本發(fā)明涉及全氫化噻吖庚因衍生物的制備，這些衍生物能降低血壓，因而可用以治療高血壓。
高血壓的降低減少了發(fā)病和死亡的危險(xiǎn)。大量的藥物可用于治療高血壓，藥物的選用由高血壓的原因和高血壓的程度以及病人接受治療的程度所決定。高血壓的一個(gè)原因是在血漿中有多肽血管緊張肽Ⅱ存在，而降低血漿的血管緊張肽Ⅱ的水平使高血壓降低。在哺乳類動(dòng)物體內(nèi)產(chǎn)生血管緊張肽Ⅱ的第一步是由血管緊張肽原酶將血蛋白轉(zhuǎn)化為多肽“血管緊張肽Ⅰ”。
血管緊張肽Ⅰ然后為血管緊張肽轉(zhuǎn)化酶（此后稱為“ACE”）轉(zhuǎn)化成血管緊張肽Ⅱ。藉抑制血管緊張?jiān)富駻CE的話度可降低血漿血管緊張肽Ⅱ的水平。最近，已發(fā)現(xiàn)某些全氫化噻吖庚因化合物具有抑制ACE活度的能力。
抑制ACE活度的一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是ACE不僅參與血管緊張肽Ⅱ的形成而且參與舒緩激肽的代謝作用，將其轉(zhuǎn)化成一惰性物質(zhì)。
舒緩激肽為一天然的血管擴(kuò)張劑，而它的消除會(huì)進(jìn)一步增加血壓。
例如，在歐洲?？霭嫖颪o.68，173中透露了某些全氫化-1，4-噻吖庚因-5-酮衍生物;這些噻吖庚因衍生物與本發(fā)明的那些的主要區(qū)別在于其2-和3-位置未被取代。在歐洲專刊出版物No.120，728（發(fā)表于本技術(shù)優(yōu)先權(quán)日期以后）中亦提及與本發(fā)明那些相似的某些1，4-噻吖庚因衍生物，但其中所透露的1，4-噻吖庚因衍生物與本發(fā)明的那首先在6-位上取代基的種類不同，此外，那些實(shí)際上透露的衍生物在2-和3-二個(gè)位置均未被取代。
本發(fā)明的化合物具有超過以前工藝的化合物的優(yōu)點(diǎn)，一般地說來，比以前工藝的化合物，特別是歐洲專利出版物No.68，173的那些有較高的活度和較長的活動(dòng)期。本發(fā)明的化合物與以前工藝的化合物不同處在于它們?cè)?-和/或3-位擁有一基本上疏水（或親液）性的基團(tuán)。據(jù)信這些基團(tuán)的疏水性質(zhì)使得化合物增強(qiáng)了與ACE的結(jié)合（從而較大程度地抑制ACE的活度）和增加了脂溶性（它導(dǎo)致增加了在哺乳動(dòng)物身體組織內(nèi)的仃留和延遲了排泄）。
本發(fā)明的化合物于此稱為全氫化-1，4-噻吖庚因衍生物;有時(shí)使用另一個(gè)命名法為1-硫雜-4-氮雜環(huán)庚烷衍生物。
本發(fā)明的化合物為式（Ⅰ）的化合物：
其中：
R1代表-C1-C10烷基，-C3-C8環(huán)烷基，一具有6至14環(huán)碳原子的碳環(huán)芳基或部分氫化的碳環(huán)芳基，或一具有5至14環(huán)原子的雜環(huán)基，其中1至5為氮，硫或氧雜原子，上述由R1代表的基團(tuán)是未被取代的或至少有一個(gè)取代基;
R2，R3，R4和R5是獨(dú)立地選自氫原子，C1-C10烷基，C3-C8環(huán)烷基，芳烷基，C6-C14碳環(huán)芳基，具有雜環(huán)取代基的C1-C6烷基，和具有5至14環(huán)原子的雜環(huán)基，其中1至5是氮，硫或氧雜原子，條件是R2，R3，R4和R5不都代表氫原子，上述由R2，R3，R4和R5代表的基團(tuán)為未被取代的或至少有一個(gè)取代基，
或者R2和R3，R4和R5或R2和R4一起形成一具有3至6環(huán)原子的飽和碳環(huán)或雜環(huán)，其中在上述雜環(huán)中，1至3為氮，硫或氧雜原子，或者R2和R3，R4和R5或R2和R4一起形成一具有5或6環(huán)原子的飽和碳環(huán)，該環(huán)與-C6-C10碳環(huán)芳系稠合;
A代表一直接的碳-碳鍵，一亞甲基，一1，2-亞乙基，一氧甲基或一硫甲基;以及
B代表C1-C4烯烴基或亞烷基或者-C3-C6環(huán)烯烴基或環(huán)亞烷基;
以及其可作藥用的鹽類和酯類。
在R1-R5代表一烷基時(shí)，可以是一具有1至10個(gè)，最好為2至7個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，例如乙基，丙基，異丁基，叔丁基，戊基，新戊基，或己基。
在R1-R5代表一環(huán)烷基時(shí)，它具有3至8個(gè)，最好由5至7個(gè)環(huán)碳原子，例如環(huán)戊基，環(huán)己基和環(huán)庚基。
在R1-R5代表一芳基時(shí)，最好是有6至10個(gè)環(huán)碳原子的碳環(huán)芳基並包括一單環(huán)或多環(huán)系，例如苯基，1-萘基和2-萘基。
在R1代表一部分氫化的碳環(huán)芳基時(shí)，具有8至14個(gè)，最好是9或10個(gè)環(huán)碳原子的多環(huán)（更好是雙環(huán)）系是可取的。我們推薦它應(yīng)由一全芳環(huán)稠合至另一環(huán)所組成，其所有的碳原子，除了那些在稠合點(diǎn)的外，均完全飽和，以及最好通過飽和碳原子之一附接在以A為代表的鍵或基團(tuán)上，例如2-二氫化茚基，1-（1，2，3，4-四氫萘基）和2-（1，2，3，4-四氫萘基）基團(tuán)。
在R1代表一雜環(huán)基時(shí)，它可以是一飽和的或不飽和的單環(huán)或多環(huán)（最好為雙環(huán)）基團(tuán);它最好有5至10個(gè)環(huán)原子，其中1至5個(gè)，最好1至3個(gè)為氮，氧或硫雜原子，例如四氫呋喃基，四氫噻吩基，四氫吡喃基，嗎啉基，呋喃基，噻吩基，咪唑基，噻唑基，噁唑基，異噁唑基，吡啶基，喹啉基，異喹啉基和吲哚基。
這些由R1代表的基團(tuán)可以是未取代的或可至少有下列取代基之一。
氧橋基;
除了那里R1本身是一烷基外，烷基，例如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基和叔丁基;
C6-C10碳環(huán)芳基，尤其是苯基，1-萘基或2-萘基;芳烷基，例如芐基，苯甲基1-萘甲基，2-萘甲基和苯丙基;烷氧基，例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基或異丁氧基;
芳烷氧基，例如芐氧基;
芳氧基，例如苯氧基;
鹵原子，例如氟，氯和溴原子;
硝基，氰基，羥基，氨基，氨基甲?；汪然?
烷氧基羰基，例如甲氧基羰基和乙氧基羰基;
烷基氨基和二烷基氨基，例如甲氨基，乙氨基，二甲氨基或二乙氨基;
酰氨基，例如乙酰氨基和苯甲酰氨基;
烷基氨基甲酰基和二烷基氨基甲?；鏝-甲基氨基甲?；?，N-乙基氨甲?；?，二甲基氨基甲?；蚨一被柞；?
烷硫基，例如甲硫基或乙硫基;
芳硫基，例如苯硫基;
烷磺酰和芳磺?；?，例如甲磺?；一酋；捅交酋；?。
那里的R1為代表的基團(tuán)是取代的，則最好有1至3個(gè)取代基。
在R2，R3，R4或R5代表一芳烷基時(shí)，推薦的芳烷基為芐基，苯乙基和3-苯丙基。
在R2，R3，R4或R5代表一雜環(huán)基或具有一雜環(huán)取代基的烷基時(shí)，雜環(huán)基最好有5至10個(gè)，更好是5至8個(gè)環(huán)原子，其中1至5個(gè)，更好是1至3個(gè)為氮，硫或氧雜原子。例子包括四氫呋喃基，四氫噻吩基，四氫吡喃基，嗎啉基，呋喃基，噻吩基，咪唑基，噻唑基，噁唑基，異噁唑基，1，3，4-噁二唑基，1，3，4-噻二唑基，吡啶基，喹啉基，異喹啉基和吲哚基。在R2，R3，R4或R5代表一具有雜環(huán)取代基的烷基時(shí)，烷基本身可以是如R1代表烷基時(shí)所示例子的其中之一。
代替上述的基團(tuán)，R2，R3，R4或R5可以代表一氫原子，然而在2-或3-，最好是2-位必須至少有一個(gè)基團(tuán)石是氫。
那些特別推薦的化合物其R3和R5二者均代表氫原子，同時(shí)R2和R4之一，最好R4亦代表一氫原子。
以上為R2，R3，R4和R5所規(guī)定的基團(tuán)可以是未取代的或可有一個(gè)以上取代基，正如上面為R1上的取代基所規(guī)定的一樣。
作為另一選擇，R2和R3和/或R4和R5或R2和R4可以一起形成一有3至6環(huán)原子的飽和碳環(huán)或雜環(huán)，或一具有5或6個(gè)環(huán)碳原子的飽和碳環(huán)，飽和碳環(huán)被稠合至一C6-C10碳環(huán)芳系。這些基團(tuán)的例子包括環(huán)丙烷，環(huán)戊烷，環(huán)己烷，四氫呋喃，四氫吡喃，四氫噻吩，吡咯烷，哌啶，1，2-二氫化和1，2，3，4-四氫化萘基團(tuán)。
符號(hào)A可代表在噻吖庚因環(huán)6-位的CH-NH-基的碳原子與以R1代表的基團(tuán)間的一直接單鍵;又或它可代表一亞甲基，1，2-亞乙基，氧甲基（-OCH2-）或硫甲基（-SCH2-）。
我們推薦A應(yīng)代表-1，2-亞乙基。
B可以代表一C1-C4烯烴基或亞烷基或一C3-C6環(huán)烯烴基或環(huán)亞烷基，例如亞甲基，1，2-亞乙基或亞乙基，最好為亞甲基。
式（Ⅰ）的化合物有二個(gè)游離羧基而能與適當(dāng)?shù)某?酯基團(tuán)生成單酯或雙酯類。
推薦的成-酯基團(tuán)為：
C1-C6烷基，如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，叔丁基，戊基和己基;
芳烷基和二芳烷基，如芐基和二苯甲基;
部分氫化的C6-C10碳環(huán)芳基，如1-二氫化茚基，2-二氫化基，1-（1，2，3，4-四氫化萘基）和2-（1，2，3，4-四氫化萘基）基團(tuán);
2-苯并〔c〕呋喃酮基;
C6-C10碳環(huán)芳基，尤基是苯基;
三烴甲硅烷基，特別是三甲基甲硅烷基和叔丁二甲基甲硅烷基;以及
