43（2H，ABq，J＝18Hz），3.91（3H，s），5.18，5.43（2H，ABq，J＝15Hz），5.22（1H，d，J＝5Hz），5.83（1H，d，J＝5Hz），6.56（1H，d，J＝3Hz），6.87（1H，t，J＝78Hz），7.18（1H，s），8.14（1H，d，J＝3Hz）

實例15

7β-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（3-環(huán)戊烯-1-基氧亞氨基）乙酰胺基〕-3-（2-甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯（順式異構(gòu)體）。

紅外（Nujol）：3250，3100，1770，1662，1608cm-1

核磁共振

（D2O-NaHCO3，δ）：2.65（4H，m），3.14，3.44（2H，ABq，J＝18Hz），4.07（3H，s），5.0（1H，m）5.18（1H，d，J＝5Hz），5.21，5.47（2H，ABq，J＝16Hz），5.68（2H，s），5.77（1H，d，J＝5Hz），6.73（1H，m），6.90（1H，s），8.13（2H，m）

實例16

7β-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（2-環(huán)戊烯-1-基氧亞氨基）乙酰胺基〕-3-（4-羥基甲基-2-甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯（順式異構(gòu)體）。

紅外（Nujol）：3260，1765，1660，1605cm-1

核磁共振

（D2O，δ）：1.87-2.52（4H，m），3.27，3.47（2H，ABq，J＝18Hz），4.07（3H，s），4.57（2H，s），5.20（1H，d，J＝5Hz），5.30（1H，m），5.39（2H，br.s），5.80（1H，d，J＝5Hz），5.82-6.23（2H，m），6.90（1H，s），8.14（1H，s），8.17（1H，s）

實例17

7β-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（羥亞氨基）-乙酰腔基〕-3-（4-羥甲基-2-甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯（順式異構(gòu)體）。

紅外（Nujol）：3200，1765，1660，1600cm-1

核磁共振（D2O，δ）：3.18，3.49（2H，ABq，J＝18Hz），4.07（3H，s），4.56（2H，s），5.20，5.45（2H，ABq，J＝15Hz），5.22（1H，d，J＝5Hz），5.82（1H，d，J＝5Hz），6.88（1H，s），8.18（2H，s）

實例18

7β-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（二氟甲氧亞氨基）乙酰胺基〕-3-（2-甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯的硫酸鹽（順式異構(gòu)體）。

核磁共振

（D2O，δ）：3.33and3.57（2H，ABq，J＝18Hz），4.15（3H，s），5.30（1H，d，J＝5Hz），5.47（2H，br.s），5.87（1H，d，J＝5Hz），6.73-6.90（1H，m），7.0（1H，t，J＝71Hz），7.40（1H，s），8.20-8.35（2H，m）

實例19

在室溫下，在甲醇（11毫升）的7β-〔2-（2-甲酰胺基噻唑-4-基）-2-甲氧亞氨基乙酰胺基〕-3-（2-甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯的三氟乙酸鹽（順式異構(gòu)體，2.2克）的溶液中加入濃鹽酸（0.78毫升），該混合物在相同溫度下攪拌2小時，將反應(yīng)混合物加到二乙醚（300毫升）中，經(jīng)過濾收集沉淀物，將該沉淀物溶解在水（20毫升）中并用飽和的碳酸氫鈉水溶液將該溶液PH調(diào)至5，將該溶液在大孔的非離子吸附樹脂“DiaionHP-20”上進行柱層析并用15%異丙醇水溶液洗脫，收集含有目的化合物的部分，真空蒸除異丙醇，將該溶液凍干得到7β-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧亞氨基乙酰胺基〕-3-（2-甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯（順式異構(gòu)體，0.78克）。

紅外（Nujol）：1775，1660，1600cm-1

核磁共振（D2O，δ）：3.21and3.53（2H，ABq，J＝17Hz），4.01（3H，s），4.13（3H，s），5.26（1H，d，J＝5Hz），5.28and5.52（2H，ABq，J＝15Hz），5.86（1H，d，J＝5Hz），6.80（1H，t，J＝3Hz），6.99（1H，s），8.22（1H，d，J＝3Hz），8.24（1H，d，J＝3Hz）

按照實例19的相同方法制得下列各化合物（實例20-28）

實例20

7β-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（2-環(huán)戊烯-1-基氧亞氨基）乙酰胺基〕-3-（2-甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯（順式異構(gòu)體）。

紅外（Nujol）：3300，1770，1650，1610，1530cm-1

核磁共振（D2O-NaHCO3，δ）：2.10（2H，m），2.35（2H，m）3.30，3.50（2H，ABq，J＝18Hz），4.12（3H，s），5.25（1H，d，J＝5Hz），5.15-5.60（3H，m），5.80-6.30（3H，m），6.80（1H，t，J＝2Hz），7.00（1H，s），8.23（2H，m）

實例21

7β-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（二氟甲氧亞氨基）乙酰胺基〕-3-（2-甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯（順式異構(gòu)體）。

紅外（Nujol）：3400，1770，1660，1600，1530cm-1

核磁共振（D2O，δ）：3.20，3.50（2H，ABq，J＝18Hz），4.10（3H，s），5.25（1H，d，J＝5Hz），5.25，5.50（2H，ABq，J＝14Hz），5.85（1H，d，J＝5Hz），6.75（1H，t，J＝72Hz），7.20（1H，s），8.17（2H，m）

實例22

7β-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-異丙氧亞氨基-乙酰胺基〕-3-（2-甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯（順式異構(gòu)體）。

紅外（Nujol）：3300，1770，1660，1610，1530cm-1

核磁共振

（D2O-NaHCO3，δ）：1.27（6H，d，J＝6Hz），3.22，3.53（2H，ABq，J＝18Hz），3.80（1H，m），4.12（3H，s），5.27（1H，d，J＝5Hz），6.80（1H，t，J＝3Hz），6.98（1H，s），8.23（2H，m）

實例23

7β-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（2-四氫吡喃氧亞氨基）乙酰胺基〕-3-（2-甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯（順式異構(gòu)體）。

紅外（Nujol）：3300，1775，1680，1620cm-1

核磁共振（D2O，δ）：1.40-1.95（6H，m），3.28，3.50（2H，ABq，J＝18Hz），3.53-3.82（2H，m），4.09（3H，s），5.24（1H，d，J＝5Hz），5.26，5.48（2H，ABq，J＝15Hz），5.40（1H，m），5.85（1H，d，J＝5Hz），6.73（1H，t，J＝2Hz），6.99（1H，s），8.16（2H，br.s）

實例24

7β-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（2-環(huán)戊烯-1-基氧亞氨基）乙酰胺基〔〕-3-（2，5-二甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯（順式異構(gòu)體）。

紅外（Nujol）：3300，1770，1660，1600cm-1

核磁共振（D2O，δ）：1.83-2.58（4H，m），2.43（3H，s），3.12，3.42（2H，ABq，J＝18Hz），3.91（3H，s），5.17，5.45（2H，ABq，J＝15Hz），5.19（1H，d，J＝5Hz），5.41（1H，m），5.80（1H，d，J＝5Hz），5.80-6.27（2H，m），6.58（1H，d，J＝3Hz），6.93（1H，s），8.05（1H，d，J＝3Hz）

實例25

7β-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（3-thietanyl-氧亞氨基）乙酰胺基〕-3-（2-甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯（順式異構(gòu)體）。

紅外（Nujol）：1770，1660，1605cm-1

核磁共振

（D2O，δ）：3.2-3.8（4H，m），3.22，3.63（2H，ABq，J＝18Hz），4.13（3H，s），5.10-5.32（1H，m），5.20，5.54（2H，ABq，J＝15Hz），5.34（1H，d，J＝5Hz），5.89（1H，d，J＝5Hz），6.76-6.83（1H，m），7.03（1H，s），8.16-8.23（2H，m）

實例26

7β-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（2-環(huán)戊烯-1-基氧亞氨基）乙酰胺基〕-3-（4-羥基甲基-2-甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯（順式異構(gòu)體）。

紅外（Nujol）：3260，1765，1660，1605cm-1

核磁共振（D2O，δ）：1.87-2.52（4H，m），3.27，3.47（2H，ABq，J＝18Hz），4.07（3H，s），4.57（2H，s），5.20（1H，d，J＝5Hz），5.30（1H，m），5.39（2H，br.s），5.80（1H，d，J＝5Hz），5.82-6.23（2H，m），6.90（1H，s），8.14（1H，s），8.17（1H，s）

實例27

7β-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（羥亞氨基）乙酰胺基〕-3-（4-羥甲基-2-甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯（順式異構(gòu)體）。

紅外（Nujol）：3200，1765，1660，1600cm-1

核磁共振（D2O，δ）：3.18，3.49（2H，ABq，J＝18Hz），4.07（3H，s），4.56（2H，s），5.20，5.45（2H，ABq，J＝15Hz），5.22（1H，d，J＝5Hz），5.82（1H，d，J＝5Hz），6.88（1H，s），8.18（2H，s）

實例28

7β-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-二氟甲氧亞氨基）乙酰胺基〕-3-（2-甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯的硫酸鹽（順式異構(gòu)體）。

核磁共振

（D2O，δ）：3.33and3.57（2H，ABq，J＝18Hz），4.15（3H，s），5.30（1H，d，J＝5Hz），5.47（2H，br.s），5.87（1H，d，J＝5Hz），6.73-6.90（1H，m），7.0（1H，t，J＝71Hz），7.40（1H，s），8.20-8.35（2H，m）

實例29

在冰冷卻下，邊攪拌邊在7β-〔2-（2-四氫吡喃基氧亞氨基）-2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）乙酰胺基〕-3-（2-甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯的三氟乙酸鹽（順式異構(gòu)體，25.9克）、苯甲醚（25毫升）和二氯甲烷（75毫升）的溶液中加入三氟乙酸（50毫升），在相同溫度攪拌一小時后，將該混合物傾入二異丙醚（3500毫升）中。

經(jīng)過濾收集反應(yīng)沉淀物，用二異丙醚洗滌并將得到的固體溶解在水（700毫升）中，將該溶液在大孔的非離子吸附樹脂“DiaionHP-20”上進行柱層析并用30%甲醇水溶液洗脫，收集含有目的化合物的部分，真空濃縮并凍干得到7β-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（羥亞氨基）乙酰胺基〕-3-（2-甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯（順式異構(gòu)體，3.90克）

紅外（Nujol）：3320，1775，1660，1620，1600cm-1

核磁共振

（D2O，δ）：3.20，3.51（2H，ABq，J＝18Hz），4.11（3H，s），5.25（1H，d，J＝5Hz），5.25，5.50（2H，ABq，J＝15Hz），5.86（1H，d，J＝5Hz），6.76（1H，t，J＝2Hz），6.94（1H，s），8.18（2H，d，J＝2Hz）

實例30

按照與實例29的相同方法，由7β-〔2-二氟甲氧亞氨基-2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）乙酰胺基〕-3-（2，5-二甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯的三氟乙酸鹽（順式異構(gòu)體）制得7β-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（二氟甲氧亞氨基）乙酰胺基〕-3-（2，5-二甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯（順式異構(gòu)體）。

紅外（Nujol）：3300，1770，1670，1610cm-1

核磁共振

（D2O，δ）：2.43（3H，s），3.13，3.43（2H，ABq，J＝18Hz），3.91（3H，s），5.18，5.43（2H，ABq，J＝15Hz），5.22（1H，d，J＝5Hz），5.83（1H，d，J＝5Hz），6.56（1H，d，J＝3Hz），6.87（1H，t，J＝78Hz），7.18（1H，s），8.14（1H，d，J＝3Hz）

實例31

用由N，N-二甲基甲酰胺（0.66毫升）和磷酰氯（0.72毫升）而制得的Vilsmeier試劑來話化在四氫呋喃（20毫升）中的2-（3-環(huán)戊烯-1-基氧亞氨基）-2-（2-甲酰胺基-噻唑-4-基）乙酸（順式異構(gòu)體，2.0克），在冰冷卻下，在7β-氨基-3-（2-甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯的二（三氟乙酸）鹽（3.70克）和在四氫呋喃（37毫升）中的N-（三甲基甲硅甲烷）乙酰胺（18.6克）的溶液中加入上述得到的活化酸溶液，在相同溫度攪拌一小時后，將反應(yīng)混合物傾入乙酸乙酯（200毫升）和二異丙醚（200毫升）的混合液中，用傾析法除去溶劑，通過傾析法用乙酸乙酯洗滌殘留的玻璃狀物質(zhì)，然后使其溶解在甲醇（40毫升）中，在該溶液加入濃鹽酸（8.2毫升）并在相同溫度下攪拌混合物2小時，在減壓下濃縮反應(yīng)溶液，并將殘留物溶解在水（80毫升）中，用乙酸乙酯洗該溶液兩次并用稀鹽酸將溶液PH調(diào)至2.0將該溶液在大孔的非離子吸附樹脂“DiaionHP-20”上進行柱層析，用水洗滌并用40%含水甲醇的混合物洗脫，收集含有目的化合物的部分，真空濃縮，然后凍干得到7β-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（3-環(huán)戊烯-1-基氧亞氨基）乙酰胺基〕-3-（2-甲基-1-吡唑啉代甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯（順式異構(gòu)體，1.12克）。

紅外（Nujol）：3250，3100，1770，1662，1608cm-1

核磁共振

（D2O-NaHCO3，δ）：2.65（4H，m），3.14，3.44（2H，ABq，J＝18Hz），4.07（3H，s），5.0（1H，m），5.18（1H，d，J＝5Hz），5.21，5.47（2H，ABq，J＝16Hz），5.68（2H，s），5.77（1H，d，J＝5Hz），6.73（1H，m），6.90（1H，s），8.13（2H，m）

實例32

將7β-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（二氟甲氧亞氨基）乙酰胺基〕頭孢菌酸（順式異構(gòu)體，2克）、N-甲基吡唑（0.67克）、碘化鈉（4.2克）、水（0.7毫升）和乙腈（2.1毫升）的混合物在63-65℃攪拌3.5小時，將反應(yīng)混合物傾入水（130毫升）中并用10%鹽酸將溶液PH調(diào)至2.0，將該溶液在大孔的非離子吸附樹脂“DiaionHP-20”（100毫升）上進行柱層析并用30%的甲醇水溶液洗脫，收集含有目的化合物的部分，真空濃縮并凍干得到7β-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（二氟甲氧亞氨基〕乙酰胺基〕-3-（2-甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯（順式異構(gòu)體，0.15克）。

