本發(fā)明是關(guān)于新二芳基化合物的制備方法。該化合物在制藥工業(yè)中用來(lái)制備藥物。

已知以各種方式取代的某些1，4-二氫吡啶衍生物在藥物學(xué)上具有有用的特性?？梢詺W洲專(zhuān)利申請(qǐng)書(shū)88，903，94，159和106，276作為例子?，F(xiàn)在意外地發(fā)現(xiàn)在下文較詳細(xì)說(shuō)明的新化合物與現(xiàn)有技術(shù)中的化合物大不相同，具有在其4-位上被二取代的哌啶環(huán)，該新化合物具有特別有意思的藥物學(xué)特性，它們與現(xiàn)有技術(shù)中的化合物的不同之處在于這些藥物學(xué)特性。

本發(fā)明是關(guān)于式（Ⅰ）的新二芳基化合物和其鹽的制備方法，

式中：

Ar代表下式的環(huán)

其中Y代表氧（0）、硫（S）、1，2-亞乙烯基（-CH＝CH-）、甲亞胺基（-CH＝N-），或下式的基

R1、R2和R3相同或不同，代表氫、C1-C6烷基、C3-C7-烷氧基烷基、芳基、芳基-C1-C6-烷基或烷氧基-C1-C6-烷基，

R4和R5相同或不同，代表氫、羥基、鹵素、硝基、氰基、三氟甲基、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、被氟全部或部分取代的C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷氧基羰基、C2-C5-酰基、氨基、或單-C1-C4-烷基氨基或雙-C1-C4-烷基氨基，

R6、R7、R8和R9相同或不同，代表氫、羥基、鹵素、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、氨基、單-C1-C4-烷基氨基或雙-C1-C4-烷基氨基，或被氟全部或部分取代的C1-C4-烷氧基，

A代表直鏈或支鏈的C2-C5-亞烷基，其可被C1-C4-烷氧基或芳基取代。

C1-C6-烷基是直鏈或支鏈的，代表例如己基、新戊基、異戊基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、丙基、異丙基，或者特別是乙基或甲基。

C3-C7-烷氧基代表例如甲氧基乙基、乙氧基乙基、丙氧基乙基、異丙氧基乙基、丁氧基乙基、甲氧基丙基、2-甲氧基-1-甲基乙基或2-乙氧基-1-甲基乙基。

芳基一般代表苯基或用由下列基團(tuán)組成的組基中的一個(gè)或兩個(gè)取代基取代的苯基：鹵素、羥基、硝基、氰基、三氟甲基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷氧基羰基、C2-C5-酰基、氨基和單C1-C4-烷基氨基或雙C1-C4-烷基氨基。

芳基-C1-C6-烷基是被芳基取代的C1-C6-烷基。芳基-C1-C6烷基是例如苯乙基、3-（4-氯苯基）-丙基，或者特別是芐基。

芳氧基-C1-C6-烷基是被芳氧基取代的C1-C6-烷基。芳氧基-C1-C6-烷基是例如苯氧基乙基。

鹵素代表溴和特別是氟和氯。

C1-C4-烷基是直鏈或支鏈的，代表例如丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、丙基、異丙基、乙基，或者特別是甲基。

除氧原子以外，C1-C4-烷氧基還含有上述C1-C4-烷基中的一個(gè)基。甲氧基是優(yōu)選的。

被氟全部或部分取代的C1-C4-烷氧基是例如1，1，2，2-四氟乙氧基、三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基，或二氟甲氧基。

除羰基以外，C1-C4-烷氧基羰基還含有上述C1-C4烷氧基中的一個(gè)基。甲氧基羰基和乙氧基羰基是優(yōu)選的。

除羰基以外，C2-C5-酰基還含有上述C1-C4-烷基中的一個(gè)基。乙?；莾?yōu)選的。

除氮原子外，單C1-C4-烷基氨基或雙C1-C4-烷基氨基還含有上述C1-C4-烷基中的一個(gè)或二個(gè)烷基。雙C1-C4-烷基氨基是優(yōu)選的，特別是雙甲基氨基、雙乙基氨基或雙異丙基氨基。

直鏈或支鏈的C2-C5-亞烷基是例如四亞甲基、1，2-二甲基-1，2-亞乙基、1，1-二甲基-1，2-亞乙基、2，2-二甲基-1，2-亞乙基、異亞丙基、1-甲基-1，2-亞乙基、2-乙基-1，2-亞丙基，或者特別是1，2-亞乙基或1，2-亞丙基。