具有一個(gè)或更多取代基的上列基團(tuán)，例如2，2，2-三氯乙基，2-碘乙基，2-羥乙基，2，3-二氫丙基，甲氧甲基，2-甲氧乙氧甲基，對(duì)-甲氧芐基，乙酸基甲基，1-乙酸基乙基，新戊酰氧甲基，苯甲酰甲基，甲酯甲基，乙酯甲基，1-（乙酯氧）乙基，對(duì)-硝基芐基，2-氰乙基，甲硫基甲基，乙硫基甲基，苯硫基甲基，2-甲磺酰乙基，2-苯磺酰乙基，（5-甲基-2-氧代-1，3-二氧戊環(huán)-4-基）甲基和（5-苯基-2-氧代-1，3-二氧戊環(huán)-4-基）甲基。
受推薦的化合物如下：
R1代表-苯基或C2-C7烷基;
R2和R4是相同或不同的而各代表一氫原子，一C1-C10烷基，一苯基，一萘基，一C3-C8環(huán)烷基或一具有5至10環(huán)原子，其中1至3個(gè)為氮，氧或硫雜原子的雜環(huán)基;
R3和R5二者均代表氫原子;
A代表一1，2-亞乙基;和
B代表一C1-C3烯烴基;
以及其可作藥用的鹽類和酯類。
本發(fā)明的化合物含一或二個(gè)游離羧基，它們亦可與堿類生成鹽類。適宜的鹽類例子包括：堿金屬鹽類，例如鈉或鉀鹽;堿土金屬鹽類，例如鈣或鎂鹽;銨鹽;與有機(jī)堿類的鹽類，例如三乙胺，二環(huán)己胺，辛可寧，胍或奎寧鹽;以及與堿性氨基酸的鹽類，例如賴氨酸或精氨酸鹽。
本發(fā)明的化合物亦含有一可以是堿性的氮原子而化合物亦能生成酸加鹽類。適宜酸類的例子包括無機(jī)酸類，如鹵化氫類，（例如鹽酸或溴氫酸），硫酸，磷酸或硝酸;有機(jī)羧酸類，例如草酸，馬來酸，富馬酸，酒石酸或檸檬酸;以及有機(jī)磺酸類，如甲磺酸或苯磺酸。
本發(fā)明的某些化合物的例子示于下列的表內(nèi)。在這些表中，使用的縮寫如下：
B2＝芐基
C-C6H11＝環(huán)己基
DiMe＝（5-甲基-2-氧代-1，3一二氧戊環(huán)-4-基）甲基
Et＝乙基
Imd＝咪唑基
Ind＝2，3-二氫化基
Np＝萘基
Thn＝噻吩基
Thz＝1，3-噻唑基
式（Ⅰ-1）的化合物是如表1中所說明的。
表1
化合物R1R4R6m
號(hào)
1C6H13C6H5C2H50
2C6H13C6H5H0
3c-C6H11C6H5C2H50
4c-C6H11C6H5H0
5C6H13C6H5C2H51
6C6H13C6H5H1
7C6H5（CH3）2CHC2H51
8C6H5（CH3）2CHH1
9C6H5C4H9secC2H51
10C6H5C4H9secH1
11C6H5C4H9isoC2H50
12C6H5C4H9isoH0
13C6H5CH3SC2H4-C2H50
14C6H5CH3SC2H4-H0
15C6H5c-C6H11C2H50
表1（續(xù)）
16C6H5c-C6H11H0
17C6H5BzC2H50
18C6H5BzH0
化合物號(hào)R1R4R6m
19C6H5BzC4H90
20C6H5BzC2H51
21C6H5p-OH-BzC2H50
22C6H5p-OH-BzH0
23C6H5C6H5C2H50
24C6H5C6H5H0
式（Ⅰ-2）的化合物是如表2中所說明的。
表2
化合物號(hào)R1R2R6
25C6H5BzC2H5
26C6H5BzH
27C6H5C6H5C2H5
28C6H5C6H5H
式（Ⅰ-3）的化合物是如表3中所規(guī)定的。
表3
化合物號(hào)R4R6
292-NPC2H5
302-NPH
311-NPC2H5
321-NPH
表3（續(xù)）
332-吲哚甲基C2H5
342-吲哚甲基H
352-Imd-甲基C2H5
362-Imd-甲基H
372-ThnC2H5
382-ThnH
392-ThzC2H5
402-ThzH
412-吡啶基C2H5
422-吡啶基H
式（Ⅰ-4）的化合物是如表4中所規(guī)定的。
表4
化合物號(hào)R3
43C2H5
44H
式（Ⅰ-5）的化合物是如表5內(nèi)所規(guī)定的。
表5
化合物號(hào)R6R8
45C2H5螺-環(huán)戊烷
46H螺-環(huán)戊烷
47C2H5螺-2′-二氫化
48H螺-2′-二氫化
49C2H5螺-環(huán)己烷
50H螺-環(huán)己烷
51C2H51′，2′，3′，4′-四氫化螺-2′-萘
52H1′，2′，3′，4′-四氫化螺-2′-萘
式（Ⅰ-6）的化合物是如表6內(nèi)所規(guī)定的。
表6
化合物號(hào)R6
53C2H5
54H
式（Ⅰ-7）的化合物是如表7內(nèi)所規(guī)定的。
表7
化合物號(hào)R1R6R7pm
552-NpC2H5H20
562-NpHH20
572-ThnC2H5H20
582-ThnHH20
592-ImdC2H5H20
602-ImdHH20
612-ThzC2H5H20
622-ThzHH20
63C6H5OC2H510
64C6H5OHH10
65C6H5SC2H5H10
66C6H5SHH10
67C6H5C2H5（CH3）3C.COOCH220
68C6h5C2H5CH3（EtCOO）CH20
69C6H5C2H5DiMe20
70C6H5（Ch3）3C.COOCH2H20
71C6H5C2H5C4H9-t20
72C6H5C2H5C4H9-t21
式（Ⅰ-8）的化合物是如表8內(nèi)所規(guī)定的。
表8
化合物號(hào)R2R6R7
73C6H5C2H5C4H9-t
742-ThnHH
752-ThnC2H5H
762-ThnC4H9H
772-ThnC4H9-isoH
782-ThnBzH
793-ThnHH
803-ThnC2H5H
813-ThnC4H9H
823-ThnC4H9-isoH
833-ThnBzH
842-呋喃基HH
852-呋喃基C2H5H
862-呋喃基C4H9H
872-呋喃基C4H9-isoH
882-呋喃基BzH
893-呋喃基HH
903-呋喃基C2H5H
913-呋喃基C4H9H
923-呋喃基BzH
934-ThzHH
944-ThzC2H5H
954-ThzC4H9H
964-ThzBzH
式（Ⅰ-9）的化合物是如表9內(nèi)所規(guī)定的。
表9
化合物號(hào)R1R1R2R6m
97C6H13H2-ThnH0
98C6H13H2-ThnC2H50
99CH3CH32-ThnH0
100CH3CH32-ThnC2H50
101C6H11H2-ThnH0
102C6H11H2-ThnC2H50
1032-IndH2-ThnH0
1042-IndH2-ThnC2H50
105C6H5H2-ThnC2H51
106C6H13H3-ThnC2H50
107CH3CH33-ThnC2H50
108C6H11H3-ThnC2H50
1092-IndH3-ThnC2H50
式（Ⅰ-10）的化合物是如表10內(nèi)所規(guī)定的。
表10
化合物號(hào)R2R7
1102-Thn（CH3）3C.COOCH2
1113-Thn（CH3）3C.COOCH2
1122-ThnCH3（C2H5OCOO）CH
1133-ThnCH3（C2H5OCOO）CH
1142-ThnDiMe
1153-ThnDiMe
1162-ThnC4H9-t
1173-ThnC4H9-t
1182-CH3-4-ThzH
1192-C6H5-4-ThzH
式（Ⅰ-11）的化合物是如表11內(nèi)所規(guī)定的。
表11
化合物號(hào)R2R6mp
1202-Thn（CH3）3C.COOCH202
1213-Thn（CH3）3C.COOCH202
1222-ThnCH3（C2H5OCOO）CH02
1233-ThnCH3（C2H5OCOO）CH02
1243-CH3-2-ThnC2H502
1255-CH3-2-ThnC2H502
1262-ThnC2H512
1273-ThnC2H512
1282-ThnC2H501
1292-furylC2H501
1301-NpH02
1311-NpC2H502
1321-NpC4H902
1331-NpC4H9-iso02
1341-NpBz02
1352-NpH02
1362-NpC2H502
1372-NpC4H902
1382-NpC4H9-iso02
式（Ⅰ-12）的化合物是如表12內(nèi)所規(guī)定的。
表12
化合物號(hào)1-or2-R1R1'R6pm
萘基
1401C6H13HH10
1411C6H13HC2H510
1421CH3CH3H10
1431CH3CH3C2H510
1441C6H11HH10
1451C6H11HC2H510
14612-IndHH10
14712-IndHC2H510
1481C6H5HC2H511
1492C6H13HC2H510
1502CH3CH3C2H510
1512C6H11HC2H510
1522C6H5-C2H500
15322-IndHC2H510
式（Ⅰ-13）的化合物是如表13內(nèi)所規(guī)定的。
表13
化合物號(hào)1-or-2R6R7m
萘基
1541C2H5（CH3）3C.COOCH20
1552C2H5（CH3）3C.COOCH20
1561C2H5CH3（C2H5OCOO）CH0
1572C2H5CH2（C2H2OCOO）CH0
1581C2H5DiMe0
1592C2H5DiMe0
1601C2H5C4H9-t0
1612C2H5C4H9-t0
1621（CH3）3C.COOCH2H0
1632（CH3）3C.COOCH2H0
1641CH3（C2H5OCOO）CH2H0
1652CH3（C2H5OCOO）CH2H0
1661C2H5H1
1672C2H5H1
式（Ⅰ-14）的化合物是如表14內(nèi)所規(guī)定的。
表14
化合物號(hào)R2R4R6
168HCH3C2H5
169HCH3H
170H（CH3）2CHC2H5
171H（CH3）2CHH
172HC4H9-secC2H5
173HC4H9-secH
174CH3HC2H5
175CH3HC4H9