紅外（Nujol）：3400，1770，1660，1600，1530cm-1

核磁共振

（D2O，δ）：3.20，3.50（2H，ABq，J＝18Hz），4.10（3H，s），5.25（1H，d，J＝5Hz），5.25，5.50（2H，ABq，J＝14Hz），5.85（1H，d，J＝5Hz），6.75（1H，t，J＝72Hz），7.20（1H，s），8.17（2H，m）

按照與實例32相同的方法制得下列各化合物（實例33-44）。

實例33

7β-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（2-環(huán)戊烯-基氧亞氨基）乙酰胺基（順式異構(gòu)體）。

紅外（Nujol）：3300，1770，1650，1610，1530cm-1

核磁共振

（D2O-NaHCO3，δ）：2.10（2H，m），2.35（2H，m），3.30，3.50（2H，ABq，J＝18Hz），4.12（3H，s），5.25（1H，d，J＝5Hz），5.15-5.60（3H，m），5.80-6.30（3H，m），6.80（1H，t，J＝2Hz），7.00（1H，s），8.23（2H，m）

實例34

7β-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧亞氨基乙酰胺基〕-3-（2-甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯（順式異構(gòu)體）。

紅外（Nujol）：1775，1660，1600cm-1

核磁共振（D2O，δ）：3.21and3.53（2H，ABq，J＝17Hz）4.01（3H，s），4.13（3H，s），5.26（1H，d，J＝5Hz），5.28and5.52（2H，ABq，J＝15Hz），5.86（1H，d，J＝5Hz），6.80（1H，t，J＝3Hz），6.99（1H，s），8.22（1H，d，J＝3Hz），8.24（1H，d，J＝3Hz）

實例35

7β-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（3-thietanyl氧亞氨基）乙酰胺基〕-3-（2-甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯（順式構(gòu)異體）。

紅外（Nujol）：1770，1660，1605cm-1

核磁共振（D2O，δ）：3.2-3.8（4H，m），3.22，3.63（2H，ABq，J＝18Hz），4.13（3H，s），5.10-5.32（1H，m），5.20，5.54（2H，ABq，J＝15Hz），5.34（1H，d，J＝5Hz），5.89（1H，d，J＝5Hz），6.76-6.83（1H，m），7.03（1H，s），8.16-8.23（2H，m）

實例36

7β-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-異丙氧亞氨基-乙酰胺基〕-3-（2-甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯（順式異構(gòu)體）。

紅外（Nujol）：3300，1770，1660，1610，1530cm-1

核磁共振（D2O-NaHCO3，δ）：1.27（6H，d，J＝6Hz），3.22，3.53（2H，ABq，J＝18Hz），3.80（1H，m），4.12（3H，s），5.27（1H，d，J＝5Hz），6.80（1H，t，J＝3Hz），6.98（1H，s），8.23（2H，m）

實例37

7β-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（2-四氫吡喃基氧亞氨基）乙酰胺基〕-3-（2-甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯（順式異構(gòu)體）。

紅外（Nujol）：3300，1775，1680，1620cm-1

核磁共振（D2O，δ）：1.40-1.95（6H，m），3.28，3.50（2H，ABq，J＝18Hz），3.53-3.82（2H，m），4.09（3H，s），5.24（1H，d，J＝5Hz），5.26，5.48（2H，ABq，J＝15Hz），5.40（1H，m）5.85（1H，d，J＝5Hz），6.73（1H，t，J＝2Hz），6.99（1H，s），8.16（2H，br.s）

實例38

7β-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（2-環(huán)戊烯-1-基氧亞氨基）乙酰胺基〕-3-（2，5-二甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯（順式異構(gòu)體）。

紅外（Nujol）：3300，1770，1660，1600cm-1

核磁共振（D2O，δ）：1.83-2.58（4H，m），2.43（3H，s）3.12，3.42（2H，ABq，J＝18Hz），3.91（3H，s）5.17，5.45（2H，ABq，J＝15Hz），5.19（1H，d，J＝5Hz），5.41（1H，m），5.80（1H，d，J＝5Hz），5.80-6.27（2H，m），6.58（1H，d，J＝3Hz），6.93（1H，s），8.05（1H，d，J＝3Hz）

實例39

7β-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（羥亞氨基）乙酰胺基〕-3-（2-甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯（順式異構(gòu)體）。

紅外（Nujol）：3320，1775，1660，1620，1600cm-1

核磁共振（D2O，δ）：3.20，3.51（2H，ABq，J＝18Hz），4.11（3H，s），5.25（1H，d，J＝5Hz），5.25，5.50（2H，ABq，J＝15Hz），5.86（1H，d，J＝5Hz）6.76（1H，t，J＝2Hz），6.94（1H，s），8.18（2H，d，J＝2Hz）

實例40

7β-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（二氟甲氧亞氨基）乙酰胺基〕-3-（2，5-二甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯（順式異構(gòu)體）。

紅外（Nujol）：3300，1770，1670，1610cm-1

核磁共振

（D2O，δ）：2.43（3H，s），3.13，3.43（2H，ABq，J＝18Hz），3.91（3H，s），5.18，5.43（2H，ABq，J＝15Hz），5.22（1H，d，J＝5Hz），5.83（1H，d，J＝5Hz），6.56（1H，d，J＝3Hz），6.87（1H，t，J＝78Hz），7.18（1H，s），8.14（1H，d，J＝3Hz）

實例417β-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（3-環(huán)戊烯-1-基氧亞氨基）乙酰胺基〕-3-（2-甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯（順式異構(gòu)體）。

紅外（Nujol）：3250，3100，1770，1662，1608cm-1

核磁共振

（D2O-NaHCO3，δ）：2.65（4H，m），3.14，3.44（2H，ABq，J＝18Hz），4.07（3H，s），5.0（1H，m），5.18（1H，d，J＝5Hz），5.21，5.47（2H，ABq，J＝16Hz），5.68（2H，s），5.77（1H，d，J＝5Hz），6.73（1H，m），6.90（1H，s），8.13（2H，m）

實例42

7β-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（2-環(huán)戊烯-1-基氧亞氨基）乙酰胺基〕-3-（4-羥甲基-2-甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯（順式異構(gòu)體）。

紅外（Nujol）：3260，1765，1660，1605cm-1

核磁共振

（D2O，δ）：1.87-2.52（4H，m），3.27，3.47（2H，ABq，J＝18Hz），4.07（3H，s），4.57（2H，s），5.20（1H，d，J＝5Hz），5.30（1H，m），5.39（2H，br.s），5.80（1H，d，J＝5Hz），5.82-6.23（2H，m），6.90（1H，s），8.14（1H，s），8.17（1H，s）

實例43

7β-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（羥亞氨基）乙酰胺基〕-3-（4-羥甲基-2-甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯（順式異構(gòu)體）。

紅外（Nujol）：3200，1765，1660，1600cm-1

核磁共振（D2O，δ）：3.18，3.49（2H，ABq，J＝18Hz），4.07（3H，s），4.56（2H，s），5.20，5.45（2H，ABq，J＝15Hz），5.22（1H，d，J＝5Hz），5.82（1H，d，J＝5Hz），6.88（1H，s），8.18（2H，s）

實例44

7β-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（二氟甲氧亞氨基）乙酰胺基〕-3-（2-甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯的硫酸鹽（順式異構(gòu)體）。

核磁共振（D2O，δ）：3.33，3.57（2H，ABq，J＝18Hz），4.15（3H，s），5.30（1H，d，J＝5Hz），5.47（2H，br.s），5.87（1H，d，J＝5Hz），6.73-6.90（1H，m），7.0（1H，t，J＝71Hz），7.40（1H，s），8.20-8.35（2H，m）

實例45

在冰冷卻下邊攪拌邊在7β-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（2-環(huán)戊烯-1-基氧亞氨基）乙酰胺基〕-3-（2-甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯（順式異構(gòu)體，3.6克）、苯甲醚（3.6毫升）和二氯甲烷（15毫升）的溶液中加入三氟乙酸（7.2毫升），在相同溫度攪拌一小時后，將混合物傾入二異丙醚（500毫升）中。

經(jīng)過濾收集反應(yīng)沉淀物，用二異丙醚洗滌再將固體溶解在水（100毫升）中，將該溶液在大孔的非離子吸附樹脂“DiaionHP-20”上進行柱層析并用30%甲醇水溶液洗脫，收集含有目的化合物的部分、真空濃縮并凍干得到7β-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（2-環(huán)戊烯-1-基氧亞氨基）乙酰胺基〕-3-（2-甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羥酸酯（順式異構(gòu)體，1.05克）。

紅外（Nujol）：3300，1770，1650，1610，1530cm-1

核磁共振

（D2O-NaHCO3，δ）：2.10（2H，m），2.35（2H，m），3.30，3.50（2H，ABq，J＝18Hz），4.12（3H，s），5.25（1H，d，J＝5Hz），5.15-5.60（3H，m），5.80-6.30（3H，m），6.80（1H，t，J＝2Hz），7.00（1H，s），8.23（2H，m）

按照實例45的相同方法制得下列各化合物（實例46-55）。

實例467β-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（2-二氟甲氧亞氨基）乙酰胺基〕-3-（2-甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯（順式異構(gòu)體）

紅外（Nujol）：3400，1770，1660，1600，1530cm-1

核磁共振

（D2O，δ）：3.20，3.50（2H，ABq，J＝18Hz），4.10（3H，s），5.25（1H，d，J＝5Hz），5.25，5.50（2H，ABq，J＝14Hz），5.85（1H，d，J＝5Hz），6.75（1H，t，J＝72Hz），7.20（1H，s），8.17（2H，m）

實例47

7β-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧亞氨基乙酰胺基〕-3-（2-甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯（順式異構(gòu)體）。

紅外（Nujol）：1775，1660，1600cm-1

核磁共振（D2O，δ）：3.21and3.53（2H，ABq，J＝17Hz）4.01（3H，s），4.13（3H，s），5.26（1H，d，J＝5Hz），5.28and5.52（2H，ABq，J＝15Hz），5.86（1H，d，J＝5Hz），6.80（1H，t，J＝3Hz），6.99（1H，s），8.22（1H，d，J＝3Hz），8.24（1H，d，J＝3Hz）

實例48

7β-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（3-thietanyl氧亞氨基）乙酰胺基〕-3-（2-甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯（順式異構(gòu)體）。

紅外（Nujol）：1770，1660，1605cm-1

核磁共振（D2O，δ）：3.2-3.8（4H，m），3.22，3.63（2H，ABq，J＝18Hz），4.13（3H，s），5.10-5.32（1H，m），5.20，5.54（2H，ABq，J＝15Hz），5.34（1H，d，J＝5Hz），5.89（1H，d，J＝5Hz），6.76-6.83（1H，m），7.03（1H，s），8.16-8.23（2H，m）

實例49

7β-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-異丙氧亞氨基乙酰胺基〕-3-（2-甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯（順式異構(gòu)體）。

紅外（Nujol）：3300，1770，1660，1610，1530cm-1

核磁共振（D2O-NaHCO3，δ）：1.27（6H，d，J＝6Hz），3.22，3.53（2H，ABq，J＝18Hz），3.80（1H，m），4.12（3H，s），5.27（1H，d，J＝5Hz），6.80（1H，t，J＝3Hz），6.98（1H，s），8.23（2H，m）

實例50

7β-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（2-四氫吡喃基氧亞氨基）乙酰胺基〕-3-（2-甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯（順式異構(gòu)體）。

紅外（Nujol）：3300，1775，1680，1620cm-1

核磁共振（D2O，δ）：1.40-1.95（6H，m），3.28，3.50（2H，ABq，J＝18Hz），3.53-3.82（2H，m），4.09（3H，s），5.24（1H，d，J＝5Hz），5.26，5.48（2H，ABq，J＝15Hz），5.40（1H，m）5.85（1H，d，J＝5Hz），6.73（1H，t，J＝2Hz），6.99（1H，s），8.16（2H，br.s）

實例51

7β-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（2-環(huán)戊烯-1-基氧亞氨基）乙酰胺基〕-3-（2，5-二甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯（順式異構(gòu)體）。

紅外（Nujol）：3300，1770，1660，1600cm-1

核磁共振（D2O，δ）：1.83-2.58（4H，m），2.43（3H，s）3.12，3.42（2H，ABq，J＝18Hz），3.91（3H，s）5.17，5.45（2H，ABq，J＝15Hz），5.19（1H，d，J＝5Hz），5.41（1H，m），5.80（1H，d，J＝5Hz），5.80-6.27（2H，m），6.58（1H，d，J＝3Hz），6.93（1H，s），8.05（1H，d，J＝3Hz）

實例52

7β-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-羥基亞氨基乙酰胺基〕-3-（2-甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯（順式異構(gòu)體）。

紅外（Nujol）：3320，1775，1660，1620，1600cm-1

核磁共振

（D2O，δ）：3.20，3.51（2H，ABq，J＝18Hz），4.11（3H，s），5.25（1H，d，J＝5Hz），5.25，5.50（2H，ABq，J＝15Hz），5.86（1H，d，J＝5Hz），6.76（1H，t，J＝2Hz），6.94（1H，s），8.18（2H，d，J＝2Hz）

實例53

7β-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（二氟甲氧亞氨基）乙酰胺基〕-3-（2，5-二甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯（順式異構(gòu)體）

紅外（Nujol）：3300，1770，1670，1610cm-1

核磁共振（D2O，δ）：2.43（3H，s），3.13，3.43（2H，ABq，J＝18Hz），3.91（3H，s），5.18，5.43（2H，ABq，J＝15Hz），5.22（1H，d，J＝5Hz），5.83（1H，d，J＝5Hz），6.56（1H，d，J＝3Hz），6.87（1H，t，J＝78Hz），7.18（1H，s），8.14（1H，d，J＝3Hz）

實例54

7β-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（3-環(huán)戊烯-1-基氧亞氨基）乙酰胺基〕-3-（2-甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯（順式異構(gòu)體）。

紅外（Nujol）：3250，3100，1770，1662，1608cm-1

核磁共振（D2O-NaHCO3，δ）：2.65（4H，m），3.14，3.44（2H，ABq，J＝18Hz），4.07（3H，s），5.0（1H，m）5.18（1H，d，J＝5Hz），5.21，5.47（2H，ABq，J＝16Hz），5.68（2H，s），5.77（1H，d，J＝5Hz），6.73（1H，m），6.90（1H，s），8.13（2H，m）