被C1-C4-烷氧基取代的C2-C5亞烷基是例如1-甲氧基-1，2-亞丙基、2-乙氧基-1，2-亞丙基，或1，2-二甲氧基-1，2-亞乙基。

被芳基取代的C2-C5-亞烷基是例如1-苯基-1，2-亞乙基，或2-（4-氯苯基）-1，2-亞丙基。

可能的鹽都是和酸生成的鹽。通常用于醫(yī)藥工業(yè)的藥物學(xué)上合格的無(wú)機(jī)酸和有機(jī)酸鹽可特別敘述。藥物學(xué)上不合格的鹽，例如當(dāng)以工業(yè)規(guī)模制備本發(fā)明的化合物時(shí)作為工藝過(guò)程的產(chǎn)品可得到的鹽，通過(guò)專(zhuān)業(yè)技術(shù)人員已知的方法轉(zhuǎn)化成藥物學(xué)上合格的鹽。這種類(lèi)型合適的鹽的例子是水溶性的和水不溶性的酸加成鹽，例如氫氯化物、氫溴化物、氫碘化物、磷酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽、葡糖酸鹽、苯甲酸鹽、聯(lián)苯甲酸鹽（hibenzate）、fendizoate、丁酸鹽、磺基水楊酸鹽、馬來(lái)酸鹽、月桂酸鹽、平果酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、草酸鹽、酒石酸鹽、4，4′-二氨基芪-2，2′-磺酸鹽、4，4′-甲撐雙3-羥基-2-荼酸鹽、3-甲氧基-2-荼酸鹽、硬脂酸鹽、苯甲磺酸鹽、2-羥基-3-荼甲酸鹽、3-羥基-2-荼甲酸鹽，或甲磺酸鹽（mesylate），和與下列酸生成的加成鹽，3-（氨基磺?；?5-（丁基氨基）-4-苯氧基苯酸、5-（氨基磺?；?4-氯-2〔（2-呋喃基甲基）氨基〕苯甲酸、2-氯-5-（IH-四唑-5-基）-4-〔（2-噻吩基甲基）氨基〕苯磺酰胺（azosemide）、galosemide、besunide，4-（氨基磺?；?4-苯氧基-5（1-吡咯烷基）苯甲酸、利尿酸、替尼酸（tienilicacid）或4-氯-氨磺?；郊姿?。

挑選出的Ar基是苯基、3-氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2，3-二氯苯基、2-氰基苯基、3-氰基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、3-（1，1，2，2-四氟乙氧基）-苯基、2-二氟甲氧基苯基、3-二氟甲氧基苯基、2-甲苯基、3-甲苯基、4-甲苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、2，1，3-苯并二唑-4-基（2，1，3-benzoxdiazol-4-y）、5-甲基-2-噻吩基，和特別是2-硝基苯基和3-硝基苯基。

式（Ⅰ）的化合物在1，4-二氫吡啶的4-位上有一個(gè)手性中心。因此，本發(fā)明的產(chǎn)物包括兩個(gè)對(duì)映體，并且如果有另一個(gè)手性中心存在，還包括非對(duì)映體和它們的混合物及外消旋物。

本方法的特征是：

a）式（Ⅱ）的肉桂酸衍生物

與式（Ⅲ）的烯胺衍生物反應(yīng)，

b）式（Ⅱ）的肉桂酸衍生物與氨和式（Ⅳ）的β-酮羧酸衍生物反應(yīng)，

C）式（Ⅴ）的烯胺

與式（Ⅵ）的亞芐基羧酸衍生物反應(yīng)，

d）式（Ⅶ）的酮化合物

與氨和式（Ⅵ）的亞芐基羧酸衍生物反應(yīng)，

e）式（Ⅷ）的醛

與式（Ⅴ）的烯胺和式（Ⅳ）的β-酮羧酸衍生物反應(yīng)，

f）式（Ⅷ）的醛與式（Ⅲ）的烯胺衍生物和式（Ⅶ）的酮化合物反應(yīng)，

g）式（Ⅸ）的1，4-二氫吡啶衍生物

與式（Ⅹ）的二芳基化合物或其鹽反應(yīng)，

如果需要，得到的鹽然后轉(zhuǎn)化成游離的堿?；蛘叩玫降膲A轉(zhuǎn)化成鹽，式中：Ar、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9，Y和A具有上述的含義，Z與和其連接的羰基代表羰基或活性的羧酸衍生物（例如羧酸鹵化物）。