176CH3HH
177（CH3）2CHHC2H5
178（CH3）2CHHC4H9
179（CH3）2CHHH
180C4H9-isoHC2H5
181C4H9-isoHC4H9
182C4H9-isoHH
183HC6H5C4H9
184C6H5HBz
185C6H5HC4H9
186C6H5HBz
表14（續(xù)）
化合物號(hào)R2R4R6
187H2-ThnC4H9
188H2-ThnBz
189HCH3C4H9
190H（CH3）2CHC4H9
191HC4H9-secC4H9
192HC4H9-isoC4H9
式（Ⅰ-15）的化合物是如表15內(nèi)所規(guī)定的。
表15
化合物號(hào)R2R4R6
1932-ThnHC4H9
1943-ThnHC4H9
1952-呋喃基HC4H9
1963-呋喃基HC4H9
表15（續(xù)）
化合物號(hào)R2R4R6
1974-ThzHC4H9
198H2-ThnC2H5
199C6H5HC4H9
200C6H5HBz
201H2-ThnC4H9
202H2-ThnBz
203H（CH3）2CHC2H5
204HCH3C2H5
205HBzC2H5
2063-ThnHBz
2072-ThnHBz
2082-呋喃基HC2H5
2092-呋喃基HBz
在上列的化合物中，推薦的化合物為化合物號(hào)74，75，76，79，80，81，84，85，86，89，90，91，93，94，95，97，98，106，124和125。
本發(fā)明的化合物可含有許多不對(duì)稱碳原子因而可存在許多立體異構(gòu)體的形式而本發(fā)明設(shè)想了單獨(dú)離析的異構(gòu)體以及其混合物二個(gè)方面。在所有本發(fā)明的化合物中下列碳原子是不對(duì)稱的：附接R1-A-的碳原子;噻吖庚因環(huán)6-位上的碳原子;以及在噻吖庚因環(huán)的2和3位的碳原子其中之一或二者。此外，依照化合物上取代基的性質(zhì)，其他碳原子亦可以是不對(duì)稱的。本發(fā)明的化合物可制備成異構(gòu)體的混合物然后藉通常的技術(shù)將其分離或者可藉立體有擇合成技術(shù)制備之，所有這些對(duì)熟習(xí)工藝者均是熟知的。
本發(fā)明的化合物可由式（Ⅱ）的化合物：
（其中R2，R3，R4，R5，R7和B皆如前如規(guī)定的）與式（Ⅲ）的化合物：
（其中R1，R6及A均如前所規(guī)定的而X代表-鹵原子或-磺酰氧基）縮合而制備或者藉式（Ⅱ）的化合物與一式（Ⅳ）的化合物：
（其中R1，R6及A均如前所規(guī)定的）還原性縮合而制備。
在式（Ⅲ）的化合物中，在X代表鹵原子時(shí)，它最好是一氯，溴或碘原子;在X代表一磺酰氧基時(shí)，它最好是一取代的或未取代的C1-C6烷磺酰氧基，諸如一甲磺酰氧基，乙磺酰氧基，三氟甲磺酰氧基，或一取代的或未取代的芳族磺酰氧基，如苯磺酰氧基或?qū)妆交酋Ｑ趸?/p>
式（Ⅱ）的化合物與式（Ⅲ）的化合物縮合最好在一溶劑及堿的存在下實(shí)現(xiàn)。溶劑的性質(zhì)並不重要，只要它對(duì)反應(yīng)沒有不利的影響;適宜的溶劑包括：脂族和芳族碳?xì)浠衔?，如己烷或?鹵化脂族或芳族，最好脂族，碳?xì)浠衔?，如二氯甲烷?，2-二氯乙烷;醚類，如四氫呋喃或二噁烷;酯類，如乙酸乙酯;酮類，如丙酮;酰胺類，如二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺或六甲基磷酰胺;以及亞砜類，如二甲亞砜。所采用堿的性質(zhì)亦不重要，只要它對(duì)反應(yīng)沒有不良的影響。適宜的堿類包括：堿金屬和堿土金屬的碳酸鹽，如碳酸鈉，碳酸鉀或碳酸鈣;堿金屬的碳酸氫鹽，如碳酸氫鈉或碳酸氫鉀;堿金屬的氫化物，如氫化鈉或氫化鋰;或有機(jī)堿類，如三乙胺，吡啶，甲基吡啶或氫氧化四乙銨。如果需要反應(yīng)亦可以二相反應(yīng)進(jìn)行，采用水作為一相的溶劑和一水-不混溶的溶劑（如二氯甲烷或氯仿）作為另一相;在此情形，應(yīng)采用一相轉(zhuǎn)移催化劑（如溴化四丁銨或碘化芐基三乙銨）和堿可以是較強(qiáng)的堿，如一堿金屬的氫氧化物（例如氫氧化鈉或氫氧化鉀）。
反應(yīng)會(huì)在寬廣的溫度范圍內(nèi)發(fā)生，而精確的溫度選擇對(duì)本發(fā)明並不重要;我們通常發(fā)現(xiàn)在0至120℃范圍內(nèi)的溫度進(jìn)行反應(yīng)是方便的。反應(yīng)所需時(shí)間將隨許多因素，首先是反應(yīng)溫度而變動(dòng)，但從1小時(shí)至3日的時(shí)間通常是足夠了。
反應(yīng)完成以后，用常規(guī)的方法可自反應(yīng)混合物中獲得所要的化合物。例如，一適當(dāng)?shù)幕厥占夹g(shù)包括：添加一有機(jī)溶劑，如乙酸乙酯，至反應(yīng)混合物;分離有機(jī)層並以水洗滌之;干燥有機(jī)層;以及鎦出溶劑產(chǎn)生所要的產(chǎn)品。如果必須，此產(chǎn)品可用各種常規(guī)技術(shù)進(jìn)一步凈制，如再結(jié)晶和/或色譜技術(shù)，尤其是柱色譜法。
式（Ⅱ）的化合物與式（Ⅳ）的化合物的反應(yīng)是在還原性縮合條件下進(jìn)行的。還原性條件可由種種方法提供，例如催化還原于氫的存在下采用一任意地在載體上的金屬，如鉑，鈀，阮內(nèi)鎳或;用一金屬氫化物還原，如氫化鋁鋰，氫硼化鋰，氫硼氰化鋰，氫硼氰鈉，氫硼化鈉或氫硼化鉀;以一活性金屬，如鈉或鎂，與一醇類，如甲醇或乙醇一起還原;或以一金屬，如鐵或鋅，和酸，如鹽酸或乙酸，進(jìn)行還原。反應(yīng)最好在一溶劑存在下實(shí)現(xiàn)，它的性質(zhì)無關(guān)緊要，只要對(duì)反應(yīng)（雖然它可參與其中）無不利影響。適宜的溶劑包括水和種種有機(jī)溶劑，例如：醇類，如甲醇或乙醇;醚類，如四氫呋喃，乙醚或二烷;鹵化碳?xì)浠衔?，如二氯甲烷或氯?酯類，如乙酸乙酯;芳族碳?xì)浠衔?，如苯或甲?酰胺類，如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺;以及有機(jī)酸，如乙酸。作為可能的溶劑提及的某些化合物亦可作為上述還原系統(tǒng)的一部分，既是那樣，如果需要此同一化合物可兼作反應(yīng)劑及溶劑。
反應(yīng)會(huì)在寬廣的溫度范圍進(jìn)行，例如從-20℃至+100℃，最適宜的溫度依據(jù)所采用還原系統(tǒng)的性質(zhì)而定。反應(yīng)可在大氣壓下進(jìn)行，雖然在某些情形下，于加壓或減壓下進(jìn)行可能是需要的。
式（Ⅰ）的化合物中，單羧酸單酯其中R6代表一酯殘基和R7代表一氫原子，和二羧酸其中R6和R7二者均代表氫原子，以及這些酸的鹽類是醫(yī)藥上最重要的化合物。單羧酸單酯可由選擇性解除二酯化合物中以R7代表的酯殘基的保護(hù)來制備，此二酯化合物中R6和R7二者均代表酯的殘基，另外亦可由一式（Ⅱ）的氨基酸其中R7代表一氫原子，與一式（Ⅳ）的酮酯其中R6代表一酯殘基，還原縮合而制造。
式（Ⅰ）的二羧酸其中R6和R7均代表氫原子亦可用酸或鹼水解式（Ⅰ）的二酯或單酯（其中R6和R7代表一酯殘基和R7代表一氫原子）來制備;它亦可藉還原除去二酯或單酯的酯基團(tuán)制備之。采用的反應(yīng)條件與此后敘述的除去化合物（Ⅶ）中以R12代表的羧基保護(hù)基的一樣。
在本發(fā)明方法中采用的式（Ⅱ）的原料可用種種方法制備。例如下列反應(yīng)圖解所說明的：
在以上化學(xué)式中，R2-R5，R7及B如前所規(guī)定的。R10，R11，R13和R14是相同或不同的，各代表一氫原子或一氨基-保護(hù)基（R10和R11最好與R13和R14不同）而R12代表一氫原子或一羧基-保護(hù)基。
以R12代表的羧基-保護(hù)基對(duì)本發(fā)明是無關(guān)緊要的，因?yàn)閮H是保護(hù)羧基避免參與步驟A1的反應(yīng)，然后它在步驟A2即被消除。因此，任何已知的對(duì)此類反應(yīng)的保護(hù)基均可采用，通常為一酯殘基。例子包括：甲基和取代的甲基，如甲基，烯丙基，甲氧甲基，甲硫甲基，2-甲氧乙氧甲基，芐氧甲基，苯甲酰甲基，對(duì)溴苯甲酰甲基或鄰苯二甲酰亞氨甲基;其他較低（例如C2-C4）烷基，它們可以是取代的或未取代的，例如乙基，2，2，2-三氯乙基，2-碘乙基，2-三甲基硅乙基，2-（對(duì)甲苯磺酰）乙基或叔丁基;取代的或未取代的芐基，例如芐基，二苯甲基，對(duì)甲氧芐基或?qū)ο趸S基;或甲硅烷基，最好是三烷基甲硅烷基，其中烷基部分具有1至4個(gè)碳原子，例如三甲基甲硅烷基或叔丁二甲基甲硅烷基。然而，對(duì)羧基-保護(hù)基的種類並無限制，只要它能提供保護(hù)作用。
同樣，氨基-保護(hù)基R10，R11，R13或R14的性質(zhì)亦不重要，因這些基團(tuán)在反應(yīng)圖解的某些步驟中存在僅是為了防止它們所保護(hù)的氨基參與有關(guān)的反應(yīng)並且在步驟A2或者步驟A5中被除去，因而並不在此反應(yīng)圖解的最終產(chǎn)物中出現(xiàn)。這類保護(hù)基團(tuán)的例子包括：烷氧羰基，其中烷氧基部分最好具有1至4個(gè)碳原子以及它可以是取代的或未取代的〔取代基的例子可以是那些作為R1取代基而列出的任何基團(tuán)和原子以及較低的（例如C1-C4）亞烷基〕，例如2，2，2-三氯乙氧羰基，2-碘乙氧羰基，三甲基甲硅烷乙氧羰基，叔丁氧羰基，烯丙氧羰基，芐氧羰基，對(duì)甲氧芐氧羰或?qū)ο趸S氧羰基;鏈烷磺酰烷氧羰基其中各烷基部分最好具有1至4個(gè)碳原子或芳族磺酰烷氧羰基其中芳基部分是C6-C10碳環(huán)芳基而烷基部分是C1-C6，最好C1-C4烷基以及那芳基部分可以是未取代的或有一個(gè)或更多的取代基，例如2-甲基磺酰乙氧羰基或2-（對(duì)甲苯磺酰）乙氧羰基;C1-C7脂?；颍–6-C10碳環(huán)芳基）?；?，它們可以是未取代的或有一個(gè)或更多的取代基，例如甲酰，乙酰，苯甲?；?，氯乙酰或三氟乙?；?環(huán)二酰基，如鄰苯二甲?；?，3-二苯丙二酰;取代的甲基，如甲氧甲基，芐氧甲基，芐基，3，4-二甲氧芐基或三苯甲基;亞烷基或芳亞烷基，如亞丙基，亞芐基或亞水楊基;酰基乙烯基，如2-乙酰-1-甲代乙烯基或2-苯甲?；?1-甲代乙烯基，以及甲硅烷基，特別是三烷基甲硅烷基其中各烷基部分最好具有1至4個(gè)碳原子，例如三甲基甲硅烷基或叔丁二甲基甲硅烷基。然而，給出這些基團(tuán)僅是作為例子而基團(tuán)的性質(zhì)是無關(guān)緊要的，只要它提供所需的保護(hù)作用。