實例55

7β-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（二氟甲氧亞氨基）乙酰胺基〕-3-（2-甲基-4-1-吡唑啉代〕甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯（順式異構(gòu)體）。

核磁共振

（D2O，δ）：3.33and3.57（2H，ABq，J＝18Hz），4.15（3H，s），5.30（1H，d，J＝5Hz），5.47（2H，br.s），5.87（1H，d，J＝5Hz），6.73-6.90（1H，m），7.0（1H，t，J＝71Hz），7.40（1H，s），8.20-8.35（2H，m）

實例56

在冰冷卻下，邊攪拌邊在7β-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（2-環(huán)戊烯-1-基氧亞氨基）乙酰胺基〕-3-（4-羥甲基-2-甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯氯化物（順式異構(gòu)體，1.9克）、苯甲醚（2毫升）和二氯甲烷（6毫升）的溶液中加入三氟乙酸（4毫升），在相同溫度下攪拌一小時后，將該混合物溶解在水中并用15%碳酸氫鈉水溶液將該溶液的PH調(diào)至4，將該溶液在大孔非離子吸附樹脂“DiaionPH-20”上進行柱層析并用3%異丙醇水溶液洗脫，收集含有目的化合物的各部分，合并、濃縮并最后凍干得到7β-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（羥基亞氨基）乙酰胺基〕-3-（4-羥甲基-2-甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯（順式異構(gòu)體，0.32克）。

紅外（Nujol）：3200，1765，1660，1600cm-1

核磁共振（D2O，δ）：3.18，3.49（2H，ABq，J＝18Hz），4.07（3H，s），4.56（2H，s），5.20，5.45（2H，ABq，J＝15Hz），5.22（1H，d，J＝5Hz），5.82（1H，d，J＝5Hz），6.88（1H，s），8.18（2H，s）

此外，用10%異丙醇的水溶液連續(xù)不繼地洗脫上述分析柱，收集含有目的化合物的各部分，合并、濃縮并最后凍干得到7β-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（2-環(huán)戊烯-1-基氧亞氨基）乙酰胺基〕-3-（4-羥甲基-2-甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯（順式異構(gòu)體，0.32克）。

紅外（Nujol）：3260，1765，1660，1605cm-1

核磁共振（D2O，δ）：1.87-2.52（4H，m），3.27，3.47（2H，ABq，J＝18Hz），4.07（3H，s），4.57（2H，s），5.20（1H，d，J＝5Hz），5.30（1H，m）5.39（2H，br.s），5.80（1H，d，J＝5Hz），5.82-6.23（2H，m），6.90（1H，s），8.14（1H，s），8.17（1H，s）

實例57

將7β-〔2-二氟甲基亞氨基-2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）乙酰胺基〕-3-氯甲基-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯（順式異構(gòu)體，8.76克）、N-甲基吡唑（8.76克）、碘化鈉（1.5克）和丙酮（9毫升）的混合物在室混下攪拌19小時，使反應(yīng)混合物蒸發(fā)，并將乙酸乙酯（200毫升）和5%硫代硫酸鈉加到殘留物中，分離有機層并將四氫呋喃（100毫升）加入其中，該溶液在硫酸鎂上干燥及蒸發(fā)并將殘留物溶解在四氫呋喃（200毫升）和水（65毫升）的混合物中，將該溶液在離子交換樹脂“強堿型離子交換樹脂〔聚苯乙烯〕”（Cl型）（“AmberliteIRA-400”（Cl型）上進行柱層析，用四氫呋喃和水（15∶1體積/體積）的混合物洗脫，收集含有目的化合物的各部分，合并及蒸發(fā)，該殘留物用二異丙醚搗碎得到7β-〔2-二氟甲氧亞氨基-2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）乙酰胺基〕-3-（2-甲基-1-吡唑啉代_甲基-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯氯化物（順式異構(gòu)體，8.0）。

將在二氯甲烷（28毫升）中的7β-〔2-二氟甲氧亞氨基-2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）乙酰胺基〕-3-（2-甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯氯化物（順式異構(gòu)體，7.3克）的溶液在0-5℃攪拌，將苯甲醚（7毫升）和三氟乙酸（28毫升）加入其中，將混合物在相同溫度攪拌一小時，向反應(yīng)混合物加入二異丙醚，經(jīng)過濾收集沉淀物，用二異丙醚洗滌該固體并將其溶解在水（100毫升）中，用碳酸氫鈉水溶液將該水溶液的PH調(diào)至2.0并用乙酸乙酯洗脫，將水層在大孔的非離子吸附樹脂“DiaionPH-20”上進行柱層析并用30%甲醇水溶液洗脫，合并含有目的化合物的各部分并濃縮，將1M硫酸（2.2毫升）加到該殘留水溶液中并將混合物凍干得到7β-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（二氟甲氧亞氨基）乙酰胺基〕-3-（2-甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯的硫酸鹽（順式異構(gòu)體，1.35克）。

核磁共振

（D2O，δ）：3.33and3.57（2H，ABq，J＝18Hz）4.15（3H，s），5.30（1H，d，J＝5Hz），5.47（2H，br.s），5.87（1H，d，J＝5Hz），6.73-6.90（1H，m），7.0（1H，t，J＝71Hz），7.40（1H，s），8.20-8.35（2H，m）

實例58

在實溫下，將1M硫酸（3.5毫升）加到7β-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-二氟甲氧亞氨基乙酰胺基〕-3-（2-甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯（順式異構(gòu)體，2.0克）的水（100毫升）的溶液中，并使該溶液凍干得到7β-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（二氟甲氧亞氨基）乙酰胺基〕-3-（2-甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯（順式異構(gòu)體，2.25克）。

該產(chǎn)物（2.1克）從水（8.4毫升）和丙酮（33.6毫升）的混合物中重結(jié)晶得到上述化合物的提純的晶體（1.3克）。

紅外（Nujol）：3220，3075，1790，1690，1665，16401610，1600and1550cm-1

核磁共振

（D2O，δ）：3.33and3.57（2H，ABq，J＝18Hz），4.15（3H，s），5.30（1H，d，J＝5Hz），5.47（2H，br.s），5.87（1H，d，J＝5Hz），6.73-6.90（1H，m），7.0（1H，t，J＝71Hz），7.40（1H，s），8.20-8.35（2H，m）

實例59

在冰冷卻下，邊攪拌邊在7β-〔2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-二氟甲氧亞氨基乙酰胺基〕-3-（4-甲氧-2甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯三氟乙酸鹽（順式異構(gòu)體）（2.1克）、苯甲醚（2毫升）和二氯甲烷（6毫升）的溶液中加入三氟乙酸（4毫升），在相同溫度攪拌一小時后，將該混合物傾入二乙醚中。

經(jīng)過濾收集反應(yīng)沉淀物，用二乙醚洗滌并將該固體溶解在水中，然后用5%碳酸氫鈉水溶液將該溶液的PH調(diào)至4。

將該溶液在大孔的非離子吸附樹脂“DiaionPH-20”（30毫升）上進行柱層析并用5%異丙醇水溶液洗脫，收集含有目的化合物的各部分，真空濃縮并凍干得到7β-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-二氟甲氧亞氨基乙酰胺基〕-3-（4-甲氧基-2-甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯（順式異構(gòu)體）（0.63克）。

紅外（Nujol）：3300，1775，1675，1605cm-1

核磁共振（D2O，δ）：3.18，3.50（2H，ABq，J＝18Hz），3.84（3H，s），4.04（3H，s），5.16and5.44（2H，ABq，J＝15Hz），5.24（1H，d，J＝5Hz），5.83（1H，d，J＝5Hz），6.88（1H，t，J＝78Hz），7.16（1H，s），7.96（2H，br.s）

實例60

在冰冷卻下，邊攪拌邊在7β-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（2-環(huán)戊烯-1-基氧亞氨基）乙酰胺基〕-3-（4-甲氧基-2-甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯三氟乙酸鹽（順式異構(gòu)體）（2.5克），苯甲醚（2.5毫升）和二氯甲烷（7.5毫升）的溶液中加入三氟乙酸（5毫升），在相同溫度攪拌1.5小時后，將混合物傾入二乙醚中。

經(jīng)過濾收集反應(yīng)沉淀物，用二乙醚洗滌并將固體溶解在水中，然后用5%碳酸氫鈉水溶液將該溶液的PH調(diào)至4。

將該溶液在大孔的非離子吸附樹脂“DiaionHP-20”（50毫升）上進行柱層析，并先用3%異丙醇的水溶液洗脫，收集含有目的化合物部分，真空濃縮并凍干得到7β-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-羥基亞氨基乙酰胺基〕-3-（4-甲氧基-2-甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯（順式異構(gòu)體）（0.345克）。

紅外（Nujol）：3250，1765，1660，1600cm-1

核磁共振

（D2O，δ）：3.17and3.47（2H，ABq，J＝18Hz），3.81（3H，s），4.01（3H，s），5.12and5.41（2H，ABq，J＝16Hz），5.18（1H，d，J＝5Hz），5.78（1H，d，J＝5Hz），6.84（1H，s），7.97（2H，s）

其后用15%異丙醇的水溶液進行洗脫，收集含有目的化合物的部分，真空濃縮并凍干得到7β-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（2-環(huán)戊烯-1-基氧亞氨基）乙酰胺基〕-3-（4-甲氧基-2-甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯（順式異構(gòu)體）（0.162克）。

紅外（Nujol）：3300，1675，1605cm-1

核磁共振（D2O，δ）：1.69-2.56（4H，m），3.16，3.46（2H，ABq，J＝18Hz），3.74（3H，m），4.03（3H，m），5.17（1H，d，J＝5Hz），5.33（3H，m），5.76（1H，d，J＝5Hz），5.77-6.22（2H，m），6.87（1H，s），7.97（2H，s）

按照與實例1相同的方法制得下列各化合物（實例61-78）。

實例61

7β-〔2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-甲氧亞氨基乙酰胺基〕-3-（3-甲酰胺基-2-甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯（順式異構(gòu)體）。

紅外（Nujol）：3350，1775，1660，1580cm-1

核磁共振

（DMSO-d6，δ）：3.34（2H，broads），3.77（3H，s），3.91（3H，s），5.11（1H，d，J＝5Hz），5.41（2H，broads），5.69（1H，dd，J＝8Hzand5Hz），6.94（1H，d，J＝3Hz），7.00-7.60（16H，m），8.32（1H，d，J＝3Hz），8.47（1H，s），8.70（1H，s），9.47（1H，d，J＝8Hz）

實例62

7β-〔2-（2-甲酰胺基噻唑-4-基）-2-叔丁氧羰基甲氧亞氨基乙酰胺基〕-3-（3-甲酰胺基-2-甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羥酸酯（順式異構(gòu)體）。

紅外（Nujol）：1770，1670，1605cm-1

核磁共振（D2O+DMSO-d6，δ）：1.43（9H，s），3.07and3.38（2H，ABq，J＝18Hz），3.87（3H，s），4.63（2H，s），5.08（1H，d，J＝5Hz），5.20and5.44（2H，ABq，J＝16Hz），5.74（1H，d，J＝5Hz），6.87（1H，m），7.45（1H，s），8.22（1H，d，J＝3Hz），8.43（1H，s），8.47（1H，s）

實例63

7β-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧亞氨基乙酰胺基〕-3-（3-甲酰胺基-2-甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯（順式異構(gòu)體）。

紅外（Nujol）：3350，1770，1660，1610cm-1

實例64

7β-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（二氟甲氧亞氨基）乙酰胺基〕-3-（4-甲酰胺基-2-甲基-1-吡唑啉代_甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯（順式異構(gòu)體）。

紅外（Nujol）：1775，1675，1605cm-1

實例65

7β-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（二氟甲氧亞氨基）乙酰胺基〕-3-（3-甲酰胺基-2-甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯（順式異構(gòu)體）。

紅外（Nujol）：3300，1770，1665cm-1

實例66

7β-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧亞氨基乙酰胺基〕-3-（3-氨基-2-甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯三鹽酸化物（順式異構(gòu)體）。

紅外（Nujol）：3300，1770，1660，1630cm-1

實例67

7β-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（二氟甲氧亞氨基）乙酰胺基〕-3-（3-氨基-2-甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯（順式異構(gòu)體）。

紅外（Nujol）：3300，1765，1660cm-1

實例68

7β-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（二氟甲氧亞氨基）乙酰胺基〕-3-（4-氨基-2-甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯（順式異構(gòu)體）。

紅外（Nujol）：1760，1660，1600cm-1

實例69

7β-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-叔丁氧羰基甲氧亞氨基乙酰胺基〕-3-（3-氨基-2-甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯·三鹽酸化物（順式異構(gòu)體）

紅外（Nujol）：3300，1775，1715，1670，1630cm-1

實例70

7β-〔2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-（二氟甲氧亞氨基）乙酰胺基〕-3-（4-甲酰胺基-2-甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯·三氟乙酸鹽（順式異構(gòu)體）。

紅外（Nujol）：1795，1725，1675，1615cm-1

實例71

7β-〔2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-（二氟甲氧亞氨基）乙酰胺基〕-3-（3-甲酰胺基-2-甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯三氟乙酸鹽（順式異構(gòu)體）。

紅外（Nujol）：3200，1790，1720，1680cm-1

實例72

7β-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-羧甲氧亞氨基乙酰胺基〕-3-（3-氨基-2-甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯（順式異構(gòu)體）。

紅外（Nujol）：3300，1760，1650cm-1

實例73

7β-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧亞氨基乙酰胺基〕-3-（2，5-二甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯（順式異構(gòu)體）。

紅外（Nujol）：3300，1760，1660，1605cm-1

實例74

7β-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧亞氨基乙酰胺基〕-3-（3-氨基-2，4-二甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯（順式異構(gòu)體）。

紅外（Nujol）：3300，1770，1640，1600cm-1

實例75

7β-〔2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-（二氟甲氧亞氨基）乙酰胺基〕-3-（3-甲酰胺基-2，4-2-甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯三氟乙酸鹽（順式異構(gòu)體）。

紅外（Nujol）：1785，1720，1675cm-1

實例76

7β-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（二氟甲氧亞氨基）乙酰胺基〕-3-（3-甲酰胺基-2，4-二甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯（順式異構(gòu)體）

紅外（Nujol）：3250，1765，1665，1600cm-1

實例77

7β-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（二氟甲氧亞氨基）乙酰胺基〕-3-（3-氨基-2，4-二甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯（順式異構(gòu)體）。