根據(jù)a到f的方法在適宜的溶劑中進(jìn)行，優(yōu)選惰性有機(jī)溶劑?？蓴⑹龅睦佑写?，例如乙醇、甲醇、異丙醇、叔丁醇，醚，例如：二噁烷、乙醚、四氫呋喃、乙二醇單乙基醚和乙二醇二甲醚;或者其他溶劑，如極性溶劑，例如二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、乙腈或六甲基磷酸三酰胺（hexamethylphosphoricacidtriamide），或者，特別是氯化烴，例如二氯甲烷、氯仿或四氯乙烯。

反應(yīng)溫度可在寬的范圍內(nèi)變化-取決于離析物的反應(yīng)性。反應(yīng)一般在溫度20℃到150℃進(jìn)行，優(yōu)選20℃到100℃，特別是在所用溶劑沸點(diǎn)溫度下進(jìn)行。

工藝過(guò)程可在常壓或加壓下進(jìn)行，以在常壓下的反應(yīng)為主，應(yīng)用加壓也是可能的，特別是對(duì)于用氨的反應(yīng)。

在實(shí)施根據(jù)本發(fā)明a到f的方法中，參加反應(yīng)的物質(zhì)在各種情況下一般以摩爾量應(yīng)用，但是在需要時(shí)可應(yīng)用過(guò)量的反應(yīng)物（例如方法b和d中的氨）-取決于反應(yīng)條件。

在實(shí)施根據(jù)本發(fā)明g的方法中，應(yīng)用與a到f方法相似的反應(yīng)條件，但是在合適時(shí)附加的措施是必要的-取決于取代基Z的性質(zhì)。例如，當(dāng)取代基Z是羥基時(shí)，反應(yīng)優(yōu)選在縮合劑存在下進(jìn)行，縮合劑分離或結(jié)合水（例如二環(huán)己基碳化二亞胺）。當(dāng)Z是鹵原子（例如氯原子）時(shí)又在需要時(shí)，反應(yīng)在堿存在下進(jìn)行（例如有機(jī)叔胺，如三乙基胺，或無(wú)機(jī)碳酸鹽，例如碳酸鈉）。

根據(jù)本發(fā)明的物質(zhì)用已知的方法離析和提純，例如用真空蒸餾出溶劑，從適宜的溶劑中重結(jié)晶得到的殘余物，再用一種通常的提純方法提純，例如在適宜的載體物質(zhì)上進(jìn)行柱色譜分離。

酸加成鹽通過(guò)將游離堿溶解在適宜的溶劑中得到，例如在氯化烴如二氯甲烷或氯仿中，或者在低分子量脂肪醇（乙醇或異丙醇）中，溶劑中含有需要的酸或該酸是在其后加入的。

鹽通過(guò)過(guò)濾、再沉淀、對(duì)加成鹽用非溶劑沉淀或溶劑蒸發(fā)得到。

得到的鹽可通過(guò)用氨水溶液使它們變成堿性，從而使其轉(zhuǎn)化成游離堿，而這些堿本身又可轉(zhuǎn)化成酸加成鹽。藥物學(xué)上不合格的酸加成鹽可用這個(gè)方法轉(zhuǎn)化成藥物學(xué)上合格的酸加成鹽。

起始化合物文獻(xiàn)中是已知的，可用與文獻(xiàn)中已知的方法相似的方法制備。肉桂酸衍生物（Ⅱ）和亞芐基羧酸衍生物（Ⅵ）例如可用與G.Jones方法相似的方法制備〔“諾文葛耳縮合，有機(jī)反應(yīng)（Org.Reactions），ⅩⅤ卷，204（1967）〕。烯胺衍生物（Ⅲ）和烯胺（Ⅴ）例如可用與A.C.Cope方法相似的方法得到〔美國(guó)化學(xué)學(xué)會(huì)雜志（J.Amer.Chem.Soc.），67，1017（1945）〕。β-酮羧酸衍生物（Ⅳ）和酮化合物（Ⅶ）可按照D.Borrmann方法制備〔“雙烯酮與醇、酚和硫醇的反應(yīng)”，有機(jī)化學(xué)方法（MethodsofOrganicChemistry），Ⅶ卷，4，230（1968）〕，或者按照Y.Oikawa等人的方法制備〔有機(jī)化學(xué)雜志（J·Org·Chem.），43，2087（1978）〕。化合物（Ⅸ）可從相應(yīng)的起始化合物用與a到f的方法相似的方法得到。化合物Ⅹ可用相應(yīng)的哌啶（參見(jiàn)例如德國(guó)專(zhuān)利說(shuō)明書(shū)1，936，452）與ω-鹵代烷醇反應(yīng)得到。