式（Ⅴ）的化合物是半胱氨酸的衍生物，它與式（Ⅵ）的化合物在步驟A1中的反應(yīng)最好在一適宜的溶劑和鹼中實(shí)現(xiàn)。
溶劑和鹼的性質(zhì)並不重要，只要它們對(duì)反應(yīng)無不良效果。試劑和反應(yīng)條件，諸如溶劑，鹼，反應(yīng)溫度，反應(yīng)時(shí)間，以及反應(yīng)產(chǎn)物的分離和凈制技術(shù)同那些對(duì)式（Ⅱ）的化合物與式（Ⅲ）的化合物的反應(yīng)所描述的相似。
在步驟A2中，以R12代表的羧基-保護(hù)基及以R13和R14代表的氨基-保護(hù)基是用通常的方法除去，除了一項(xiàng)需要考慮外，所采用的除去這些基團(tuán)的反應(yīng)對(duì)本方法並不重要，雖然除去反應(yīng)應(yīng)對(duì)式（Ⅶ）化合物分子的半胱氨酸部分中以R10和R11代表的氨基-保護(hù)基無影響。選擇除去反應(yīng)要根據(jù)以R12代表的羧基-保護(hù)基及以R13和R14代表的氨基-保護(hù)基的性質(zhì)，例如：
若R12代表-烷基，如甲基或乙基，化合物可用鹼水解以除去保護(hù)，最好為一鹼金屬氫氧化物，如氫氧化鋰，氫氧化鈉或氫氧化鉀;
若R12代表的一保護(hù)基如甲氧甲基，甲氧乙氧甲基，叔丁基，二苯甲基，對(duì)甲氧芐基，三甲基甲硅烷基或叔丁二甲基甲硅烷基，與酸或路易斯酸反應(yīng)可使化合物除去保護(hù)，如鹽酸，三氟乙酸或三氯化鋁;若R13和/或R14代表保護(hù)基如叔丁氧羰基，對(duì)甲氧芐氧羰基，三苯甲基或叔丁二甲基甲硅烷基乙氧羰基，藉與一酸或路易斯酸反應(yīng)相似地將之除去;
若R12代表一如芐基或?qū)ο趸S基的基團(tuán)和/或R或R代表一如芐氧羰基或?qū)ο趸驅(qū)ο趸S氧羰基的基團(tuán)，化合物可用催化氫化除去保護(hù)，例如使用鈀，載于，例如碳上，作為催化劑;
若R12代表一如2，2，2-三氯乙基，2-碘乙基，苯甲酰甲基或?qū)︿灞郊柞＜谆幕鶊F(tuán)和/或R13或R14代表一如2，2，2-三氯乙氧羰基或2-碘乙氧羰基的基團(tuán)，化合物可用一金屬粉末（例如鋅粉）與酸（例如乙酸或鹽酸）的混合物還原以除去保護(hù)。
當(dāng)R12代表一如烯丙基的基團(tuán)和/或R13或R14代表一如烯丙氧基羰基的基團(tuán)，化合物可用催化反應(yīng)除去保護(hù)，例如，采用四（三苯膦）鈀（O）;或
當(dāng)R或R為一如鄰苯二甲酰的基團(tuán)，化合物可藉與肼或肼的衍生物反應(yīng)而除去保護(hù)，最好為一烷基肼，如肼或甲肼。
在此除去保護(hù)階段A2中的反應(yīng)最好于溶劑存在下實(shí)現(xiàn)，溶劑的性質(zhì)並不重要，只要它對(duì)反應(yīng)沒有不良影響。適宜的溶劑可以是：水;酸類，如乙酸或甲酸;醇類，如甲醇或乙醇;醚類，如四氫膚喃，二噁烷或茴香醚;酮類，如丙酮;鹵化脂族碳?xì)浠衔?，如二氯甲烷或氯?以及烴類，如苯或甲苯。
這些反應(yīng)會(huì)在一寬廣的溫度范圍，例如于-10℃至+100℃的溫度范圍內(nèi)發(fā)生;通常，允許的反應(yīng)時(shí)間將根據(jù)除去保護(hù)反應(yīng)的性質(zhì)和其他反應(yīng)條件，包括反應(yīng)溫度而變化;在一個(gè)極端，一相對(duì)地快的反應(yīng)會(huì)在30分鐘內(nèi)完成，反之，在另一極端，讓反應(yīng)進(jìn)行整整一晝夜可能是合適的。
除去氨基-保護(hù)基及羧基-保護(hù)基可以任何次序或同時(shí)進(jìn)行;同樣，雖然並不推薦，如果氨基-保護(hù)基團(tuán)R13和R14是不同的，亦可相繼地或同時(shí)除去。例如，若R12代表-叔丁基，R13代表一叔丁氧羰基和R14代表一氫原子，在單一步驟中用酸除去保護(hù)可以得到式（Ⅷ）的化合物。相似地若R12代表一2，2，2-三氯乙基，R13代表一2，2，2-三氯乙氧羰基和R14代表一氫原子，式（Ⅷ）的化合物可在單一步驟中以鋅粉與酸的化合作用除去保護(hù)而獲得。
如果需要，式（Ⅷ）的化合物可用各種通常的方法凈制，例如用等電沉淀，再結(jié)晶或各種色譜技術(shù)，如柱色譜;然而從此反應(yīng)得到的粗制品可以不經(jīng)任何特別的凈制而直接用于下一步驟。
在步驟A3中，使式（Ⅷ）的化合物環(huán)化生成式（Ⅸ）的全氫化噻吖庚因衍生物，這是藉縮合游離氨基和游離羧基形成一酰胺鍵而達(dá)到的，它是化學(xué)中一種著名的方式。通常使式（Ⅷ）的化合物與脫水劑，如N，N′-二環(huán)己基碳化二亞胺，羰基二咪，二苯基磷酰疊氮，氰磷酸二乙酯或五氯化磷接觸可實(shí)現(xiàn)此反應(yīng)。如果采用碳化二亞胺一類的脫水劑，則在1-羥基苯并三唑，N-羥基琥珀酰亞胺或類似的化合物存在下能夠加速反應(yīng)。在鹼的存在下進(jìn)行反應(yīng)亦是有利的，鹼可以是一有機(jī)鹼，例如吡啶，甲基吡啶，三乙胺或N-甲基嗎啉，或一無機(jī)鹼，如碳酸鈉或碳酸氫鈉。反應(yīng)最好于溶劑的存在下進(jìn)行，只要溶劑對(duì)反應(yīng)沒有不良影響它的性質(zhì)是無關(guān)緊要的。
適宜的溶劑包括：酰胺類，如二甲基甲酰胺，六甲基磷酸三酰胺，或二甲基乙酰胺;醚類，如四氫呋喃或二噁烷;鹵化烴類，最好是脂族烴類，如二氯甲烷或氯仿;酯類，如乙酸乙酯;或芳烴類，如苯或甲苯。有時(shí)，產(chǎn)物能以結(jié)晶體自反應(yīng)混合物中分離出來;另一些時(shí)候，可以采用其他回收技術(shù)（諸如本說明中其他地方所敘述的）;如果需要，產(chǎn)物能以各種通常的方法凈制，如色譜技術(shù)，特別是柱色譜。
在反應(yīng)圖解的步驟A4中，式（Ⅹ）的化合物可由N-烷基化式（Ⅸ）的化合物制備，采用一式（Ⅺ）的化合物：
〔其中B和R7均如前所定義而X代表一鹵原子或磺酰氧基，最好為一溴原子〕。此反應(yīng)最好于一溶劑及鹼的存在下進(jìn)行。所用溶劑的性質(zhì)並不重要，只要它對(duì)反應(yīng)無不良影響。適宜的溶劑包括：烴類，如己烷或苯;鹵化烴類，如二氯甲烷或1，2-二氯乙烷;醚類，如四氫呋喃或二噁烷;酯類，如乙酸乙酯;酮類，如丙酮;酰胺類，如二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺或六甲基磷酸三酰胺;或亞砜類，如二甲基亞酰胺。鹼的性質(zhì)同樣是無關(guān)緊要的，例子包括：鹼金屬氫化物，氫化鈉，氫化鋰或氫化鉀;烷基-鹼金屬化合物，如丁基鋰;鹼金屬酰胺化物，如二異丙基氨基化鋰，二環(huán)己基氨基化鋰或雙（三甲基甲硅烷基）氨基化鋰，鹼金屬的碳酸鹽，如碳酸鈉或碳酸鉀;或有機(jī)胺類，如三乙胺，三亞乙基二胺，1，5-二氮二環(huán)〔4.3.0〕壬-5-烯或1，8-二氮二環(huán)〔5.4.0〕+一碳-7-烯。
如果需要，此反應(yīng)可以二相反應(yīng)進(jìn)行，采用水和一水石相混溶的溶劑作為反應(yīng)介質(zhì);適宜的與水不相混溶的溶劑包括二氯甲烷和氯仿。于二相反應(yīng)的情形下，可采用一相轉(zhuǎn)移催化劑，如溴化四丁銨或碘化芐基三乙銨，以及鹼可以是較強(qiáng)的鹼，如鹼金屬的氫氧化物，例如氫氧化鈉或氫氧化鉀。反應(yīng)會(huì)在一寬廣的溫度范圍，例如-20℃至+100℃發(fā)生。反應(yīng)所需的時(shí)間由于許多因素而變化很大，但從30分鐘至24小時(shí)的期間通常是足夠的。
反應(yīng)完成后，所要的式（Ⅹ）的化合物可用通常的方法自反應(yīng)混合物內(nèi)得到。例如，一適當(dāng)?shù)幕厥占夹g(shù)包括：加一有機(jī)溶劑，如乙酸乙酯至反應(yīng)混合物，以水洗滌有機(jī)層然后干燥之;並最后餾去溶劑產(chǎn)生所要的化合物。如屬必須，此化合物可用通常的方法進(jìn)一步凈制，諸如再結(jié)晶或各種色譜技術(shù)，尤其是柱色譜。
在步驟A5中，除去在噻吖庚因環(huán)6-位上氨基的保護(hù)使
從上表可見，本發(fā)明的化合物在很低濃度抑制ACE活性因而作為高血壓患者的診斷，預(yù)防和治療劑是有用的。
作為實(shí)際的治療使用，化合物最好與適當(dāng)?shù)目伤幱玫妮d體，賦形劑或稀釋劑結(jié)合一起施藥?；衔锟梢钥诜蚍强诜ɡ绶悄c道地以靜脈或肌肉注射）給藥，單酯類尤其適宜于口服給藥，當(dāng)然，配方的形式將由打算給藥的途徑?jīng)Q的。
由下列的例子進(jìn)一步說明本發(fā)明。旋光度的值均以鈉D-線測定。亦即所有的值為〔d〕D。
例1
α-｛6（R）-〔1（S）-乙氧羰基-3-苯丙氨基〕-5-氧代-2（S）-（2-噻吩基）全氫化-1，4-噻吖庚因-4-基｝乙酸叔丁酯（化合物號(hào)116）
1（a）N-叔丁氧羰基-S-〔2-噻吩基）乙基〕-L-半胱氨酸