紅外（Nujol）：3300，1765，1640，1600cm-1

實例78

7β-〔2-（2-甲酰胺基噻唑-4-基）-2-甲氧亞氨基乙酰胺基〕-3-（2，5-二甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯的三氟乙酸鹽（順式異構(gòu)體）。

紅外（Nujol）：3350，1770，1655cm-1

核磁共振（DMSO-d6，δ）：2.50（3H，s），3.40（2H，broads），3.88（3H，s），4.03（3H，s），5.19（1H，d，J＝5Hz），5.52（2H，broads），5.88（1H，dd，J＝8Hzand5Hz），6.77（1H，broads）7.39（1H，s），8.37（1H，broads），8.50（1H，s），9.67（1H，d，J＝8Hz）

實例79

用常用的方法來制備Vilsmeier試劑，在冰冷卻下，用在乙酸乙酯（3毫升）和四氫呋喃（6毫升）中的Vilsmeier試劑來活化2-（2-甲酰胺基噻唑-4-基）-2-甲氧亞氨基乙酸（順式異構(gòu)體）（1.19克）30分鐘，在冰冷卻的條件下，將該活化酸溶液加到7β-氨基-3-（3-甲酰胺基-2，4-二甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯的二（三氟乙酸）鹽（3克）和在四氫呋喃（30毫升）中的二（三甲基甲硅甲烷基）乙酰胺（5.12毫升），在相同溫度攪拌一小時后，將反應(yīng)混合物逐滴地加到二乙醚（300毫升），經(jīng)過濾收集反應(yīng)沉淀物得到7β-〔2-（2-甲酰胺基噻唑-4-基）-2-甲氧亞氨基乙酰胺基〕-3-（3-甲酰胺基-2，4-二甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯的三氟乙酸鹽（順式異構(gòu)體）（3.10克）。

紅外（Nujol）：3300，1780，1650cm-1

核磁共振

（DMSO-d6，δ）：1.99（3H，s），3.41（2H，broads），3.83（3H，s），3.88（3H，s），5.22（1H，d，J＝5Hz），5.46（2H，broads），5.88（1H，dd，J＝5Hzand8Hz），7.38（1H，s），8.27（1H，s），8.37（1H，s），8.49（1H，s），9.68（1H，d，J＝5Hz）

實例80

按照慣常的方法，通過2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧亞氨基乙酸（順式異構(gòu)體）（24.14克）、二環(huán)己基羰二酰亞胺（24.76克）、1-羥基-1H-苯并三唑（16.12克）和4-（N，N-二甲基氨基）-吡啶（733毫升）反應(yīng)來制備經(jīng)1-羥基-1H-苯并三唑活化的2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧亞氨基乙酸（順式異構(gòu)體），在常溫下，將由此而得到的1.04克活化酸加到在四氫呋喃（40毫升）和水（20毫升）中的7β-氨基-3-（4-甲酰胺基-2-甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯的二（三氟乙酸）鹽（1.5克）的溶液中，將混合物攪拌4小時，用飽和的碳酸氫鈉水溶液使其PH值保持在7-7.5并用乙酸乙酯洗滌該混合物，用1N鹽酸將水層PH調(diào)至3并用乙酸乙酯萃取五次，真空蒸除溶劑，殘留物在大孔的非離子吸附樹脂“DiaionHP-20”上進行柱層析，用5%異丙醇水溶液洗脫目的化合物并凍干得到7β-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧亞氨基乙酰胺基〕-3-（4-甲酰胺基-2-甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯（順式異構(gòu)體）（407.5毫克）。

紅外（Nujol）：3300，1770，1665，1605cm-1

核磁共振（D2O+NaHCO3，δ）：3.20and3.57（2H，ABq，J＝18Hz），3.98（3H，s），4.10（3H，s），5.26（1H，d，J＝5Hz），5.27and5.51（2H，ABq，J＝15Hz），5.85（1H，d，J＝5Hz），7.00（1H，s），8.34（1H，s），8.48（1H，s），8.50（1H，s）

實例81

按照與實例80相同的方法制得7β-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧亞氨基乙酰胺基〕-3-（3-甲酰胺基-2，4-二甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯（順式異構(gòu)體）。

紅外（Nujol）：3300，1765，1665，1600cm-1

核磁共振

（D2O，δ）：2.04（3H，s），3.20and3.53（2H，ABq，J＝18Hz），3.88（3H，s），3.99（3H，s），5.23and5.47（2H，ABq，J＝15Hz），5.25（1H，d，J＝5Hz），5.84（1H，d，J＝5Hz），6.99（1H，s），8.13（1H，s），8.43（1H，s）

按實例19相同的方法制得下列各化合物（實例82-87）。

實例82

7β-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧亞氨基乙酰胺基〕-3-（2，5-二甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯（順式異構(gòu)體）。

紅外（Nujol）：3300，1760，1660，1605cm-1

核磁共振（D2O，δ）：2.54（3H，s），3.0-3.6（2H，m），4.03（3H，s），4.08（3H，s），5.1-5.7（2H，m）5.26（1H，d，J＝5Hz），5.86（1H，d，J＝5Hz），6.63（1H，broads），7.00（1H，s），8.09（1H，broads）

實例83

7β-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-羰基甲氧亞氨基乙酰胺基〕-3-（3-氨基-2-甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯（順式異構(gòu)體）。

紅外（Nujol）：3300，1760，1650cm-1

實例84

7β-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧亞氨基乙酰胺基〕-3-（3-氨基-2-甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯三鹽酸化物（順式異構(gòu)體）。

紅外（Nujol）：3300，1770，1660，1630cm-1

實例85

7β-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（二氟甲氧亞氨基）乙酰胺基〕-3-（3-氨基-2-甲基-1-吡唑-4-基）-甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯（順式異構(gòu)體）。

紅外（Nujol）：3300，1765，1660cm-1

實例86

7β-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（二氟甲氧亞氨基）乙酰胺基〕-3-（4-氨基-2-甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯（順式異構(gòu)體）。

紅外（Nujol）：1760，1660，1600cm-1

實例87

7β-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（二氟甲氧亞氨基）乙酰胺基〕-3-（3-氨基-2，4-二甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯（順式異構(gòu)體）。

紅外（Nujol）：3300，1765，1640，1600cm-1

實例88

按照與實例19相同的方法，由7β-〔2-（2-甲酰胺基噻唑-4-基）-2-叔丁氧羰基甲氧亞氨基乙酰胺基〕-3-（3-甲酰胺基-2-甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯（順式異構(gòu)體）制得7β-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-叔丁氧羰基甲氧亞氨基乙酰胺基〕-3-（3-氨基-2-甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯三鹽酸化物（順式異構(gòu)體）。

紅外（Nujol）：3300，1775，1715，1670，1630cm-1

核磁共振（D2O，δ）：1.48（9H，s），3.25-3.50（2H，m），3.68（3H，s），4.68（2H，s），5.21（2H，broads），5.24（1H，d，J＝5Hz），5.83（1H，d，J＝5Hz），5.93（1H，d，J＝3Hz），7.19（1H，s），7.82（1H，d，J＝3Hz）

實例89

在室溫下，在7β-〔2-（2-甲酰胺基噻唑-4-基）-2-甲氧亞氨基乙酰胺基〕-3-（2，4-二甲基-3-甲酰胺基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯（順式異構(gòu)體）三氟乙酸鹽（3克）的甲醇（15毫升）溶液中加入濃鹽酸，在相同溫度攪拌4小時，將反應(yīng)混合物逐滴地加到二乙醚，經(jīng)過濾收集沉淀物，將沉淀物溶解在水中，用5%碳酸氫鈉水溶液，將該溶液的PH調(diào)至2，并在大孔的非離子吸附樹脂“DiaionPH-20”上進行柱層析，用5%異丙醇水溶液洗脫所期望的化合物，收集目的部分并蒸除異丙醇，將反應(yīng)水溶液凍干得到7β-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧亞氨基乙酰胺基〕-3-（3-氨基-2，4-二甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯（順式異構(gòu)體）（763.5毫克）。

紅外（Nujol）：3300，1770，1640，1600cm-1

核磁共振

（D2O，δ）：1.93（3H，s），3.08and3.33（2H，ABq，J＝18Hz），3.65（3H，s），3.98（3H，s），4.88and5.21（2H，ABq，J＝15Hz），5.18（1H，d，J＝5Hz），5.81（1H，d，J＝5Hz），6.97（1H，s），7.66（1H，s）

按照實例29的相同方法制得下列各化合物（實例90-95）。

實例90

7β-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧亞氨基乙酰胺基〕-3-（3-甲酰胺基-2-甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯（順式異構(gòu)體）。

紅外（Nujol）：3350，1770，1660，1610cm-1

核磁共振（D2O，δ）：3.17and3.50（2H，ABq，J＝18Hz）3.93（3H，s），3.98（3H，s），5.20and5.44（2H，ABq，J＝16Hz），5.21（1H，d，J＝5Hz），5.81（1H，d，J＝5Hz），6.96（1H，m），6.97（1H，s），8.16（1H，d，J＝3Hz），8.43（1H，s）

實例91

7β-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（二氟甲氧亞氨基）乙酰胺基〕-3-（3-甲酰胺-2-甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯（順式異構(gòu)體）。

紅外（Nujol）：3300，1770，1665cm-1

核磁共振

（D2O，δ）：3.12and3.42（2H，ABq，J＝18Hz），3.87（3H，s），5.15and5.42（2H，ABq，J＝16Hz），5.19（1H，d，J＝5Hz），5.81（1H，d，J＝5Hz），6.75（1H，d，J＝3Hz），6.84（1H，t，J＝77Hz），7.11（1H，s），8.06（1H，d，J＝3Hz），8.43（1H，s）

實例92

7β-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（二氟甲氧亞氨基）乙酰胺基〕-3-（4-甲酰胺基-2-甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯（順式異構(gòu)體）。

紅外（Nujol）：1775，1675，1605cm-1

核磁共振

（D2O，δ）：3.20and3.50（2H，ABq，J＝17Hz），4.09（3H，s），5.22and5.50（2H，ABq，J＝15Hz）5.23（1H，d，J＝5Hz），5.83（1H，d，J＝5Hz），6.87（1H，t，J＝77Hz），7.13（1H，s），8.23（1H，s），8.39（2H，s）

實例93

7β-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（二氟甲氧亞氨基）乙酰胺基〕-3-（3-甲酰胺基-2，4-二甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯（順式異構(gòu)體）。

紅外（Nujol）：3250，1765，1665，1600cm-1

核磁共振（D2O，δ）：2.03（3H，s），3.21and3.50（2H，ABq，J＝18Hz），3.83（3H，s），5.19and5.45（2H，ABq，J＝15Hz），5.29（1H，d，J＝5Hz）5.88（1H，d，J＝5Hz），6.93（1H，t，J＝71Hz），7.26（1H，s），8.07（1H，s），8.38（1H，s）

實例94

7β-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧亞氨基乙酰胺基〕-3-（4-甲酰胺基-2-甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯（順式異構(gòu)體）。

紅外（Nujol）：3300，1770，1665，1605cm-1

實例95

7β-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧亞氨基乙酰胺基〕-3-（3-甲酰胺基-2，4-二甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯（順式異構(gòu)體）。

紅外（Nujol）：3300，1765，1665，1600cm-1

按照與實例32相同的方法制得下列各化合物（實例96-116）。

實例96

7β-〔2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-（二氟甲氧亞氨基）乙酰胺基〕-3-（3-甲酰胺基-2-甲基-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯（順式異構(gòu)體）。

紅外（Nujol）：3200，1790，1720，1680cm-1

核磁共振（DMSO-d6，δ）：3.41（2H，m），3.67（3H，s），5.22（1H，d，J＝5Hz），5.40（2H，m），5.82（1H，dd，J＝8Hzand5Hz），6.90（1H，s），6.93（1H，s），6.97（1H，s），7.02（1H，t，J＝77Hz），7.02-7.63（25H，m），8.22（1H，s），8.52（1H，s），8.88（1H，s），9.85（1H，d，J＝8Hz）

實例97

7β-〔2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-（二氟甲氧亞氨基〕乙酰胺基〕-3-（4-甲酰胺基-2-甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯三氟乙酸（順式異構(gòu)體）。

紅外（Nujol）：1795，1725，1675，1615cm-1

核磁共振

（DMSO-d6，δ）：3.40（2H，broads），3.83（3H，s），5.22（1H，d，J＝5Hz），5.41（2H，broads），5.81（1H，dd，J＝5Hzand8Hz），6.91（1H，s），6.95（1H，s），7.01（1H，t，J＝78Hz），7.03-7.63（25H，m），8.27（1H，s），8.48（1H，s），8.57（1H，s），8.86（1H，s），9.88（1H，d，J＝8Hz），10.81（1H，s）

實例98

7β-〔2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-（二氟甲氧亞氨基）乙酰胺基〕-3-（3-甲酰胺基-2，4-二甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯（順式異構(gòu)體）。

紅外（Nujol）：1785，1720，1675cm-1

核磁共振（DMSO-d6，δ）：1.98（3H，s），3.43（2H，broads），3.64（3H，s），5.28（1H，d，J＝5Hz）5.44（2H，broads），5.85（1H，dd，J＝5Hzand8Hz），6.94（1H，s），7.02（1H，s），7.10（1H，t，J＝72Hz），7.12-7.64（25H，m），8.21（1H，s）8.43（1H，s），8.96（1H，s），9.95（1H，d，J＝5Hz）

實例99

7β-〔2-（2-三苯甲基亞氨基噻唑-4-基）-2-甲氧亞氨基乙酰胺基〕-3-（3-甲酰胺基-2-甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯（順式異構(gòu)體）。

紅外（Nujol）：3350，1775，1660，1580cm-1

實例100

7β-〔2-（2-甲酰胺基噻唑-4-基）-2-叔丁氧羰基甲氧亞氨基乙酰胺基〕-3-（3-甲酰胺基-2-甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯（順式異構(gòu)體）。

紅外（Nujol）：1770，1670，1605cm-1

實例101

7β-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧亞氨基乙酰胺基〕-3-（3-甲酰胺基-2-甲基-1-吡唑啉代〕甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯（順式異構(gòu)體）。

紅外（Nujol）：3350，1770，1660，1610cm-1

實例102

7β-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（二氟甲氧亞氨基）乙酰胺基〕-3-（4-甲酰胺基-2-甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯（順式異構(gòu)體）。