僅僅為了說(shuō)明，敘述了上述制備方法，根據(jù)本發(fā)明式（Ⅰ）化合物的制備不限于這些方法。更確切地說(shuō)，這些方法的任何改進(jìn)方法同樣地適用于根據(jù)本發(fā)明化合物的制備。

優(yōu)選的方法是方法a和c。

下面的制備實(shí)施例是用來(lái)較詳細(xì)地說(shuō)明本發(fā)明但不受其限制。m.p.代表熔點(diǎn)，b.p.代表沸點(diǎn)。

實(shí)施例

1.1，4-二氫-2，6-二甲基-4-（3-硝基苯基）-吡啶-3，5-二羧酸3-甲基5-〔3-（4，4-二苯基哌啶-1-基）-丙基〕酯氫氯化物

方法e）

將4.53g3-硝基苯甲醛，3.45g3-氨基巴豆酸甲酯和11.38g乙酰乙酸3-（4，4-二苯基哌啶-1-基）-丙基酯在100ml2-丙醇中，在沸點(diǎn)回流加熱一夜。冷卻的溶液濃縮至干燥，留下的殘余物在硅膠柱中用乙酸乙酯作洗脫液進(jìn)行色譜分離。濃縮后均勻的產(chǎn)物餾分留下固體泡沫殘留物，該殘余物溶于甲醇中，并加入醚的鹽酸化物。濃縮溶液，留下的固體殘余物溶解在少量甲醇中，標(biāo)題物質(zhì)用加入石油醚沉淀出來(lái)。熔點(diǎn)：從135℃開(kāi)始（分解）;產(chǎn)量：9.3g。

起始化合物制備如下：

a）乙酰乙酸3-（4，4-二苯基哌啶-1-基）-丙基酯

將23.6g3-（4，4-二苯基哌啶-1-基）-丙醇溶解在100ml無(wú)水甲苯中，在攪拌下加入16ml濃度50%雙烯酮的丙酮溶液?；旌衔镌谑覝叵路胖脦滋旌螅ㄓ帽由V控制），濃縮，殘余物在高真空下干燥，留下的淺黃色粘的油狀物用于下一步而不用再提純。

b）3-（4，4-二苯基哌啶-1-基）-丙醇

在500ml1∶1的二噁烷和1-丁醇的混合物中，在沸點(diǎn)溫度和劇烈攪拌下，將40g4，4-二苯基哌啶，247g3-溴丙醇，116.4g粉狀碳酸鉀和約1g碘化鉀回流加熱大約48小時(shí)。冷卻后過(guò)濾混合物，濃縮濾液。油狀殘余物溶解在乙酸乙酯中，溶液再過(guò)濾。濾液濃縮至干燥后，得到淡黃色油狀產(chǎn)物，緩慢地固化成蠟狀物。產(chǎn)量：44.8g。用醚的鹽酸化物處理，得到氫氯化物，并從2-丙醇中重結(jié)晶。熔點(diǎn)：226-7℃。

用另一種方法得到起始化合物b）：在沸點(diǎn)溫度下將352g4，4-二苯基哌啶，128g氫氧化鈉顆粒，2.5l二氯甲烷，500ml水，218g3-溴-1-丙醇和催化活性量的相轉(zhuǎn)移催化劑（例如氯化芐基三甲基銨）回流加熱10小時(shí)。分離出有機(jī)相并用水洗滌，收集的水相用二氯甲烷萃取?；旌系挠袡C(jī)相用硫酸鈉干燥后，透明的棕色溶液蒸發(fā)至干燥。樹(shù)脂狀棕色的殘余物溶解在45l沸騰的石油醚（沸程100-140℃）中，不溶的殘余物從溶液中加熱過(guò)濾出來(lái)，冷卻濾液。放置一夜后得到標(biāo)題化合物，是無(wú)色粗結(jié)晶的游離堿。熔點(diǎn)：97℃;產(chǎn)量：303g。