將100克L-半胱對(duì)甲苯磺酸，85.3克焦碳酸二叔丁酯和85.3克碳酸氫鈉溶于683毫升二甲基甲酰胺和137毫升水的混合物中。在氮?dú)饬髦掠?0℃攪拌此溶液2小時(shí)。然后冷卻得到的反應(yīng)混合物至10-15℃，並加入55克1-硝基-2-（2-噻吩基）乙烯和10.2克碳酸氫鈉，此后于室溫?cái)嚢杌旌衔?小時(shí)。在此時(shí)期末尾，隨著攪拌加入2升水和0.8升乙酸乙酯，將水層分離並以乙酸乙酯洗滌之。在攪拌下向洗滌過的溶液加入乙酸乙酯和冰，並小心地加入濃鹽酸以調(diào)節(jié)此混合物的pH值至3。然后將乙酸乙酯層分離並以氯化鈉的水溶液洗滌之;隨著攪拌加入活性碳和無水硫酸鎂，然后將其濾去。從有機(jī)溶液中蒸發(fā)去溶劑產(chǎn)生129g糖漿狀的標(biāo)題化合物。此化合物用于步驟（b）而不經(jīng)進(jìn)一步凈制。式（Ⅹ）的化合物轉(zhuǎn)化成式（Ⅱ）的化合物。所包含的反應(yīng)與那些在步驟A2中采用的，自式（Ⅶ）的化合物除去以R13和R14代表的氨基-保護(hù)基團(tuán)的相似，並依據(jù)所選的那個(gè)或那些氨基-保護(hù)基團(tuán)，在步驟A5中可采用如步驟A2中所述的同樣條件和試劑。反應(yīng)后，反應(yīng)產(chǎn)物可用通常的技術(shù)從反應(yīng)混合物中分離出來，如果必須，那末可用通常的技術(shù)諸如再結(jié)晶和/或各種色譜技術(shù)，特別是柱色譜進(jìn)一步加以凈制。
以上的方法將正常地產(chǎn)生本發(fā)明化合物的旋光異構(gòu)體的混合物，即使原料是離折的旋光異構(gòu)體亦如此，因?yàn)樯婕暗姆磻?yīng)會(huì)使化合物外消旋。然而藉采用立體有擇反應(yīng)是可能獲得特定的異構(gòu)體的。例如，式（Ⅴ）的化合物與式（Ⅵ）的化合物反應(yīng)產(chǎn)生式（Ⅶ）的化合物，依據(jù)R10，R11和R12及所用的鹼，特別化合物（Ⅴ）中那R12代表一酯殘基時(shí)，可導(dǎo)致附接半胱氨酸氮原子的碳原子發(fā)生外消旋。然而，若取代采用式（Ⅵ）的化合物與式（Ⅴ）的化合物反應(yīng)，一式（ⅩⅩ）的化合物：
（其中R2和R3均如前定義）與式（Ⅴ）的化合物其中R12典型地代表一氫原子，在溫和的條件下反應(yīng)，得到式（ⅩⅪ）的化合物：
用此方法得到本發(fā)明各種化合物的IC值示于下表中。測試的化合物如下：
A：α-6（R）-〔1（S）-羧基-3-苯丙氨基〕-5-氧代-3（R）-苯基全氫化-1，4-噻吖庚因-4-基乙酸;
B：α-6（R）-〔1（S）-羧基-3-苯丙氨基〕-3-（R）-異丙基-5-氧代全氫化-1，4-噻吖庚因-4-基乙酸;
C：α-〔6-（1-羧基-3-苯丙氨基）-5-氧代-2-苯基全氫化-1，4-噻吖庚因-4-基〕乙酸;
D：α-〔6-（1-羧基-3-苯丙氨基）-5-氧代-2-（3-吩基）-全氫化-1，4-噻吖庚因-4-基〕乙酸;
E：α-〔6-（1-羧基-3-苯丙氨基）-5-氧代-2-（2-吩基）-全氫化-1，4-噻吖庚因-4-基〕乙酸;
F：α-〔6-（1-羧基-3-苯丙氨基）-2-（2-呋喃基）-5-氧代-全氫化-1，4-噻吖庚因-4-基〕乙酸;
G：α-6（R）-〔1（S）-羧基-3-苯丙氨基〕-5-氧代-3（S）-（2-噻吩基）全氫化-1，4-噻吖庚因-4-基乙酸;
H：α-〔6-（1-羧基-3-苯丙氨基）-2-（1-苯基）-5-氧代全氫化-1，4-噻吖庚因-4-基〕乙酸;（其中R2，R3，R10，R11和R12均如前所規(guī)定）保持一旋光的，非外消旋的碳原子，于該點(diǎn)上以星號(hào)標(biāo)示之。然后此式（ⅩⅪ）的化合物可用通常的方法還原（熟知的把硝基還原成氨基）產(chǎn)生一式（Ⅶ）的化合物其中R4，R5，R13和R均代表氫原子並且此化合物可隨后進(jìn)行已經(jīng)敘述過的步驟A2-A5。
總之，在制備式（Ⅰ）的最終產(chǎn)品或式（Ⅱ）的原料過程中于任何階段產(chǎn)生了旋光異構(gòu)體混合物，如果需要，可用通常拆開外消旋混合物的方法將旋光異構(gòu)體混合物分離，例如與旋光的鹼類，如辛可寧，辛可尼定，奎寧或奎尼定形成鹽類，或與旋光的有機(jī)酸類，例如1-樟腦磺酸或d-樟腦磺酸形成鹽類，旋光異構(gòu)體亦可以其他已知的技術(shù)拆開，包括各種色譜法，分級(jí)結(jié)晶等等。
本發(fā)明的化合物具有抑制ACE活性的能力?；衔锏纳砘顒?dòng)性可由抑制體外ACE活性50%所需測試化合物的濃度（IC）來評(píng)價(jià)，例如用D.W.庫什曼（D.W.Cushman）等人的方法〔生化藥物學(xué)（BiochemicalPharmachology），20，1637（1971）〕。特別自兔子肺提取的ACE溶液，和作為基質(zhì)，已加入測試化合物至不同濃度的馬尿酰組氨酰基亮氨酸一起加至含氯化鈉的硼酸鹽緩沖液中，並調(diào)節(jié)pH值至8.3。讓酶催反應(yīng)于37℃進(jìn)行30分鐘，此后藉加入IN鹽酸使反應(yīng)終止。用乙酸乙酯萃取此反應(yīng)所生成的馬尿酸並從萃取物蒸餾去溶劑。將殘留的馬尿酸溶於水中，由對(duì)228毫微米紫外輻射的吸收率確定所得水溶液中馬尿酸的量。標(biāo)繪所得數(shù)值形成一條表示測試化合物濃度與生成馬尿酸量之間關(guān)系的曲線。IC的值可從此曲線讀取使生成馬尿酸的量減少至無測試化合物存在時(shí)的一半的測試化合物濃度獲得。
I：α-〔6-（1-羧基-3-苯丙氨基）-2-（2-萘基）-5-氧代全氫化-1，4-噻吖庚因-4-基〕乙酸;
J：α-6（R）-〔1（S）-羧基-3-苯丙氨基〕-3（R）-甲基-5-氧代全氫化-1，4-噻吖庚因-4-基乙酸;
K：α-3（S）-芐基-6（R）-〔1（S）-羧基-3-苯丙氨基〕-5-氧代全氧化-1，4-噻吖庚因-4-基乙酸。
表
IC50
測試化合物（摩爾/升）
A1.1×10-9
B1.6×10-9
C2.4×10-9
D2.5×10-9
E2.4×10-9
F3.0×10-9
G1.4×10-9
H1.6×10-9
I2.0×10-9
J3.0×10-9
K1.3×10-9
核磁共振光譜（CDCI3）&ppm：
1.46（9H，單峰）;
2.7-3.1（2H，多峰）;
4.2-5.7（5H，多峰）;
6.75-7.05（2H，多峰）;
7.1-7.3（1H，多峰）。
1（b）S-〔2-氨基-1-（2-噻吩基）乙基〕-N-叔丁氧羰基-L-半胱氨酸
129克N-叔丁氧羰基-S-〔2-硝基-1-（2-噻吩基）乙基〕-L-半胱氨酸〔由上述步驟（a）產(chǎn)生〕溶于1升乙酸中。加入100克10%重量/重量比載于碳上的鈀，將混合物在含有分壓為3-4千克/平方厘米的氫之氣氛中于70℃搖動(dòng)5小時(shí)。然后濾去載于碳上的鈀催化劑，于減壓下蒸發(fā)使濾液凝縮。馀留的乙酸隨后與甲苯作為一共沸物餾出。把殘?jiān)苡谝?00毫升乙酸乙酯和100毫升水的混合物中，隨著攪拌加入碳酸氫鈉粉末以調(diào)節(jié)水層的pH值至6.1。然后將有機(jī)層分離，而水層以乙酸乙酯和二氯甲烷的混合物萃取。將分出的有機(jī)層與萃取液合并並在無水硫酸鎂上干燥這混合物，此后將溶劑餾出。藉加入乙醚使膠質(zhì)殘?jiān)袒?，然后過濾回收，產(chǎn)生97.1克粉末狀的標(biāo)題化合物。此化合物用于步驟（C）而不經(jīng)任何進(jìn)一步的凈制。
核磁共振光譜〔（CD3）2SO〕δppm：
1.37（9H，單峰）;
2.6-3.5（4H，多峰）;
3.9（1H，多峰）;
4.5（1H，多峰）;
6.2（1H，多峰）;
6.8-7.1（2H，多峰）;
7.42（1H，多峰）。
1（C）6（R）-叔丁氧碳酰氨基-5-氧代-2-（2-噻吩基）-全氫化-1，4-噻吖庚因
將150克S-〔2-氨基-1-（2-噻吩基）-乙基〕-N-叔丁氧羰基-L-半胱氨酸〔如上述步驟（b）制備的〕和52毫升N-甲基嗎啉在1升二甲基甲酰胺中的溶液于10℃，在4小時(shí)的期間加至一108.4毫升二苯磷酰疊氮在500毫升二甲基甲酰胺中的溶液內(nèi)，讓此混合物于室溫靜置過夜。于此時(shí)終了加入1.5升乙酸乙酯和1.5升水，分離有機(jī)會(huì)。水層以乙酸乙酯萃取二次，所得的萃取液與分離出的有機(jī)層合并。洗滌所得的有機(jī)混合物二次，每次用氯化鈉的水溶液，然后在無水硫酸鎂上干燥之，此后蒸發(fā)掉溶劑。殘留物以硅膠柱色譜處理，用一容積比為1∶4的乙酸乙酯和二氯甲烷混合物作為洗脫液，產(chǎn)生112.5克膠質(zhì)的標(biāo)題化合物。
核磁共振光譜（CDCI3）δppm：
1.45（9H，單峰）;
2.9（2H，多峰）;
3.6-4.4（3H，多峰）;
4.85（1H，多峰）;
5.99（1H，雙峰，J＝5HZ）;
6.8-7.3（3H，多峰）;
7.3（1H，多峰）;
1（d）6（R）-氨基-5-氧代-2（S）-（2-噻吩基）全氫化-1，4-噻吖庚因
將319毫升4N的氯化氫二噁烷溶液加至102克6（R）-叔丁氧碳酰氨基-5-氧代-2-（2-噻吩基）全氫化-1，4-噻吖庚因〔如上述步驟（C）制備的〕，混合物在以冰冷卻下攪拌1小時(shí)。然后加入500毫升乙醚並收集所產(chǎn)生的結(jié)晶（產(chǎn)額為82.3克）。將這些結(jié)晶懸浮在2升二氯甲烷和0.1升甲醇的混合物中;加入一70克碳酸鉀于200毫升水中的溶液至懸浮體內(nèi)，然后攪拌混合物2小時(shí)。濾出產(chǎn)生的沉淀，再將有機(jī)層與水層分離。把沉淀溶解于200毫升水中，並將此溶液與水層合并;萃取混合物二次，每次用220毫升10%容積比的甲醇于二氯甲烷中的溶液。合并有機(jī)層和萃取液于無水硫酸鎂上干燥之，此后蒸發(fā)掉足量的溶劑以減少容積至約300毫升。加入500毫升乙酸乙酯至殘馀物，再蒸發(fā)去足量的溶劑使容積減少至約400毫升。于室溫靜置殘馀物過夜，然后藉過濾收集沉淀的結(jié)晶，產(chǎn)生19.1克標(biāo)題化合物，其熔點(diǎn)為157℃。