紅外（Nujol）：1775，1675，1605cm-1

實例103

7β-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（二氟甲氧亞氨基）乙酰胺基〕-3-（3-甲酰胺基-2-甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯（順式異構(gòu)體）。

紅外（Nujol）：3300，1770，1665cm-1

實例104

7β-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧亞氨基乙酰胺基〕-3-（3-氨基-2-甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯·三鹽酸化物（順式異構(gòu)體）。

紅外（Nujol）：3300，1770，1660，1630cm-1

實例105

7β-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（二氟甲氧亞氨基）乙酰胺基〕-3-（3-氨基-2-甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯（順式異構(gòu)體）。

紅外（Nujol）：3300，1765，1660cm-1

實例106

7β-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（二氟甲氧亞氨基）乙酰胺基〕-3-（4-氨基-2-甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯（順式異構(gòu)體）。

紅外（Nujol）：1760，1660，1600cm-1

實例107

7β-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-叔丁氧羰基甲氧亞氨基乙酰胺基〕-3-（3-氨基-2-甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯·三鹽酸化物（順式異構(gòu)體）。

紅外（Nujol）：3300，1775，1715，1670，1630cm-1

實例108

7β-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-羧甲氧亞氨基乙酰胺基〕-3-（3-氨基-2-甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯（順式異構(gòu)體）。

紅外（Nujol）：3300，1760，1650cm-1

實例109

7β-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧亞氨基乙酰胺基〕-3-（2，5-二甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯（順式異構(gòu)體）。

紅外（Nujol）：3300，1760，1660，1605cm-1

實例110

7β-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧亞氨基乙酰胺基〕-3-（3-氨基-2，4-二甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯（順式異構(gòu)體）。

紅外（Nujol）：3300，1770，1640，1600cm-1

實例111

7β-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（二氟甲氧亞氨基）乙酰胺基〕-3-（3-甲酰胺基-2，4-2甲基-1-吡唑啉代）-甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯（順式異構(gòu)體）。

紅外（Nujol）：3250，1765，1665，1600cm-1

實例112

7β-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（二氟甲氧亞氨基）乙酰胺基〕-3-（3-氨基-2，4-二甲基-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯（順式異構(gòu)體）。

紅外（Nujol）：3300，1765，1640，1600cm-1

實例113

7β-〔2-（2-甲酰胺基噻唑-4-基）-2-甲氧亞氨基乙酰胺基〕-3-（2，5-二甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯的三氟乙酸鹽（順式異構(gòu)體）

紅外（Nujol）：3350，1770，1655cm-1

實例114

7β-〔2-（2-甲酰胺基噻唑-4-基）-2-甲氧亞氨基乙酰胺基〕-3-（3-甲酰胺基-2，4-二甲基，-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯的三氟乙酸鹽（順式異構(gòu)體）。

紅外（Nujol）：3300，1780，1650cm-1

實例115

7β-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧亞氨基乙酰胺基〕-3-（4-甲酰胺基-2-甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯（順式異構(gòu)體）。

紅外（Nujol）：3300，1770，1665，1605cm-1

實例116

7β-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧亞氨基乙酰胺基〕-3-（3-甲酰胺基-2，4-二甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯（順式異構(gòu)體）。

紅外（Nujol）：3300，1765，1665，1600cm-1

實例117

按照與實例45相同的方法由7β-〔2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-（二氟甲氧亞氨基）乙酰胺基〕-3-（3-甲酰胺基-2-甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲基三氟乙酸鹽（順式異構(gòu)體）制得7β-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（二氟甲氧亞氨基）乙酰胺基〕-3-（3-甲酰胺基-2-甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯（順式異構(gòu)體）。

紅外（Nujol）：3300，1770，1665cm-1

核磁共振

（D2O，δ）：3.12and3.42（2H，ABq，J＝18Hz），3.87（3H，s），5.15and5.42（2H，ABq，J＝16Hz），5.19（1H，d，J＝5Hz），5.81（1H，d，J＝5Hz），6.75（1H，d，J＝3Hz），6.84（1H，t，J＝77Hz），7.11（1H，s），8.06（1H，d，J＝3Hz），8.43（1H，s）

實例118

按照與實例45相同的方法，由7β-〔2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-（二氟甲氧亞氨基）乙酰胺基〕-3-（4-甲酰胺基-2-甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯制得7β-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（二氟甲氧亞氨基）乙酰胺基〕-3-（4-甲酰胺基-2-甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯（順式異構(gòu)體）。

紅外（Nujol）：1775，1675，1605cm-1

核磁共振

（D2O，δ）：3.20and3.50（2H，ABq，J＝17Hz），4.09（3H，s），5.22and5.50（2H，ABq，J＝15Hz），5.23（1H，d，J＝5Hz），5.83（1H，d，J＝5Hz），6.87（1H，t，J＝77Hz），7.13（1H，s），8.23（1H，s），8.39（2H，s）

實例119

按照實例45的相同方法，由7β-〔2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-（二氟甲氧亞氨基）乙酰胺基〕-3-（3-甲酰胺基-2，4-二甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯三氟乙酸鹽（順式異構(gòu)體）制得7β-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（二氟甲氧亞氨基）乙酰胺基〕-3-（3-甲酰胺基-2，4-二甲基，-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯（順式異構(gòu)體）。

紅外（Nujol）：3250，1765，1665，1600cm-1

核磁共振（D2O，δ）：2.03（3H，s），3.21and3.50（2H，ABq，J＝18Hz），3.83（3H，s），5.19and5.45（2H，ABq，J＝15Hz），5.29（1H，d，J＝5Hz）5.88（1H，d，J＝5Hz），6.93（1H，t，J＝71Hz），7.26（1H，s），8.07（1H，s），8.38（1H，s）

按照與實例45相同的方法而制得下列下列各化合物（實例120-131）。

實例120

7β-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧亞氨基乙酰胺基〕-3-（3-甲酰胺基-2-甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯（順式異構(gòu)體）

紅外（Nujol）：3350，1770，1660，1610cm-1

實例121

7β-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧亞氨基乙酰胺基〕-3-（3-氨基-2-甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯三鹽酸化物（順式異構(gòu)體）。

紅外（Nujol）：3300，1770，1660，1630cm-1

實例122

7β-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（二氟甲氧亞氨基）乙酰胺基〕-3-（3-氨基-2-甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯（順式異構(gòu)體）。

紅外（Nujol）：3300，1765，1660cm-1

實例123

7β-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（二氟甲氧亞氨基）乙酰胺基〕-3-（4-氨基-2-甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯（順式異構(gòu)體）。

紅外（Nujol）：1760，1660，1600cm-1

實例124

7β-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-羧甲氧亞氨基乙酰胺基〕-3-（3-氨基-2-甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯（順式異構(gòu)體）。

紅外（Nujol）：3300，1760，1650cm-1

實例125

7β-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧亞氨基乙酰胺基〕-3-（2，5-二甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯（順式異構(gòu)體）。

紅外（Nujol）：3300，1760，1660，1605cm-1

實例126

7β-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧亞氨基乙酰胺基〕-3-（3-氨基-2，4-二甲基-1-吡唑）甲基-3-頭孢烯-4-（順式異構(gòu)體）。

紅外（Nujol）：3300，1770，1640，1600cm-1

實例127

7β-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（二氟甲氧亞氨基）乙酰胺基〕-3-（3-氨基-2，4-二甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯（順式異構(gòu)體）。

紅外（Nujol）：3300，1765，1640，1600cm-1

實例128

7β-〔2-（2-甲酰胺基噻唑-4-基）-2-甲氧亞氨基乙酰胺基〕-3-（2，5-二甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯的三氟乙酸鹽（順式異構(gòu)體）。

紅外（Nujol）：3350，1770，1655cm-1

實例129

7β-〔2-（2-甲酰胺基噻唑-4-基）-2-甲氧亞氨基乙酰胺基〕-3-（3-甲酰胺基-2，4-二甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯的三氟乙酸鹽（順式異構(gòu)體）。

紅外（Nujol）：3300，1780，1650cm-1

實例1307β-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧亞氨基乙酰胺基〕-3-（4-甲酰胺基-2-甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯（順式異構(gòu)體）。

紅外（Nujol）：3300，1770，1665，1605cm-1

實例131

7β-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧亞氨基乙酰胺基〕-3-（3-甲酰胺基-2，4-二甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯（順式異構(gòu)體）。

紅外（Nujol）：3300，1765，1665，1600cm-1

實例132

在室溫下，將濃鹽酸（0.136毫升）加到在甲醇（1毫升）中的7β-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧亞氨基乙酰胺基〕-3-（3-甲酰胺基-2-甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯（順式異構(gòu)體）（0.2克）的懸浮液中，在相同溫度攪拌3小時后，將混合物逐滴地加到二乙醚（100毫升）中，經(jīng)過濾收集該沉淀物，將該沉淀物溶解在水中并在大孔的非離子吸附樹脂“DiaionPH-20”上進行柱層析，用水洗脫所期望的產(chǎn)物并凍干得到7β-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧亞氨基乙酰胺基〕-3-（3-氨基-2-甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯三鹽酸化物（順式異構(gòu)體）（71.20毫克）。

紅外（Nujol）：3300，1770，1660，1630cm-1

核磁共振

（D2O，δ）：3.17and3.43（2H，ABq，J＝18Hz），3.66（3H，s），4.03（3H，s），5.18（2H，broads），5.21（1H，d，J＝5Hz），5.78（1H，d，J＝5Hz），5.92（1H，d，J＝3Hz），7.08（1H，s），7.79（1H，d，J＝3Hz）

實例133

按照與實例132相同的方法，由7β-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧亞氨基乙酰胺基〕-3-（3-甲酰胺基-2，4-二甲基-1-吡唑啉代）甲基-頭孢烯-4-羧酸酯的三氟乙酸鹽而制得7β-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧亞氨基乙酰胺基〕-3-（3-氨基-2，4-二甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯（順式異構(gòu)體）。

紅外（Nujol）：3300，1770，1640，1600cm-1

核磁共振

（D2O，δ）：1.93（3H，s），3.08and3.33（2H，ABq，J＝18Hz），3.65（3H，s），3.98（3H，s），4.88and5.21（2H，ABq，J＝15Hz），5.18（1H，d，J＝5Hz），5.81（1H，d，J＝5Hz），6.97（1H，s），7.66（1H，s）

按照與實例132相同的方法制得下列各化合物（實例134-136）。

實例134

7β-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（二氟甲氧亞氨基）乙酰胺基〕-3-（3-氨基-2-甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯（順式異構(gòu)體）。

紅外（Nujol）：3300，1765，1660cm-1

核磁共振

（DMSO-d6，δ）：2.94and3.22（2H，ABq，J＝18Hz），3.68（3H，s），4.96and5.27（2H，ABq，J＝15Hz），5.00（1H，d，J＝5Hz），5.57（1H，dd，J＝8Hzand5Hz），5.75（1H，d，J＝3Hz），6.90（1H，s），7.01（1H，t，J＝77Hz），7.26（2H，broads），8.01（1H，d，J＝3Hz），9.76（1H，d，J＝8Hz）

實例135

7β-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（二氟甲氧亞氨基）乙酰胺基〕-3-（4-氨基-2-甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯（順式異構(gòu)體）。

紅外（Nujol）：1760，1660，1600cm-1

核磁共振

（D2O，δ）：3.13and3.43（2H，ABq，J＝18Hz），3.93（3H，s），5.06and5.34（2H，ABq，J＝15Hz），5.18（1H，d，J＝5Hz），5.76（1H，d，J＝5Hz），6.86（1H，t，J＝77Hz），7.13（1H，s），7.70（2H，s）

實例136

7β-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-羧甲氧亞氨基乙酰胺基〕-3-（3-氨基-2-甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯（順式異構(gòu)體）。

紅外（Nujol）：3300，1760，1650cm-1

實例137

按照與實例132相同的方法，通過使7β-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（二氟甲氧亞氨基）乙酰胺基〕-3-（3-甲酰胺基-2，4-二甲基-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯（順式異構(gòu)體）（923毫克）和在甲醇（5毫升）中的濃鹽酸（0.57毫升）一起反應(yīng)而制得7β-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-羧甲氧亞氨基乙酰胺基〕-3-（3-氨基-2-甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯（順式異構(gòu)體）（432.3毫克）。

紅外（Nujol）：3300，1765，1640，1600cm-1

核磁共振（D2O，δ）：1.93（3H，s），3.08and3.31（2H，ABq，J＝18Hz），3.64（3H，s），4.88and5.23（2H，ABq，J＝15Hz），5.19（1H，d，J＝5Hz），5.83（1H，d，J＝5Hz），6.90（1H，t，J＝78Hz），7.19（1H，s），7.66（1H，s）

實例138

在冰冷卻下，在7β-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-叔丁氧羰基甲氧亞氨基乙酰胺基〕-3-（3-氨基-2-甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯三鹽酸化物（順式異構(gòu)體）（1.2克）的苯甲醚（1.2毫升）的懸浮液和二氯甲烷（3.6毫升）中逐滴地加入三氟乙酸（2.4毫升），在室溫攪拌3小時后，將該混合逐滴地加到異丙醚（200毫升）中，經(jīng)過濾收集反應(yīng)沉淀物，將沉淀物溶解在水中（30毫升）并用5%碳酸氫鈉水溶液將溶液的PH值調(diào)整到2，然后在大孔的非離子吸附樹脂“DiaionPH-20”進行柱層析，用5%異丙醇水溶液洗脫所期望的產(chǎn)物并蒸除異丙醇，將水層凍干得到7β-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-羧甲氧亞氨基乙酰胺基〕-3-（3-氨基-2-甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯（順式異構(gòu)體）（131.3毫克）。

紅外（Nujol）：3300，1760，1650cm-1

核磁共振（D2O，δ）：3.16and3.32（2H，ABq，J＝18Hz），3.62（3H，s），4.51（2H，s），4.93and5.21（2H，ABq，J＝15Hz），5.14（1H，d，J＝5Hz），5.78（1H，d，J＝5Hz），5.87（1H，d，J＝3Hz）6.95（1H，s），7.77（1H，d，J＝3Hz）