〔α〕23+51.5°（C＝1.36，二甲基甲酰胺）
核磁共振光譜〔（CD3）2SO〕δppm;
2.21（2H，寬的單峰）;
2.6-2.9（2H，多峰）;
3.4-4.4（4H，多峰）;
6.8（2H，多峰）;
7.40（1H，二重雙峰，J＝1.5和4.5HZ）;
7.83（1H，寬的三峰，J＝7HZ）。
1（e）5-氧代-6（R）-苯二甲酰亞氨基-2（S）-（2-噻吩基）全氫化-1，4-噻吖庚因
將19.1克6（R）-氨基-5-氧代-2（S）-（2-噻吩基）-全氫化-1，4-噻吖庚因〔如上述步驟（d）所制備的〕，18克N-Z氧羰基鄰苯二甲酰亞胺和29克碳酸氫鈉懸浮于150毫升的二甲基甲酰胺中。在60℃攪拌懸浮體7小時(shí)然后于室溫靜置過夜。于此時(shí)終了加入500毫升水，100毫升二異丙醚和20毫升乙酸乙酯，並攪拌混合物使標(biāo)題化合物沉淀。經(jīng)過濾收集和以水洗滌再以一容積比5∶1的二異丙醚和乙酸乙酯的混合物洗滌，產(chǎn)生27.4克的標(biāo)題化合物，它在246-247.5℃熔融（隨著顯色）。
〔α〕+41°（C＝1.36，二甲基甲酰胺）。
核磁共振光譜〔（CD3）2SO〕δppm：
2.95-3.95（4H，多峰）;
4.46（1H，二重雙峰，J＝4和8Hz）;
5.33（1H，二重雙峰，J＝5和8Hz）;
6.9-7.5（3H，多峰）;
7.87（4H，單峰）;
8.12（1H，寬的三峰，J＝7Hz）。
1（f）d-〔5-氧代-6（R）-苯二甲酰亞胺基-2（S）-（2-噻吩基）全氫化-1，4-噻吖庚因-4-基〕乙酸叔丁酯
在氮?dú)饬飨掠?至-5℃向-33.8克5-氧代-6（R）-苯二甲酰亞胺基-2（S）-（2-噻吩基）全氫化-1，4-噻吖庚因〔如上述步驟（e）制備的〕在443毫升二甲基甲酰胺中的懸浮體逐滴加入18.3毫升溴乙酸叔丁酯，接著加4.94克的55%重量比的氫化鈉于油中的懸浮體。于10℃攪拌反應(yīng)混合物75分鐘然后將其傾入乙酸乙酯和水的混合物中。分離乙酸乙酯層，以水洗滌之並在無水硫酸鎂上于燥，及蒸發(fā)掉溶劑。用乙酸乙酯和二異丙醚過濾收集到半固態(tài)的殘留物，並以硅酸柱色譜凈制，用容積比1∶2的乙酸乙酯和環(huán)己烷混合物作為洗脫液，產(chǎn)生34.8克于151-152.5℃熔融的標(biāo)題化合物。
〔α〕23+92°（C＝1.55，二甲基甲酰胺）。
核磁共振光譜（CDCI3）δppm：
1.47（9H，單峰）;
2.9-4.9（7H，多峰）;
5.67（1H，二重雙峰，J＝3和10Hz）;
6.95-7.35（3H，多峰）;
7.65-8.0（4H，多峰）。
1（g）d-〔6（R）-氨基-5-氧代-2（S）-（2-吩基）全氫化-1，4-噻吖庚因-4-基〕乙酸叔丁酯
將7毫升水合加至一34.1克-〔5-氧代-6（R）-苯二甲酰亞胺基-2（S）-（2-噻吩基）全氫化-1，4-噻吖庚因-4-基〕乙酸叔丁酯〔如上述步驟（f）中制備的〕于340毫升甲醇的懸浮體中，以生成一勻相的溶液。于室溫靜置二天，然后濾去產(chǎn)生的沉淀。在減壓下蒸發(fā)以凝縮濾液，然后加200毫升二氯甲烷至殘留物。攪拌混合物和濾去不溶物質(zhì)。濾液以水洗滌和于無水硫酸鎂上干燥，此后蒸發(fā)掉溶劑。藉加含有小量己烷的二異丙醚使殘留物結(jié)晶，產(chǎn)生22.3克于81-82℃熔融的標(biāo)題化合物。
〔α〕23+68°（C＝1.2，二甲基甲酰胺）。
核磁共振光譜（CDCI3）δppm：
1.47（9H，單峰）;
2.29（2H，寬的單峰）;
2.6-4.7（8H，多峰）;
6.75-7.2（3H，多峰）。
1（h）α｛-6（R）-〔1（S）-乙氧羰基-3-苯丙氨基〕-5-氧代-2（S）-（2-噻吩基）全氫化-1，4-噻吖庚因-4-基｝乙酸叔-丁酯（化合物號(hào)116）
逐滴將-4.0克4-苯基-2（R）-三氟甲基磺酰氧丁酸乙酯于15毫升二氯甲烷中的溶液加至-4.0克α-〔6（R）-氨基-5-氧代-2（S）-（2-噻吩基）全氫化-14-噻吖庚因-4-基〕乙酸叔丁酯〔如上述步驟（g）中制備的〕和1.62毫升三乙胺在50毫升二氯甲烷內(nèi)的溶液。于室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物2小時(shí)，此后以水洗滌之並在無水硫酸鎂上干燥;在減壓下蒸去溶劑。殘留物以硅膠柱色譜凈制，用容積比為20∶1的二氯甲烷和乙酸乙酯混合物作為洗脫液，產(chǎn)生5.5克糖漿狀的標(biāo)題化合物。
〔a〕+40°（C＝1.2，二甲基甲酰胺）。
核磁共振光譜（CDCI）δppm：
1.26（3H，三峰，J＝7.5Hz）;
1.48（9H，單峰）;
1.8-2.25（2H，多峰）;
4.15（2H，四峰，J＝7.5Hz）;
6.85-7.35（3H，多峰）;
7.20（5H，單峰）。
例2
α-｛6（R）-〔1（S）-乙氧羰基-3-苯丙氨基〕-5-氧代-2（S）-（2-吩基）全氫化-1，4-庚因-4-基｝乙酸（化合物號(hào)75）
將2.81克α-｛6（R）-〔1（S）-乙氧羰基-3-苯丙氨基〕-5-氧代-2（S）-（2-噻吩基）全氫化-1，4-噻吖庚因-4-基｝乙酸叔丁酯〔如上述例1（h）所生產(chǎn)的〕溶解于22毫升茴香醚和27毫升三氟乙酸中。讓反應(yīng)混合物于室溫靜置3小時(shí)，此后在減壓下將其蒸發(fā)濃縮。隨著攪拌將二異丙醚加至殘留物，產(chǎn)生的粉狀不溶物由過濾收集，得到2.30克粉末。
向此粉末在40毫升水中的懸浮體加入1.4克碳酸氫鈉和50毫升乙酸乙酯。攪拌混合物10分鐘然后加3N鹽酸以調(diào)節(jié)pH值至2.5。分離乙酸乙酯層，並以乙酸乙酯萃取水層。合并所得的乙酸乙酯溶液並在無水硫酸鎂上干燥，將溶劑蒸發(fā)掉，產(chǎn)生粉狀的標(biāo)題化合物2.30克
〔d〕+40°（C＝1.1，二甲基甲酰胺）。
核磁共振光譜〔（CD）SO〕δppm：
1.26（3H，三峰，J＝7.5Hz）;
1.9-2.3（2H，多峰）;
2.5-5.1（13H，多峰）;
7.0-7.6（3H，多峰）;
7.30（5H，單峰）。
例3
鹽酸α-｛6（R）-〔1（S）-乙氧羰基-3-苯丙氨基〕-5-氧代-2（S）-（2-噻吩基）全氫化-1，4-噻吖庚因-4-基｝乙酸（化合物號(hào)75的鹽酸化物）
溶解0.70克α-｛6（R）-〔1（S）-乙氧羰基-3-苯丙氨基〕-5-氧代-2（S）-（2-噻吩基）全氫化-1，4-噻吖庚因-4-基｝-乙酸（制備如例2所述）于20毫升乙酸乙酯中。然后加入0.7毫升4N氯化氫的二噁烷溶液，並攪拌混合物。在減壓下蒸發(fā)以凝縮混合物，將殘留物溶解于小量的乙酸乙酯內(nèi)。逐滴加入乙醚使產(chǎn)品結(jié)晶析出，藉過濾收集產(chǎn)生的晶體，得到0.62克于179-181℃熔融的標(biāo)題化合物。
〔α〕23+45°（C＝1.27，二甲基甲酰胺）。
例4
α-｛6（R）-〔1（S）-羧基-3-苯丙氨基〕-5-氧代-2（S）-（2-噻吩基）全氫化-1，4-噻吖庚因-4-基｝乙酸（化合物號(hào)74）
將80毫克α-｛6（R）-〔1（S）-乙氧羰基-3-苯丙氨基〕-5-氧代-2（S）-（2-噻吩基）全氫化-1，4-噻吖庚因-4-基｝乙酸（如例2所述制備的）與1.06毫升1N氫氧化鈉水溶液相混合，並攪拌混合物16小時(shí)。然后以1N鹽酸調(diào)節(jié)反應(yīng)混合物的pH值至2.0，產(chǎn)生的固體，即是標(biāo)題化合物，經(jīng)過濾收集並用小量的水和二異丙醚洗滌之，產(chǎn)生65毫克粉狀的標(biāo)題化合物。
〔α〕23+56°（C＝1.27，二甲基甲酰胺）。
核磁共振光譜〔（CD3）2SO〕δppm：
1.7-2.05（2H，多峰）;
2.5-4.8（11H，多峰）;
7.0-7.55（3H，多峰）;
7.28（5H，單峰）。
例5
α-｛6（R）-〔1（S）-乙氧羰基-3-苯丙氨基〕-5-氧代-2（R）-（3-噻吩基）全氫化-1，4-噻吖庚因-4-基｝乙酸叔丁酯（化合物號(hào)117）
（a）-（e）重復(fù)例1（a）-（e）的過程，在步驟（a）中以N-叔丁氧羰基-L-半胱氨酸〔由58.6克L-半胱對(duì)甲苯磺酸，50克焦碳酸二叔丁酯和50克碳酸氫鈉制備〕，32克1-硝基-2-（3-噻吩基）乙烯和6克碳酸氫鈉開始，在步驟（e）中產(chǎn)生10.3克5-氧代-6（R）-苯二甲酰亞胺基-2（R）-（3-噻吩基）全氫化-1，4-噻吖庚因，于243-245℃熔融（伴隨顯色）。
〔α〕23+55°（C＝1.1，二甲基甲酰胺）。
5（f）α-〔5-氧代-6（R）-苯二甲酰亞胺基-2（R）-（3-噻吩基）全氫化-1，4-噻吖庚因-4-基〕乙酸叔丁酯
如例1（f）中所述處理16克5-氧代-6（R）-苯二甲酰亞胺基-2（R）-（3-噻吩基）全氫化-1，4-噻吖庚因〔如上述步驟（e）中制備〕，產(chǎn)生15.6克非晶形固體的標(biāo)題化合物。
〔α〕23+102°（C＝1.3，二甲基甲酰胺）。
5（g）α-〔6（R）-氨基-5-氧代-2（R）-（3-吩基）全氫化-1，4-噻吖庚因-4-基〕乙酸叔丁酯
如例1（g）中所述處理11.7克α-〔5-氧代-6（R）-苯二甲酰亞胺基-2（R）-（3-噻吩基）全氫化-1，4-噻吖庚因-4-基〕乙酸叔丁酯〔制備如以上步驟（f）所述〕，產(chǎn)生7.7克粉狀的標(biāo)題化合物。
〔α〕23+82°（C＝1.3，二甲基甲酰胺）。
5（h）α-｛6（R）-〔1（S）-乙氧羰基-3-苯丙氨基〕-5-氧代-2（R）-（3-噻吩基）全氫化-1，4-噻吖庚因-4-基｝乙酸叔丁酯（化合物號(hào)117）
如例1（h）中所述處理6.7克α-〔6（R）-氨基-5-氧代-2（R）-（3-噻吩基）全氫化-1，4-噻吖庚因-4-基〕乙酸叔丁酯〔如上述步驟（g）中所制備的〕，產(chǎn)生7.6克如樹膠的標(biāo)題化合物。
〔α〕23+39°（C＝1.25，二甲基甲酰胺）。
核磁共振光譜（CDCI3）δppm：
1.25（3H，三峰，7.5Hz）;
1.47（9H，單峰）;
1.8-2.2（2H，多峰）;
2.5-4.55（14H，多峰）;
6.9-7.35（3H，多峰）;
7.19（5H，單峰）。
例6
α-｛6（R）-〔1（S）-乙氧羰基-3-苯丙氨基〕-5-氧代-2（R）-（3-噻吩基）全氫化-1，4-噻吖庚因-4-基｝乙酸（化合物號(hào)80）
如例2所述處理3.74克α-｛6（R）-〔1（S）-乙氧羰基-3-苯丙氨基〕-5-氧代-2（R）-（3-噻吩基）全氫化-1-4-噻吖庚因-4-基｝乙酸叔丁酯〔如例5（h）中所述制備的〕，產(chǎn)生3.24克粉狀的標(biāo)題化合物。
〔α〕23+43°（C＝1.43，二甲基甲酰胺）。
核磁共振光譜（CDCI3）δppm：
1.26（3H，三峰，J＝7.5Hz）;
1.9-2.5（2H，多峰）;
2.5-4.7（13H，多峰）;
6.75-7.3（3H，多峰）;
7.19（5H，單峰）。
例7
鹽酸α-｛6（R）-〔1（S）-乙氧羰基-3-苯丙氨基〕-5-氧代-2（R）-（3-吩基）全氫化-1，4-噻吖庚因-4-基｝乙酸（化合物號(hào)80的鹽酸化物）
依照例3中所述的過程將0.8克α-｛6（R）-〔1（S）-乙氧羰基-3-苯丙氨基〕-5-氧代-2（R）-（3-吩基）全氫化-1，4-噻吖庚因-4-基｝乙酸（如例6中所述生產(chǎn)的）轉(zhuǎn)化成它的鹽酸鹽，產(chǎn)生0.86克于178-180℃熔融的標(biāo)題化物。
〔α〕23+47°（C＝1.3，二甲基甲酰胺）。
例8
α-｛6（R）-〔1（S）-羧基-3-苯丙氨基〕-5-氧代-2（R）-（3-噻吩基）全氫化-1，4-噻吖庚因-4-基｝乙酸（化合物號(hào)79）
如例4中所述，以氫氧化鈉水溶液水解70毫克α-｛6（R）-〔1（S）-乙氧羰基-3-苯丙氨基〕-5-氧代-2（R）-（3-噻吩基）全氫化-1，4-噻吖庚因-4-基｝乙酸（如例6中所述生產(chǎn)的），產(chǎn)生60毫克粉狀的標(biāo)題化合物。
〔α〕23+61.6°（C＝1.2，二甲基甲酰胺）。
核磁共振光譜〔（CD3）2SO〕δPPm：
1.7-2.1（2H，多峰）;
2.5-4.6（11H，多峰）;
7.1-7.65（3H，多峰）;
7.27（5H，單峰）。
例9
α-〔6-（1-乙氧羰基-3-苯丙氨基）-5-氧代-2-（3-噻吩基）-全氫化-1，4-噻吖庚因-4-基〕乙酸叔丁酯（化合物號(hào)117）
9（a）2-叔丁氧碳酰胺基-1-（3-噻吩基）乙醇
粗制的2-氨基-1-（3-噻吩基）乙醇（它是由氫化鋁鋰還原28克3-噻吩羧醛氰醇所得）與30毫升三乙胺及在200毫升甲醇中的44克焦碳酸二叔丁酯一起于室溫?cái)嚢?.5小時(shí)。然后在減壓下蒸發(fā)以濃縮反應(yīng)混合物，將殘留物溶于乙酸乙酯和水中。分離出有機(jī)層，以水洗滌和在無水硫酸鎂上干燥，將溶劑蒸發(fā)掉。殘留物以硅膠柱色譜處理，用容積比1∶4的乙酸乙酯和二氯甲烷混合物作洗脫液，產(chǎn)出13.2克結(jié)晶的標(biāo)題化合物，它于103-105℃熔融。
9（b）2-叔丁氧碳酰胺基-1-氯代-1-（3-噻吩基）-乙烷
于0至-5℃向一12.2克2-叔丁氧碳酰氨基-1-（3-噻吩基）乙醇〔如以上步驟（a）中所述制備的〕在100毫升無水二氯甲烷中的溶液加入一10.4克五氯化磷在200毫升無水二氯甲烷中的溶液。添加后，攪拌反應(yīng)混合物10分鐘。然后向反應(yīng)混合物加入4N氫氧化鈉水溶液，並攪拌混合物5分鐘。分離二氯甲烷層，以大量水洗滌再在無水硫酸鎂上干燥，和將溶劑蒸發(fā)掉。以硅酸柱色譜處理殘留物，用容積比1∶4的乙酸乙酯和環(huán)己烷混合物作洗脫液，產(chǎn)出7.3克于63-65℃熔融的標(biāo)題化合物。
9（C）S-〔2-叔丁氧碳酰氨基-1-（3-噻吩基）乙基〕-N-鄰苯二甲酰半胱氨酸的二苯甲酯
在氮?dú)鈿夥障孪?10克L-半胱對(duì)甲苯磺酸和7.5克N-乙氧羰基苯二甲酰亞胺在68毫升二甲基甲酰胺中的溶液加入6.2克碳酸氫鈉。然后在90-100℃攪拌反應(yīng)混合物3.5小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物並傾入至乙酸乙酯和硫酸氫鉀，使之酸化。分離有機(jī)層，以氯化鈉水溶液洗滌和在無水硫酸鎂上干燥。在氮?dú)夥障孪虍a(chǎn)生的溶液加入7.4克二苯基重氮甲烷並攪拌反應(yīng)混合物1小時(shí)。然后蒸發(fā)掉溶劑並將殘留物溶于60毫升二甲基甲酰胺中。在氮?dú)饬飨孪虼巳芤禾砑?.0克2-叔丁氧碳酰氨基-1-氯代-1-（3-噻吩基）-乙烷〔如上述步驟（b）所制備的〕和8.6克碳酸鈉，于70℃攪拌反應(yīng)混合物16小時(shí)。將反應(yīng)混合物傾入乙酸乙酯和水的混合物中。分離有機(jī)層，以氯化鈉水溶液洗滌和在無水硫酸鎂上干燥，將溶劑蒸發(fā)掉。殘留物以硅膠柱色譜處理，用容積比1∶4的乙酸乙酯和環(huán)己烷混合物作為洗脫液，產(chǎn)出10.9克非晶形固體的標(biāo)題化合物。
9（d）S-〔2-氨基-1-（3-噻吩基）乙基〕-N-鄰苯二甲酰半胱氨酸
將50毫升三氟乙酸加入-10.9克S-〔2-叔丁氧碳酰氨基-1-（3-噻吩基）乙基〕-N-鄰苯二甲酰半胱氨酸的二苯甲酯〔如上述步驟（C）制備的〕在40毫升茴香醚中的溶液，讓反應(yīng)混合物在室溫靜置2小時(shí)。把溶劑蒸發(fā)掉，隨著攪拌將40毫升乙酸乙酯，30毫升水和2.4克碳酸氫鈉加至殘留物，以3N鹽酸調(diào)節(jié)反應(yīng)混合物的pH值至5.8。攪拌反應(yīng)混合物，同時(shí)以冰冷卻，經(jīng)過濾收集標(biāo)題化合物的沉淀並以容積比1∶1的丙酮和乙醚混合物洗滌之，產(chǎn)出5.9克于165℃軟化的標(biāo)題化合物。
9（e）5-氧代-6-苯二甲酰亞胺基-2-（3-噻吩基）全氫化-1，4-噻吖庚因
將7.7克二苯基磷酰疊氮和3.1毫升N-甲基嗎啉加至一5.8克S-〔2-氨基-1-（3-噻吩基）乙基〕-N-鄰苯二甲酰半胱氨酸〔如上述步驟（d）制備的〕在100毫升二甲基甲酰胺中的溶液。在室溫?cái)嚢杌旌衔?5小時(shí)，然后隨著攪拌將200毫升水和500毫升乙酸乙酯加入反應(yīng)混合物，產(chǎn)生一為固體的所要化合物，產(chǎn)額為2.7克。此外，分離出濾液的有機(jī)層並將其蒸發(fā)以產(chǎn)生更多標(biāo)題化合物。用少量乙酸乙酯和乙醚過濾收集此化合物，產(chǎn)出1.4克?；衔锏目偖a(chǎn)額為4.1克，熔點(diǎn)為274℃。
9（f）α-〔5-氧代-6-苯二甲酰亞胺基-2-（3-噻吩基）-全氫化-1，4-噻吖庚因-4-基〕乙酸叔丁酯
基本上重復(fù)例1（f）中同樣的過程，但采用4.1克上述步驟（e）中所制備的噻吖庚因衍生物，產(chǎn)出3.7克標(biāo)題化合物，它在157-160℃熔融（同時(shí)分解）。
9（g）α-〔6-氨基-5-氧代-2-（3-噻吩基）全氫化-1，4-噻吖庚因-4-基〕乙酸叔丁酯
將1.8毫升甲加至-3.6克α-〔5-氧代-6-苯二甲酰亞胺基-2-（3-噻吩基）全氫化-1，4-噻吖庚因-4-基〕乙酸叔丁酯在40毫升二氯甲烷和10毫升甲醇中的溶液，讓反應(yīng)混合物在室溫靜置16小時(shí)。然后在減壓下蒸發(fā)以濃縮反應(yīng)混合物，在攪拌同時(shí)將二氯甲烷加至殘留物。濾去生成的沉淀並濃縮濾液。以硅膠柱色譜處理殘留物，用容積比為1∶4∶5的甲醇，環(huán)己烷和乙酸乙酯作為洗脫液，產(chǎn)出2.33克于115-117℃熔融的固體標(biāo)題化合物。
9（h）α-〔6-（1-乙氧羰基-3-苯丙氨基）-5-氧代-2-（3-噻吩基）全氫化-1，4-噻吖庚因-4-基〕乙酸叔丁酯（化合物號(hào)117）
將1.0克碳酸鈉加至-0.47克α-〔6-氨基-5-氧代-2-（3-噻吩基）全氫化-1，4-噻吖庚因-4-基〕乙酸叔丁酯〔如上述步驟（g）所制備的〕和0.8克2-溴代-4-苯基丁酸乙酯在7毫升二甲基甲酰胺中的溶液。在70℃攪拌反應(yīng)混合物18小時(shí)，然后將其溶于乙酸乙酯和氯化鈉的水溶液中。分離乙酸乙酯層，以水洗滌和在無水硫酸鎂上干燥，再將溶劑蒸發(fā)掉。以硅膠柱色譜處理殘留物，用容積比為1∶20的乙酸乙酯和二氯甲烷混合物作洗脫液產(chǎn)生二異構(gòu)體，A和B（起因于附接苯乙基的不對(duì)稱碳原子）。
首先洗脫的異構(gòu)體A為一油狀化合物，產(chǎn)額為0.27克。核磁共振光譜（CDCI3）δppm：
1.23（3H，三峰，J＝7.5Hz）;
1.46（9H，單峰）;
1.7-2.2（2H，多峰）;
2.3-4.6（14H，多峰）;
6.9-7.4（3H，多峰）;
7.19（5H，單峰）。
第二洗脫的異構(gòu)體B是一油狀化合物，產(chǎn)額為0.30克並和例5（h）的產(chǎn)品具有同樣的核磁共振。
基本上依照前文例子同樣的步驟亦可制備下列化合物?；衔镆郧拔谋碇兄付ǖ奶?hào)碼識(shí)別。
在核磁共振結(jié)果中，首先以氫原子數(shù)然后以共振峰的性質(zhì)表示各共振的特性，如下：
1＝單峰，
2＝雙峰（2×2＝二重雙峰），
3＝三峰，
4＝四峰，
＃＝多峰。
所有的核磁共振是在CDCI中進(jìn)行的，除了那些標(biāo)有＊號(hào)的是在（CD3）2SO中進(jìn)行的。
化合物理核磁共振光譜
物號(hào)形態(tài)
71油1.27（3H，3），1.36（9H，1），1.8-2.25
（2H，＃），2.5-4.3（11H，＃），4.15
（2H，4），5.26（1H，2），7.18（5H，1），
7.29（5H，1）.