實例139

在冰冷卻下，邊攪拌邊在由N，N-二甲基甲酰胺（0.158毫升）和在四氫呋喃（1毫升）中的磷酰氯而有得的Vilsmerier試劑的懸浮液中加入4-氯-2-二氟甲氧亞氨基-3-氧丁酸（0.4克）的四氫呋喃（4毫升）溶液，在相同溫度攪拌30分鐘后，在冰冷卻下，將該活化的酸溶液加到7β-氨基-3-（2-甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯的二（二氟乙酸）鹽（0.80克）和N-（三甲基甲硅烷基）乙酸胺（2.9克）的四氫呋喃（20毫升）溶液中，在相同溫度下，將該混合物攪拌1.5小時，在相同溫度下，將反應(yīng)混合物加到硫脲（230毫克）的N，N-二甲基乙酰胺（2.3毫升）的溶液中，在30-35℃攪拌4小時后，將反應(yīng)混合物傾入正己烷（30毫升）和二異丙醚（50毫升）的混合物中，將該沉淀物在乙酸乙酯中搗碎并在減壓下干燥，將該干燥的玻璃狀物質(zhì)溶解在水中（20毫升），并用乙酸乙酯洗滌該水溶液兩次，用5%碳酸氫鈉水溶液將PH調(diào)至2.0并在大孔的非離子吸附樹脂“DiaionPH-20”進行柱層析，用水洗該柱并用30%甲醇水溶液洗脫該目的化合物，在減壓的條件下，濃縮含有該目的化合物的部分并將該殘留物凍干得到7β-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（二氟甲氧亞氨基）乙酰胺基〕-3-（2-甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯（順式異構(gòu)體）（0.25克）。

紅外（Nujol）：3400，1770，1660，1600，1530cm-1

核磁共振（D2O，δ）：3.20and3.50（2H，ABq，J＝18Hz），4.10（3H，s），5.25（1H，d，J＝5Hz），5.25and5.50（2H，ABq，J＝14Hz），5.85（1H，d，J＝5Hz）6.75（1H，t，J＝72Hz），7.20（1H，s），8.17（2H，m）

實例140

按照制備27的相同方法，預(yù)先由2-甲氧亞氨基-3-苯亞氨基丁酸叔丁酯制得4-氯-2-甲氧亞氨基-3-氧代丁酸跟按照實例139的相同方法而預(yù)先制得的7β-氨基-3-（二甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯反應(yīng)得到7β-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧亞氨基乙酰胺基〕-3-（2-甲基-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯（順式異構(gòu)體）。

紅外（Nujol）：1775，1660，1600cm-1

按照實例139的相同方法制得下列各化合物（實例141-177）。

實例141

7β-〔2-（2-甲酰胺基噻唑-4-基）-2-甲氧亞氨基乙酰胺基〕-3-（2-甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯的三氟乙酸鹽（順式異構(gòu)體）。

紅外（Nujol）：1785，1675cm-1

實例142

7β-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（3-thietanyl氧亞氨基）乙酰胺基〕-3-（2-甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯（順式異構(gòu)體）。

紅外（Nujol）：1770，1660，1605cm-1

實例143

7β-〔2-（2-甲酰胺基噻唑-4-基）-2-異丙氧亞氨基乙酰胺基〕-3-（2-甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯的三氟乙酸鹽（順式異構(gòu)體）。

紅外（Nujol）：3400，1770，1650cm-1

實例144

7β-〔2-（2-環(huán)戊烯-1-基氧亞氨基）-2-（2-甲酰胺基噻唑-4-基）乙酰胺基〕-3-（2，5-二甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯的三氟乙酸鹽（順式異構(gòu)體）。

紅外（Nujol）：3350，1770，1670cm-1

實例145

7β-〔2-（2-四氫呋喃氧亞氨基）-2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）乙酰胺基〕-3-（2-甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯的三氟乙酸鹽（順式異構(gòu)體）。

紅外（Nujol）：3300，3150，1775，1675cm-1

實例146

7β-〔2-（2-二氟甲氧亞氨基-2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）乙酰胺基〕-3-（2，5-二甲基-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯的三氟乙酸鹽（順式異構(gòu)體）。

紅外（Nujol）：1780，1660cm-1

實例147

7β-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（2-環(huán)戊烯-1-基氧亞氨基）乙酰胺基〕-3-（2-甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯（順式異構(gòu)體）。

紅外（Nujol）：3300，1770，1650，1610，1530cm-1

實例148

7β-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-異丙氧亞氨基乙酰胺基〕-3-（2-甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯（順式異構(gòu)體）。

紅外（Nujol）：3300，1770，1660，1610，1530cm-1

實例149

7β-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（2-四氫吡喃氧亞氨基）乙酰胺基〕-3-（2-甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯（順式異構(gòu)體）。

紅外（Nujol）：3300，1775，1680，1620cm-1

實例150

7β-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（2-環(huán)戊烯-1-基氧亞氨基）乙酰胺基〕-3-（2，5-二甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯（順式異構(gòu)體）。

紅外（Nujol）：3300，1770，1660，1600cm-1

實例151

7β-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（羥基亞氨基）乙酰胺基〕-3-（2-甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯（順式異構(gòu)體）。

紅外（Nujol）：3320，1775，1660，1620，1600cm-1

實例152

7β-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（二氟甲氧亞氨基）乙酰胺基〕-3-（2，5-二甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯（順式異構(gòu)體）。

紅外（Nujol）：3300，1770，1670，1610cm-1

實例153

7β-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（3-環(huán)戊烯-1-基氧亞氨基）乙酰胺基〕-3-（2-甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯（順式異構(gòu)體）。

紅外（Nujol）：3250，3100，1770，1662，1608cm-1

實例154

7β-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（2-環(huán)戊烯-1-基氧亞氨基）乙酰胺基〕-3-（4-羥甲基-2-甲基-1-吡唑啉代〕-3-（4-羥甲基-2-甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯（順式異構(gòu)體）。

紅外（Nujol）：3260，1765，1660，1605cm-1

實例155

7β-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（羥基亞氨基）乙酰胺基〕-3-（4-羥甲基-2-甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯（順式異構(gòu)體）。

紅外（Nujol）：3200，1765，1660，1600cm-1

實例156

7β-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（二氟甲氧亞氨基〕乙酰胺基〕-3-（2-甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯的硫酸鹽（順式異構(gòu)體）。

核磁共振（D2O，δ）：3.33and3.57（2H，ABq，J＝18Hz），4.15（3H，s），5.30（1H，d，J＝5Hz），5.47（2H，br.s），5.87（1H，d，J＝5Hz），6.73-6.90（1H，m），7.0（1H，t，J＝71Hz），7.40（1H，s），8.20-8.35（2H，m）

實例157

7β-〔2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-甲氧亞氨基乙酰胺基〕-3-（3-甲酰胺基-2-甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯（順式異構(gòu)體）。

紅外（Nujol）：3350，1775，1660，1580cm-1

實例158

7β-〔2-（2-甲酰胺基噻唑-4-基）-2-叔丁氧羰基甲氧亞氨基乙酰胺基〕-3-（3-甲酰胺基-2-甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯（順式異構(gòu)體）。

紅外（Nujol）：1770，1670，1605cm-1

實例159

7β-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧亞氨基乙酰胺基〕-3-（3-甲酰胺基-2-甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯（順式異構(gòu)體）。

紅外（Nujol）：3350，1770，1660，1610cm-1

實例160

7β-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（二氟甲氧亞氨基）乙酰胺基〕-3-（4-甲酰胺基-2-甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯（順式異構(gòu)體）。

紅外（Nujol）：1775，1675，1605cm-1

實例161

7β-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（二氟甲氧亞氨基）乙酰胺基〕-3-（3-甲酰胺基-2-甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯（順式異構(gòu)體）。

紅外（Nujol）：3300，1770，1665cm-1

實例162

7β-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧亞氨基乙酰胺基〕-3-（3-氨基-2-甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯三鹽酸化物（順式異構(gòu)體）。

紅外（Nujol）：3300，1770，1660，1630cm-1

實例163

7β-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（二氟甲氧亞氨基）乙酰胺基〕-3-（3-氨基-2-甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯（順式異構(gòu)體）。

紅外（Nujol）：3300，1765，1660cm-1

實例164

7β-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（二氟甲氧亞氨基）-乙酰胺基〕-3-（4-氨基-2-甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯（順式異構(gòu)體）。

紅外（Nujol）：1760，1660，1600cm-1

實例165

7β-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-叔丁氧羰基甲氧亞氨基乙酰胺基〕-3-（3-氨基-2-甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯·鹽酸化物（順式異構(gòu)體）。

紅外（Nujol）：3300，1775，1715，1670，1630cm-1

實例166

7β-〔2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-（二氟甲氧亞氨基）乙酰胺基〕-3-（4-甲酰胺基-2-甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯三氟乙酸鹽（順式異構(gòu)體）。

紅外（Nujol）：1795，1725，1675，1615cm-1

實例167

7β-〔2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-（二氟甲氧亞氨基）乙酰胺基〕-3-（3-甲酰胺基-2-甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯·三氟乙酸鹽（順式異構(gòu)體）。

紅外（Nujol）：3200，1790，1720，1680cm-1

實例168

7β-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-羧甲氧亞氨基乙酰胺基〕-3-（3-氨基-2-甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯（順式異構(gòu)體）。

紅外（Nujol）：3300，1760，1650cm-1

實例169

7β-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧亞氨基乙酰胺基〕-3-（（2，5-二甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯（順式異構(gòu)體）。

紅外（Nujol）：3300，1760，1660，1605cm-1

實例170

7β-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧亞氨基乙酰胺基〕-3-（3-氨基-2，4-二甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯（順式異構(gòu)體）。

紅外（Nujol）：3300，1770，1640，1600cm-1

實例171

7β-〔2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-（二氟甲氧亞氨基）乙酰胺基〕-3-（3-甲酰胺基-2，4-二甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯三氟乙酸鹽（順式異構(gòu)體）。

紅外（Nujol）：1785，1720，1675cm-1

實例172

7β-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（二氟甲氧亞氨基）乙酰胺基〕-3-（3-甲酰胺基-2，4-二甲基-1-吡唑啉代）-甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯（順式異構(gòu)體）。

紅外（Nujol）：3250，1765，1665，1600cm-1

實例173

7β-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（二氟甲氧亞氨基）乙酰胺基〕-3-（3-氨基-2，4-二甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯（順式異構(gòu)體）。

紅外（Nujol）：3300，1765，1640，1600cm-1

實例174

7β-〔2-（2-甲酰胺基噻唑-4-基）-2-甲氧亞氨基乙酰胺基〕-3-（2，5-二甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯的三氟乙酸鹽（順式異構(gòu)體）。

紅外（Nujol）：3350，1770，1655cm-1

實例175

7β-〔2-（2-甲酰胺基噻唑-4-基）-2-甲氧亞氨基乙酰胺基〕-3-（3-甲酰胺基-2，4-二甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯的三氟乙酸鹽（順式異構(gòu)體）。

紅外（Nujol）：3300，1780，1650cm-1

實例176

7β-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧亞氨基乙酰胺基〕-3-（4-甲酰胺基-2-甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯（順式異構(gòu)體）。

紅外（Nujol）：3300，1770，1665，1605cm-1

實例177

7β-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧亞氨基乙酰胺基〕-3-（3-甲酰胺基-2，4-二甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯（順式異構(gòu)體）。

紅外（Nujol）：3300，1765，1665，1600cm-1

按照與實例1相同的方法制得下列各化合物（實例178-185）。

實例178

7β-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（2-環(huán)戊烯-1-基氧亞氨基）乙酰胺基〕-3-〔2-甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯氯化物（順式異構(gòu)體）。

紅外

（Nujol）：3300，1785，1720，1670，1620，1530cm-1

實例179

7β-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（2-環(huán)戊烯-1-基氧亞氨基）乙酰胺基〕-3-（4-羥甲基-2-甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯氯化（順式異構(gòu)體）。

紅外（Nujol）：1785，1720，1675，1630cm-1

實例180

7β-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（2-環(huán)戊烯-1-基氧亞氨基）乙酰胺基〕-3-（4-甲氧基-2-甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯三氟乙酸鹽（順式異構(gòu)體）。

紅外

（Nujol）：1780，1720，1670，1625，1600cm-1

實例181

7β-〔2-（2-環(huán)戊烯-1-基氧亞氨基）-2-（2-甲酰胺基噻唑-4-基）乙酰胺基〕-3-（4-羥甲基-2-甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯三氟乙酸鹽（順式異構(gòu)體）。

紅外（Nujol）：1785，1720，1685，1670cm-1

實例182

7β-〔2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-二氟甲氧亞氨基乙酰胺基〕-3-（4-甲氧基-2-甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯三氟乙酸鹽（順式異構(gòu)體）。

紅外（Nujol）：1790，1720，1685，1605cm-1

實例183

7β-〔2-（2-甲酰胺基噻唑-4-基）-2-（2-環(huán)戊烯-1-基氧亞氨基）乙酰胺基〕-3-（4-甲氧基-2-甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯三氟乙酸鹽（順式異構(gòu)體）。

紅外（Nujol）：1785，1720，1680，1600cm-1

實例184

7β-〔2-（2-環(huán)戊烯-1-基氧亞氨基）-2-（2-甲酰胺基噻唑-4-基）乙酰胺基〕-3-（2-甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸＝苯甲酯碘化物（順式異構(gòu)體）。

紅外（Nujol）：3300，1780，1720，1670，1540cm-1

實例185

7β-〔2-（2-環(huán)戊烯-1-基氧亞氨基）-2-（2-甲酰胺基噻唑-4-基）乙酰胺基〕-3-（2-甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯三氟乙酸鹽（順式異構(gòu)體）。

紅外（Nujol）：3200，1780，1720，1670，1540cm-1

實例186

在甲醇（50毫升）和四氫呋喃（10毫升）混合液中的7β-〔2-（2-環(huán)戊烯-1-基氧亞氨基）-2-（2-甲酰胺基噻唑-4-基）乙酰胺基〕-3-（2-甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯三氟鹽酸鹽（順式異構(gòu)體，4.9克）加入濃鹽酸（2.13克），并將該混合物在室溫攪拌3小時，將水（50毫升）和乙酸乙酯（50毫升）加入其中，并用5%碳酸氫鈉水溶液將混合物的PH調(diào)至7.0，用鹽水洗滌分離的有機層，在硫酸鎂上干燥及蒸發(fā)得到7β-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（2-環(huán)戊烯-1-基氧亞氨基）乙酰胺基〕-3-（2-甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯氯化物（順式異構(gòu)體，3.66克）。