253非晶形的
1.28（3H，3），1.9-2.4（2H，＃），
2.5-3.8（9H，＃），4.14（2H，4），
4.65（1H，3），5.19（1H，2），
7.14（5H，1），7.22（5H，1）.
化合物理核磁共振光譜
物號(hào)形態(tài)
24固體
＊1.65-2.2（2H，＃），2.4-3.4（7H，＃），
3.55（2H，1），4.55（1H，3），5.38
（1H，2），7.25（5H，1），7.41（5H，1）.
73油
1.25（3H，3），1.46（9H，1），1.8-2.25
（2H，＃），2.4-4.5（14H，＃），7.26
（5H，1），7.34（5H，1）.
27非晶形的
1.26（3H，3），1.8-2.25（2H，＃），
2.5-4.6（13H，＃），7.25（5H，1），
7.36（5H，1）.
28粉末
＊1.75-2.1（2H，＃），
2.55-4.5（11H，＃），
7.27（5H，1），7.38（5H，＃）.
198油
1.28（3H，3），1.39（9H，1），
1.7-2.2（2H，＃），2.55-4.2
（14H，＃），5.45（1H，2X2），
6.95-7.45（3H，＃），7.20（5H，1）.
37非晶形的＊1.29（3H，3），1.9-2.35（2H，＃），
2.45-4.2（9H，＃），4.26（2H，4），
5.03（1H，3），5.62（1H，2X2），
6.9-7.3（2H，＃），7.32（5H，1），
7.67（1H，2）.
化合物理核磁共振光譜
物號(hào)形態(tài)
38粉末
＊1.7-2.1（2H，＃），2.4-3.8（7H，＃），
3.67（2H，1），4.46（1H，3）.
199油
0.7-1.1（3H，＃），1.46（9H，1），
1.1-2.25（7H，＃），2.3-4.4（13H，＃），
7.15（10H，1）.
185非晶形的
0.7-1.1（3H，＃），1.1-1.8（4H，＃），
1.95-2.5（2H，＃），2.5-4.7（13H，＃），
7.18（10H，1）.
200油
1.46（9H，1），1.8-2.2（2H，＃），
2.45-4.45（12H，＃），5.12（2H，1），
7.16（5H，1），7.27（5H，1），
7.33（5H，1）.
186非晶形的
＊1.95-2.3（2H，＃），2.4-5.0（11H，＃），
5.28（2H，4），7.1-7.35（5H，＃），
7.4（5H，1），7.47（5H，1）.
201油
0.8-1.1（3H，＃），1.15-2.2（6H，＃），
1.41（9H，1），2.5-4.3（14H，＃），
5.43（1H，2X2），6.9-7.4（3H，＃），
7.20（5H，1）.
化合物理核磁共振光譜
物號(hào)形態(tài)
187非晶形的
＊0.90（3H，3），1.1-1.8（4H，＃），
2.0-2.3（2H，＃），2.5-4.3（11H，＃），
5.03（1H，3），5.62（1H，2X2），
6.95-7.3（2H，＃），7.30（5H，1），
7.67（1H，2）.
202油
1.38（9H，1），1.8-2.3（2H，＃），
2.4-4.25（11H，＃），5.14（2H，1），
5.34（1H，2X2），6.9-7.4（3H，＃），
7.16（5H，1），7.32（5H，1）.
188非晶形的
1.8-2.3（2H，＃），2.4-4.8（10H，＃），
5.15（2H，1），5.30（1H，2），6.8-7.4
（3H，＃），7.13（5H，1），7.32（5H，1）.
203油
1.00（6H，2X2），1.23（3H，3），
1.47（9H，1），1.7-2.2（2H，＃），
2.4-4.2（15H，＃），4.12（2H，4），
7.19（5H，1）.
170非晶形的
0.98（6H，2），1.24（3H，3）
1.7-2.3（2H，＃），2.4-4.8（12H，＃），
4.15（2H，4），7.12（5H，1）.
化合物理核磁共振光譜
物號(hào)形態(tài)
171粉末
0.97（6H，2），1.7-2.2（2H，＃），
2.3-4.4（10H，＃），3.83（2H，1），
7.25（5H，1）.
204油
1.26（3H，3），1.32（3H，2），
1.45（9H，1），1.7-2.3（2H，＃），
2.35-4.35（10H，＃），3.98（2H，4），
4.13（2H，4），7.18（5H，1）.
168非晶形的
1.26（3H，3），1.32（3H，2），
1.8-5.0（15H，＃），7.12（5H，1）.
169粉末
＊1.28（3H，2），1.7-2.1（2H，＃），
2.3-4.35（9H，＃），3.98（2H，4），
7.26（5H，1）.
205油
1.27（3H，3），1.47（9H，1），
1.8-2.2（2H，＃），2.4-4.4（14H，＃），
4.16（2H，4），7.20（10H，1）.
17非晶形的
1.23（3H，3），1.7-2.3（2H，＃），
2.4-4.6（13H，＃），4.14（2H，4），
7.18（10H，1）.
18粉末
1.6-2.2（2H，＃），2.4-4.5（13H，＃），
7.22（10H，1）.
化合物理核磁共振光譜
物號(hào)形態(tài)
160油
1.28（3H，3），1.48（9H，1），
1.8-2.3（2H，＃），2.5-4.8（13H，＃），
5.18（1H，2），7.21（5H，1），
7.35-8.3（7H，＃）.
131晶體
＊1.28（3H，3），2.0-2.4（2H，＃），
2.5-5.4（13H，＃），7.32（5H，1），
7.2-8.3（7H，＃）.
130
＊1.7-2.1（2H，＃），2.5-5.35（11H，＃），
7.28（5H，1），7.1-8.3（7H，＃）.
161油
1.27（3H，3），1.47（9H，1），
1.8-2.25（2H，＃），2.4-4.6（12H，＃），
4.16（2H，4），7.20（5H，1），
7.1-7.9（7H，＃）.
136晶體
＊1.30（3H，3），2.0-2.35（2H，＃），
2.55-5.2（13H，＃），7.33（5H，1），
7.2-8.1（7H，＃）.
135粉末
＊1.7-2.1（2H，＃），2.5-4.8（11H，＃），7.30（5H，1），7.2-8.1（7H，＃）.
化合物理核磁共振光譜
物號(hào)形態(tài)
194油
0.8-1.1（3H，＃），1.47（9H，1），
1.1-2.3（7H，＃），2.3-4.5（13H，＃），
6.85-7.5（8H，＃）.
81晶體
0.7-1.1（3H，＃），1.1-1.9（4H，＃），
2.0-2.6（2H，＃），2.6-4.9（13H，＃），
6.75-7.3（3H，＃），7.21（5H，1）.
206油
1.46（9H，1），1.75-2.2（2H，＃），
2.4-4.5（12H，＃），5.08（2H，4），
6.8-7.3（3H，＃），
7.10（5H，1），7.26（5H，1）.
83粉末
1.9-2.45（2H，＃），2.5-4.7（11H，＃），
5.16（2H，1），6.7-7.3（3H，＃），
7.13（5H，1），7.32（5H，1）.
193油
0.7-1.1（3H，＃），1.46（9H，1），
1.1-2.3（6H，＃），2.3-4.7（14H，＃），
6.85-7.35（3H，＃），7.18（5H，＃）.
76粉末
0.7-1.1（3H，＃），1.1-1.9（4H，＃），
1.9-2.5（2H，＃），2.5-4.9（13H，＃），
6.8-7.35（3H，＃），7.20（5H，1）.
化合物理核磁共振光譜
物號(hào)形態(tài)
207油
1.46（9H，1），1.5-2.2（2H，＃），
2.35-4.55（12H，＃），5.06（2H，1），
6.8-7.35（3H，＃），
7.10（5H，1），7.25（5H，1）.
78粉末
1.9-2.4（2H，＃），2.45-4.7（11H，＃），
5.15（2H，1），6.85-7.35（3H，＃），
7.13（5H，1），7.32（5H，1）.
208油
1.26（3H，3），1.48（9H，1），
1.75-2.3（2H，＃），2.4-4.5（14H，＃），
6.1-6.35（2H，＃），7.15（5H，1），
7.27（1H，＃）.
85粉末
＊1.26（3H，3），1.9-2.3（2H，＃），
2.5-4.9（13H，＃），6.48（2H，＃），
7.30（5H，1），7.67（1H，＃）.
84粉末
＊1.7-2.05（2H，＃），2.5-4.7（11H，＃），
6.42（2H，＃），7.27（5H，1），
7.66（1H，＃）.
195油0.7-1.1（3H，＃），1.46（9H，1），
1.1-2.3（6H，＃），2.3-4.5（14H，＃），
6.05-6.3（2H，＃），7.15（5H，1），
7.25（1H，＃）.
化合物理核磁共振光譜
物號(hào)形態(tài)
86粉末
0.7-1.1（3H，＃），1.1-2.3（6H，＃），
2.4-4.6（13H，＃），6.05-6.3（2H，＃），
7.16（5H，1），7.25（1H，＃）.
209油
1.46（9H，1），1.75-2.2（2H，＃），
2.4-4.5（12H，＃），5.08（2H，1），
6.05-6.3（2H，＃），7.11（5H，1），
7.25（1H，＃），7.27（5H，1）.
88粉末
1.8-2.3（2H，＃），2.4-4.5（11H，＃），
5.15（2H，1），6.05-6.3（2H，＃），
7.13（5H，1），7.25（1H，＃），
7.32（5H，1）.