（Nujol）：3300，1785，1720，1670，1620，

紅外1530cm-1

核磁共振

（DMSO-d6，δ）：2.00（2H，m），2.32（2H，m），3.50（2H，m），3.85（3H，s），5.28（1H，d，J＝5Hz），5.30-6.32（5H，m），6.73（1H，s），6.87（1H，t，J＝2Hz），6.95（1H，s），7.42（10H，m），8.45（1H，d，J＝2Hz），7.55（1H，d，J＝2Hz），9.58（1H，d，J＝8Hz）

實例187

按照與實例186相同的方法制得7β-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（2-環(huán)戊烯-1-基氧亞氨基）乙酰胺基〕-3-（4-羥甲基-2-甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯氯化物。

紅外（Nujol）：1785，1720，1675，1630cm-1

核磁共振

（DMSO-d6，δ）：1.82-2.48（4H，m），3.48（2H，br.s），3.83（3H，s），4.49（2H，s），5.28（1H，d，J＝5Hz），5.30（1H，m），5.48（2H，br.s），5.90-6.18（2H，m），5.93（1H，dd，J＝8Hz，5Hz），6.86（1H，s），6.91（1H，s），7.18-7.57（10H，m），8.33（1H，s），8.43（1H，s），9.74（1H，d，J＝8Hz）。

實例188

按照與實例186相同的方法制得7β-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（2-環(huán)戊烯-1-基氧亞氨基）乙酰胺基〕-3-（4-甲氧基-2-甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯三氟乙酸鹽（順式異構(gòu)體）。

紅外（Nujol）：1780，1720，1670，1625，1600cm-1

核磁共振

（DMSO-d6，δ）：1.72-2.53（4H，m），3.50（2H，br.s），3.79（6H，s），5.28（1H，d，J＝5Hz），5.30（1H，m），5.47（2H，brs），5.80-6.18（3H，m），6.86（1H，s），6.91（1H，s），7.12-7.56（10H，m），8.33（1H，s），8.44（1H，s），9.68（1H，d，J＝8Hz）

實例189

在室溫下，將4-羥甲基-1-甲基吡唑（2.5毫升）加到7β-〔2-（2-環(huán)戊烯-1-基氧亞氨基）-2-（2-甲酰胺基噻唑-4-基）乙酰胺基〕-3-氯甲基-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯（順式異構(gòu)體，2.5克）和在丙酮（2.5毫升）中的碘化鈉（0.553克）的溶液中，攪拌12小時后，將反應(yīng)混合物傾入乙酸乙酯、四氫呋喃和水的混合物中，用鹽水洗滌分離的有機層，在硫酸鎂上干燥及蒸發(fā)，將殘留物溶解在四氫呋喃中，并將該溶液在AmberliteIRA-400（CFCOO型）上進行柱層析并用四氫呋喃洗脫，收集含有目的化合物的部分并蒸發(fā)到7β-〔2-（2-環(huán)戊烯-1-基氧亞氨基）-2-（2-甲酰胺基噻唑-4-基）乙酰胺基〕-3-（4-羥甲基-2-甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯三氟乙酸鹽（順式異構(gòu)體，2.25克）。

紅外（Nujol）：1785，1720，1685，1670cm-1

核磁共振

（DMSO-d6，δ）：1.87-2.52（4H，m），3.83（2H，s），3.82（3H，s），4.42（2H，s），5.28（1H，d，J＝5Hz），5.30（1H，m），5.43（2H，br.s），5.87（1H，dd，J＝8Hz，5Hz），5.88-6.18（2H，m），6.93（1H，s），7.18-7.52（11H，m），8.26（1H，s），8.40（1H，s），8.48（1H，s），9.64（1H，d，J＝8Hz）

按照與實例189的相同方法制得下列各化合物（實例190-198）。

實例190

7β-〔2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-二氟甲氧亞氨基乙酰胺基〕-3-（4-甲氧基-2-甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯三氟乙酸鹽（順式異構(gòu)體）。

紅外（Nujol）：1790，1720，1685，1605cm-1

核磁共振

（DMSO-d6，δ）：3.49and3.76（2H，ABq，J＝18Hz），3.74（6H，s），5.19（1H，d，J＝5Hz），5.24and5.49（2H，ABq，J＝16Hz），5.77（1H，dd，J＝8Hz，5Hz），6.86（1H，s），6.92（1H，s），6.97（1H，t，J＝79Hz），7.01-7.56（25H，m），8.13（1H，s），8.31（1H，s），8.83（1H，s），9.78（1H，d，J＝8Hz）

實例191

7β-〔2-（2-甲酰胺基噻唑-4-基）-2-（2-環(huán)戊烯-1-基氧亞氨基）乙酰胺基〕-3-（4-甲氧基-2-甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯三氟乙酸鹽（順式異構(gòu)體）。

紅外（Nujol）：1785，1720，1680，1600cm-1

核磁共振（DMSO-d6，δ）：1.72-2.50（4H，m），

br.s），3.73（3H，s），3.77（3H，

（3H，m），5.22（1H，d，J＝5Hz），

6.87（1H，s），7.10-7.52（11H，m），8.13（1H，s），

8.31（1H，s），8.42（1H，s），9.55（1H，d，J＝8Hz）.

實例192

7β-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（2-環(huán)戊烯-1-基氧亞氨基）乙酰胺基〕-3-（2-甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯氯化物（順式異構(gòu)體）。

紅外

（Nujol）：3300，1785，1720，1670，1620，1530cm-1

實例193

7β-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（2-環(huán)戊烯-1-基氧亞氨）乙酰胺基〕-3-（4-羥甲基-2-甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯氯化物（順式異構(gòu)體）。

紅外（Nujol）：1785，1720，1675，1630cm-1

實例2194

7β-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（2-環(huán)戊烯-1-基氧亞氨基）乙酰胺基〕-3-（4-甲氧基-2-甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯三氟乙酸鹽（順式異構(gòu)體（順式異構(gòu)體）。

紅外（Nujol）：1780，1720，1670，1625，1600cm-1

實例195

7β-〔2-（2-環(huán)戊烯-1-基氧亞氨基）-2-（2-甲酰胺基噻唑-4-基）乙酰胺基〕-3-（2-甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯碘化物（順式異構(gòu)體）。

紅外（Nujol）：3300，1780，1720，1670，1540cm-1

實例196

7β-〔2-（2-環(huán)戊烯-1-基氧亞氨基）-2-（2-甲酰胺基噻唑-4-基）乙酰胺基〕-3-（2-甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯三氟乙酸鹽（順式異構(gòu)體）。

紅外（Nujol）：3200，1780，1720，1670，1540cm-1

實例197

7β-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（2-羥亞氨基乙酰胺基〕-3-（4-甲氧基-2-甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯（順式異構(gòu)體）。

紅外（Nujol）：3250，1765，1660，1600cm-1

實例198

7β-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（2-環(huán)戊烯-1-基氧亞氨基）乙酰胺基〕-3-（4-甲氧基-2-甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯（順式異構(gòu)體）。

紅外（Nujol）：3300，1675，1605cm-1

按照實例139相同的方法制得下列各化合物（實例199-208）。

實例199

7β-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（2-環(huán)戊烯-1-基氧亞氨基）乙酰胺基〕-3-（2-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯氯化物（順式異構(gòu)體）。

紅外

（Nujol）：3300，1785，1720，1670，1620，1530cm-1

實例200

7β-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（2-環(huán)戊烯-1-基氧亞氨基）乙酰胺基〕-3-（4-羥甲基-2-甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯氯化物（順式異構(gòu)體）。

紅外（Nujol）：1785，1720，1675，1630cm-1

實例201

7β-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（2-環(huán)戊烯-1-基氧亞氨基）乙酰胺基〕-3-（4-甲基-2-甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯三氟乙酸鹽（順式異構(gòu)體）。

紅外（Nujol）：1780，1720，1670，1625，1600cm-1

實例202

7β-〔2-（2-環(huán)戊烯-1-基氧亞氨基）-2-（2-甲酰胺基噻唑-4-基）乙酰胺基〕-3-（4-羥甲基-2-甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯三氟乙酸鹽（順式異構(gòu)體）。

紅外（Nujol）：1785，1720，1685，1670cm-1

實例203

7β-〔2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-二氟甲氧亞氨基乙酰胺基〕-3-（4-甲氧基-2-甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯三氟乙酸鹽（順式異構(gòu)體）。

紅外（Nujol）：1790，1720，1685，1605cm-1

實例204

7β-〔2-（2-甲酰胺基噻唑-4-基）-2-（2-環(huán)戊烯-1-基氧亞氨基）乙酰胺基〕-3-（4-甲氧基-2-甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯三氟乙酸鹽（順式異構(gòu)體）。

紅外（Nujol）：1785，1720，1680，1600cm-1

實例205

7β-〔2-（2-環(huán)戊烯-1-基氧亞氨基）-2-（2-甲酰胺基噻唑-4-基）乙酰胺基〕-3-（2-甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯碘化物（順式異構(gòu)體）。

紅外（Nujol）：3300，1780，1720，1670，1540cm-1

實例206

7β-〔2-（2-環(huán)戊烯-1-基氧亞氨基）-2-（2-甲酰胺基噻唑-4-基）乙酰胺基〕-3-（2-甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯三氟鹽酸鹽（順式異構(gòu)體）。

紅外（Nujol）：3200，1780，1720，1670，1540cm-1

實例207

7β-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-羥亞氨基乙酰胺基〕-3-（4-甲氧基-2-甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯（順式異構(gòu)體）。

紅外（Nujol）：3250，1765，1660，1600cm-1

實例208

7β-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（2-環(huán)戊烯-1-基氧亞氨基）乙酰胺基〕-3-（4-甲氧基-2-甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯（順式異構(gòu)體）。

紅外（Nujol）：3300，1675，1605cm-1

實例209

將7β-〔2-（2-環(huán)戊烯-1-基氧亞氨基）-2-（2-甲酰胺基噻唑-4-基）乙酰胺基〕-3-（2-甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯1-氧化物碘化物（順式異構(gòu)體，5.3克）和N，N-二甲基甲酰胺（50毫升）的混合物在33℃攪拌并邊攪拌邊將三氟化磷（1.68克）加入其中，在相同溫度，攪拌該混合物10分鐘，傾入水（400毫升）中，經(jīng)過濾收集沉淀物并用水洗滌得到7β-〔2-（2-環(huán)戊烯-1-基氧亞氨基）-2-（2-甲酰胺基噻唑-4-基）乙酰胺基〕-3-（2-甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯碘化物（順式異構(gòu)體，4.95克）。

紅外（Nujol）：3300，1780，1720，1670，1540cm-1

核磁共振（DMSO-d6，δ）：2.20（2H，m），2.32（2H，m），3.30-3.75（2H，m），3.85（3H，s），5.30（1H，d，J＝5Hz），5.30-6.27（5H，m），6.90（1H，t，J＝2Hz），6.98（1H，s），7.43（11H，m），8.45（1H，d，J＝2Hz），8.54（1H，s），8.54（1H，m），9.68（1H，d，J＝8Hz）

實例210

將7β-〔2-（2-環(huán)戊烯-1-基氧亞氨基）-2-（2-甲酰胺基噻唑-4-基）乙酰胺基〕-3-（2-甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯碘化物（順式異構(gòu)體，4.9克）溶解在四氫呋喃（18.75毫升）和水（1.25毫升）中，將該溶液在離子交換樹脂“AmberliteIRA-400”（商標(biāo)，由Rohm和Haas公司生產(chǎn)）（CF3COO型）并用水和四氫呋喃的混合液（1∶15）洗脫，收集含有目的化合物的部分并蒸發(fā)，殘留物與二異丙醚一起搗碎得到7β-〔2-（2-環(huán)戊烯-1-基氧亞氨基）-2-（2-甲酰胺基噻唑-4-基）乙酰胺基〕-3-（2-甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯三氟乙酸鹽（順式異構(gòu)體，5.0克）。

紅外（Nujol）：3200，1780，1720，1670，1540cm-1

核磁共振

（DMSO-d6，δ）：2.17（2H，m），2.33（2H，m），3.43（2H，m），3.82（3H，s），5.28（1H，d，J＝5Hz），5.33-6.25（5H，m），6.85（1H，t，J＝2Hz），7.37（11H，m），8.32（1H，d，J＝2Hz），8.47（1H，br.s），8.47（1H，m），9.62（1H，d，J＝8Hz）

按實例209相同的方法制得下列的化合物（實例211-231）。

實例211

7β-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（二氟甲氧亞氨基）乙酰胺基〕-3-（2-甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯（順式異構(gòu)體）。

紅外（Nujol）：3400，1770，1660，1600，1530cm-1

實例212

7β-〔2-（2-甲酰胺基噻唑-4-基）-2-甲氧亞氨基乙酰胺基〕-3-（2-甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯的三氟乙酸鹽（順式異構(gòu)體）。

紅外（Nujol）：1785，1675cm-1

實例213

7β-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（3-thietanyl氧亞氨基）乙酰胺基〕-3-（2-甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯（順式異構(gòu)體）。

紅外（Nujol）：1770，1660，1605cm-1

實例214

7β-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（2-環(huán)戊烯-1-基氟亞氨基〕-3-（2-甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸鹽（順式異構(gòu)體）。

紅外（Nujol）：3300，1770，1650，1610，1530cm-1

實例215

7β-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-異丙氧亞氨基乙酰胺基〕-3-（2-甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯（順式異構(gòu)體）。

紅外（Nujol）：3300，1770，1660，1610，1530cm-1

實例216

7β-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（2-四氫吡喃基氧亞胺基）乙酰胺基〕-3-（2-甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-3-羧酸酯（順式異構(gòu)體）。

紅外（Nujol）：3300，1775，1680，1620cm-1

實例217

7β-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（2-環(huán)戊烯-1-基氧亞氨基）乙酰胺基〕-3-（2，5-二甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯（順式異構(gòu)體）。

紅外（Nujol）：3300，1770，1660，1600cm-1

實例218

7β-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（二氟甲氧亞氨基）乙酰胺基〕-3-（2，5-二甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯（順式異構(gòu)體）。

紅外（Nujol）：3300，1770，1670，1610cm-1

實例219

7β-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（3-環(huán)戊烯-1-基氧亞氨基）乙酰胺基〕-3-（2-甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯（順式異構(gòu)體）。

紅外（Nujol）：3250，3100，1770，1662，1608cm-1

實例220

7β-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（羥基亞氨基）乙酰胺基〕-3-（4-羥甲基-2-甲基-1-吡唑啉代）-甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯（順式異構(gòu)體）。

紅外（Nujol）：3200，1765，1660，1600cm-1

實例221

7β-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（二氟甲氧亞氨基）乙酰胺基〕-3-（2-甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯的硫酸鹽（順式異構(gòu)體）。

核磁共振

（D2O，δ）：3.33and3.57（2H，ABq，J＝18Hz），4.15（3H，s），5.30（1H，d，J＝5Hz），5.47（2H，br.s），5.87（1H，d，J＝5Hz），6.73-6.90（1H，m），7.0（1H，t，J＝71Hz），7.40（1H，s），8.20-8.35（2H，m）

實例222

7β-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-羥亞氨基乙酰胺基〕-3-（4-甲氧基-2-甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯（順式異構(gòu)體）。

紅外（Nujol）：3250，1765，1660，1600cm-1

實例223

7β-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（2-環(huán)戊稀-1-基氧亞氨基）乙酰胺基〕-3-（4-甲氧基-2-甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯（順式異構(gòu)體）。

紅外（Nujol）：3300，1675，1605cm-1

實例224

7β-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧亞氨基乙酰胺基〕-3-（3-甲酰胺基-2-甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯（順式異構(gòu)體）。

紅外（Nujol）：3350，1770，1660，1610cm-1

實例225

7β-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（二氟甲氧亞氨基）乙酰胺基〕-3-（4-甲酰胺基-2-甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯（順式異構(gòu)體）。

紅外（Nujol）：1775，1675，1605cm-1

實例226

7β-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-叔丁氧羰基甲氧亞氨基乙酰胺基〕-3-（3-氨基-2-甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯三鹽酸化物（順式異構(gòu)體）。

紅外（Nujol）：3300，1775，1715，1670，1630cm-1

實例227

7β-〔2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-（二氟甲氧亞氨基）乙酰胺基〕-3-（4-甲酰胺基-2-甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯三氟乙酸鹽（順式異構(gòu)體）。

紅外（Nujol）：1795，1725，1675，1615cm-1

實例228

7β-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-羧甲氧亞氨基乙酰胺基〕-3-（3-氨基-2-甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯（順式異構(gòu)體）。

紅外（Nujol）：3300，1760，1650cm-1

實例229

7β-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧亞氨基乙酰胺基〕-3-（3-氨基-2，4-二甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯（順式異構(gòu)體）。

紅外（Nujol）：3300，1770，1640，1600cm-1

實例230

7β-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（二氟甲氧亞氨基）乙酰胺基〕-3-（3-甲酰胺基-2，4-二甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯（順式異構(gòu)體）。

紅外（Nujol）：3250，1765，1665，1650cm-1

實例231

7β-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（二氟甲氧亞氨基）乙酰胺基〕-3-（3-氨基-2，4-二甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯（順式異構(gòu)體）。

紅外（Nujol）：3300，1765，1640，1600cm-1

按照實例1的相同方法制得下列各化合物（實例232和233）。

實例232

7β-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-羥亞氨基乙酰胺基〕-3-（4-甲氧基-2-甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯（順式異構(gòu)體）。

紅外（Nujol）：3250，1765，1660，1600cm-1

實例233

7β-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（2-環(huán)戊烯-1-基氧亞氨基）乙酰胺基〕-3-（4-甲氧基-2-甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯（順式異構(gòu)體）。

紅外（Nujol）：3300，1675，1605cm-1

實例234

將碳酸鈉（6.06克）加到在水（105毫升）中的7β-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（二氟甲氧亞氨基）乙酰胺基〕-3-（2-甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯的硫酸鹽（順式異構(gòu)體））35克）的懸浮液，并接著讓該溶液在3-5℃靜置14小時，經(jīng)過濾收集反應(yīng)沉淀物，用冷水（50毫升）洗滌并干燥得到7β-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（二氟甲氧亞氨基）乙酰胺基〕-3-（2-甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯二水合物的晶體（順式異構(gòu)體）（23.8克）。

熔點：249-251℃

紅外（Nujol）：3480，3150，1775，1650，1610，1530cm-1

實例235

將1N鹽酸（3.9毫升）加到在水（50毫升）中的7β-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（二氟甲氧亞氨基）乙酰胺基〕-3-（2-甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯二水合物（順式異構(gòu)體）（2克）的溶液中，將該反應(yīng)混合物凍干得到7β-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（二氟甲氧亞氨基）乙酰胺基〕-3-（2-甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯鹽酸化物（順式異構(gòu)體）（2.1克）。

紅外（Nujol）：3120，1780，1670，1630，1530cm-1

核磁共振（D2O，δ）：3.28and3.60（2H，ABq，J＝18Hz），4.13（3H，s），5.30（1H，d，J＝5Hz），5.35and5.53（2H，ABq，J＝14Hz），5.87（1H，d，J＝5Hz），6.80（1H，t，J＝3Hz），6.87（1H，t，J＝72Hz），7.37（1H，s），8.23（2H，d，J＝3Hz）。

實例236

按照與實例235相同的方法，通過將7β-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（二氟甲氧亞氨基）乙酰胺基〕-3-（2-甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯二水合物（順式異構(gòu)體）（1克）和1N鹽酸（3.9毫升）一起處理而制得7β-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（二氟甲氧亞氨基）乙酰胺基〕-3-（2-甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯二鹽酸化物（順式異構(gòu)體）（1.02克）。

紅外（Nujol）：3200（broad），1780，1670，1630，1540cm-1

核磁共振（D2O，δ）：3.33and3.65（2H，ABq，J＝18Hz），4.15（3H，s），5.33（1H，d，J＝5Hz），5.52（2H，s），5.88（1H，d，J＝5Hz），6.82（1H，t，J＝3Hz），6.98（1H，t，J＝72Hz），7.42（1H，s），8.25（2H，d，J＝3Hz）。

制備31

將2-（2-甲酰胺基噻唑-4-基）-2-（2-環(huán)戊烯-1-基氧亞氧基）乙酸（100克）（順式異構(gòu)體）（RS混合物），（R）-（+）-1-苯基乙胺（38.8克）和乙醇（100毫升）在室溫下攪拌3小時，經(jīng)過濾收集該溶液結(jié)晶出的沉淀物并用乙醇和二異丙醇洗滌得到其粗鹽（50克），在回流和冷卻的條件下將該粗鹽溶解在乙醇（750毫升）中，先將沉淀物濾棄并讓濾液在室溫下靜置4天，經(jīng)過濾收集該溶液結(jié)晶出的沉淀物并用乙醇和二異丙醚洗滌得到2-（2-甲酰胺基噻唑-4-基）-2-（2-環(huán)戊烯-1-基氧亞氨基）乙酸的一種同分異構(gòu)體的1-苯基乙胺鹽（17.3克）（順式異構(gòu)體）。

將碳酸氫鈉（7.1克）加到上述得到的在乙酸乙酯（200毫升）和水（200毫升）中的鹽溶液中，并將該混合物在室溫下攪拌3小時，用6N鹽酸把分離的水層PH調(diào)至2.5，經(jīng)過濾收集沉淀物，用水洗滌得到2-（2-甲酰胺基噻唑-4-基）-2-（2-環(huán)戊烯-1-基氧亞氨基的一種同分異構(gòu)體（11.2克）（順式異構(gòu)體）。

熔點：160℃（dec.）

[α]D＝-25.5°（C＝1.0%，MeOH∶H2O＝1∶1）

紅外（Nujol）：3200，3100，3050，2570，2400，1705，1690，1590，1550cm-1

下文這種異構(gòu)體稱為“A異構(gòu)體”以及由該異構(gòu)體而衍生出的化合物也稱為“A異構(gòu)體”。

制備32

將2-（2-甲酰胺基噻唑-4-基）-2-（2-環(huán)戊烯-1-基氧亞氨基）乙酸（順式異構(gòu)體，RS混合物）（100克）和在乙醇（500毫升）中的（S）-（-）-1-苯基乙胺（38.8克）在室溫下攪拌18小時，經(jīng)過濾收集該溶液中結(jié)晶出的沉淀物，并用乙醇和二異丙醚洗滌得到其粗鹽（71.7克）。

在回流和接著冷卻下，將該粗鹽（70克）溶解在乙醇（1050毫升）中，經(jīng)過濾收集該反應(yīng)沉淀物，用乙醇和二異丙醚洗滌得到2-（2-甲酰胺基噻唑-4-基）-2-（2-環(huán)戊烯-1-基氧亞氨基）乙酸的另一個同分異構(gòu)體的（S）-（-）-1-苯基乙胺鹽（31.5克）。

按照制備31的相同方法，將該鹽（30克）轉(zhuǎn)變成游離酸得到2-（2-甲酰胺基噻唑-4-基）-2-（2-環(huán)戊烯-1-基氧亞氨基）乙酸的另一個異構(gòu)體（順式異構(gòu)體）（19.36克）。

熔點：164℃（dec.）

[α]D＝+22.3°（C＝1.0%，MeOH∶H2O＝1∶1）

紅外（Nujol）：3200，3100，3050，2570，2400，1715，1710，1595，1560cm-1

下文這種異構(gòu)稱為“B異構(gòu)體”以及由該異構(gòu)體而衍生的化合物也稱為“B異構(gòu)體”。

實例237

用常用的方法，將N，N-二甲基甲酰胺（0.75克）和磷酰氯（1.57毫升）混合來制取Vilsmeier試劑并將得到的Vilsmeier試劑懸浮在干燥的乙酸乙酯（22毫升）中，在冰冷卻下邊攪拌邊在該懸浮液中加入2-（2-甲酰胺基噻唑-4-基）-2-（2-環(huán)戊烯-1-基氧亞氨基）乙酸（A異構(gòu)體）（順式異構(gòu)體）（2.3克），然后將該混合物攪拌一小時以制取活化的酸溶液，將7β-氨基-3-（2-甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯的二（三氟乙酸）鹽（4.7克）在和乙酸乙酯（50毫升）中的N-（三甲基甲硅烷基）乙酰胺（11.8克）的溶液中在3℃加入上述制取的活化酸溶液中，在相同溫度攪拌一小時后，將該混合物傾入二異丙醚（500毫升）中，經(jīng)過濾收集沉淀物并連續(xù)地用二異丙醚洗滌得到7β-〔2-（2-甲酰胺基噻唑-4-基）-2-（2-環(huán)戊烯-1-基氧亞氨基）乙酰胺基〕-3-（2-甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯的三氟乙酸鹽（A異構(gòu)體）（順式異構(gòu)體）（6.02克）。

紅外（Nujol）：3100，1780，1660，1540cm-1

核磁共振

（DMSO-d6，δ）：2.07（2H，m），2.30（2H，m），3.38（2H，broads），4.03（3H，s），5.17（1H，d，J＝5Hz），5.40（1H，m）.5.53（2H，broads），5.87（1H，dd，J＝5Hzand8Hz），5.95（2H，m），6.87（1H，t，J＝3Hz），7.32（1H，s），8.47（1H，s），8.57（1H，d，J＝3Hz），9.60（1H，d，J＝8Hz）

實例238

按照實例237相同的方法，由2-（2-甲酰胺基噻唑-4-基）-2-（2-環(huán)戊烯-1-基氧亞氨基）乙酸（B異構(gòu)體）（順式異構(gòu)體）和7β-氨基-3-（2-甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯的二（三氟乙酸）鹽而制得7β-〔2-（2-甲酰胺基噻唑-4-基）-2-（2-環(huán)戊烯-1-基氧亞氨基）乙酸胺基〕-3-（2-甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯的三氟乙酸鹽（B異構(gòu)體）（順式異構(gòu)體）。

紅外（Nujol）：3150，1780，1660，1540cm-1

核磁共振（DMSO-d6，δ）：

2.10（2H，m），2.33（2H，m），3.40（2H，broads），4.07（3H，s），5.20（1H，d，J＝5Hz），5.22（1H，m），5.57（2H，broads），5.93（1H，dd，J＝5Hzand8Hz），5.80-6.20（2H，m），6.90（1H，t，J＝3Hz），7.35（1H，s），8.50（1H，s），8.67（1H，d，J＝3Hz），9.60（1H，d，J＝8Hz）

實例239

將濃鹽酸（4.1克）加到在甲醇（60毫升）中的7β-2-（2-甲酰胺基噻唑-4-基）-2-（2-環(huán)戊烯-1-基氧亞氨基）乙酸胺基〕-3-（2-甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯的三氟乙酸鹽（A異構(gòu)體）（順式異構(gòu)體）（5.8克）的溶液中，將該混合物在室溫下攪拌2小時，將反應(yīng)混合物加到水（60毫升）中并用5%碳酸氫鈉水溶液將PH調(diào)至2.0，將分離的水溶液在大孔的非離子吸附樹脂“DiaionPH-20”（120毫升）上進行柱層析，并用30%甲醇水溶液洗脫，收集含有目的化合物的部分并真空濃縮，接著凍干得到7β-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（2-環(huán)戊烯-1-基氧亞氨基）乙酸胺基〕-3-（2-甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯（A異構(gòu)體）（順式異構(gòu)體）1.1克。

[α]D＝+38.5°（C＝1.0%，MeOH∶H2O＝1∶1）

紅外（Nujol）：3300，1770，1660，1610，1530cm-1

核磁共振（D2O-NaHCO3，δ）：

2.10（2H，m），2.34（2H，m），3.13and3.43（2H，ABq，J＝18Hz），4.06（3H，s），5.16（1H，d，J＝5Hz），5.30（1H，m），5.18and5.48（2H，ABq，J＝14Hz），5.75（1H，d，J＝5Hz），5.88（1H，m），6.10（1H，m），6.70（1H，t，J＝3Hz），6.86（1H，s），8.10（2H，m）

實例240

按實例239相同的方法制得7β-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（2-環(huán)戊烯-1-基氧亞氨基）乙酸胺基〕-3-（2-甲基-1-吡唑啉代）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯（B異構(gòu)體）（順式異構(gòu)體）。

[α]D＝+64°（C＝1.0%，MeOH∶H2O＝1∶1）

紅外（Nujol）：3250，1760，1660，1600，1615cm-1

核磁共振（D2O-NaHCO3，δ）：2.10（2H，m），2.32（2H，m），3.13and3.42（2H，ABq，J＝18Hz），4.06（3H，s），5.16（1H，d，J＝5Hz），5.30（1H，m），5.20and5.43（2H，ABq，J＝14Hz），5.75（1H，d，J＝5Hz），5.90（1H，m），6.10（1H，m），6.70（1H，t，J＝3Hz），6.87（1H，s），8.10（2H，m）