用相似的方法得到下列起始化合物：

4-（4，4-二苯基哌啶-1-基）-丁醇?xì)渎然锏娜埸c(diǎn)：209-212℃，

2-（4，4-二苯基哌啶-1-基）-2-甲基丙醇，熔點(diǎn)：115-116℃，

3-〔4，4-二-（4-甲氧基苯基）哌啶-1-基）-丙醇，氫氯化物的熔點(diǎn)：130-134℃（在結(jié)晶中含1當(dāng)量甲醇），

3-（4，4-二苯基哌啶-1-基）-2-甲基-2-丙醇，氫氯化物的熔點(diǎn)：181-183℃，

2-（4，4-二苯基哌啶-1-基）-乙醇，氫氯化物的熔點(diǎn)：197-199℃。

用與實(shí)施例1a相似的方法使上述的醇與雙烯酮溶液反應(yīng)，得到相應(yīng)的乙酰乙酸酯，不用提純就進(jìn)一步反應(yīng)。

方法c）

在沸點(diǎn)溫度下，將15.38g2-乙?；?3-（3-硝基苯基）-丙烯酸3-（4，4-二苯基哌啶-1-基）-丙基酯和3.45g3-氨基巴豆酸甲酯在100ml2-丙醇中回流加熱一夜。冷卻的溶液蒸發(fā)至干燥，泡沫狀的固體殘余物溶解在少量二氯甲烷中，并加入醚的鹽酸化物。重新濃縮至干燥后，固體殘余物溶解在少量二氯甲烷中，加入乙酸乙酯直到輕微的濁度不變?yōu)橹??；旌衔镌诶洳叵渲蟹胖靡灰购?，?biāo)題化合物以精細(xì)的微黃色薄片晶體結(jié)晶出來(lái)（在顯微鏡下）。熔點(diǎn)：230-231℃（分解）;產(chǎn)量：13.6g。

用于縮合反應(yīng)的其他溶劑是：叔丁醇、二噁烷、四氫呋喃和氯化烴。產(chǎn)物的產(chǎn)量是理論量的60-80%。

制備的標(biāo)題化合物1的其他鹽是：

氫溴化物：熔點(diǎn)：229-230℃（分解），精細(xì)片晶（從乙酸乙酯和二異丙醚中重結(jié)晶）;

富馬酸鹽：熔點(diǎn)：144-145℃（分解），精細(xì)薄片（從乙酸乙酯中重結(jié)晶）;

馬來(lái)酸鹽：熔點(diǎn)：151-152℃（分解），粗針狀晶體（從乙酸乙酯中重結(jié)晶）。

當(dāng)縮合產(chǎn)物濃縮至干燥，泡沫固體殘余物溶解在少量的二氯甲烷中時(shí)，得到標(biāo)題化合物1的游離堿;加入二異丙醚直到保持稀薄的濁度止，在冷藏箱中放置后，堿以精細(xì)片晶形式結(jié)晶出來(lái)。熔點(diǎn)：145-147℃。

起始化合物2-乙?；?3-（3-硝基苯基）丙烯酸3-（4，4-二苯基哌啶-1-基〕丙基酯（順/反異構(gòu)體混合物）制備如下：

在300ml苯中，將40.14g乙酰乙酸3-（4，4-二苯基哌啶-1-基）-丙基酯，15.97g3-硝基苯甲醛，8.0ml乙酸和0.5ml哌啶在沸點(diǎn)溫度下并有水分離器時(shí)加熱。1.9ml水分離出來(lái)后，冷卻的溶液用飽和的碳酸氫鈉溶液洗滌，然后用水洗滌。有機(jī)相用硫酸鈉干燥后，在高真空下將透明的紅棕色的溶液縮至恒重。得到的紅棕性粘的殘余物不用再提純直接用于縮合。產(chǎn)量：52g粗產(chǎn)物。合適的其他共沸劑是：甲苯和氯化烴。粗產(chǎn)物的產(chǎn)量是理論量的90-100%。

用游離堿與等摩爾量的富馬酸反應(yīng)，得到起始化合物的富馬酸鹽;熔點(diǎn)：從128℃開(kāi)始（分解），精細(xì)針狀晶體，從乙酸乙酯中重結(jié)晶。

與醚的鹽酸化物反應(yīng)得到氫氯化物;熔點(diǎn)：152-155℃（精細(xì)片晶，從乙酸乙酯和乙醚中重結(jié)晶）。

方法a）

在沸點(diǎn)溫度并在回流和氮?dú)夥障?，?34.6g2-乙?；?3-（3-硝基苯基）-丙烯酸甲酯，204.5g3-氨基巴豆酸3-（4，4-二苯基哌啶-1-基）-丙基酯和4.5ml乙酸在2.7l無(wú)水二噁烷中加熱20小時(shí)。冷卻后將45ml濃鹽酸（37%）加入該混合物中，加入標(biāo)題化合物1的晶種，該混合物在室溫下放置24小時(shí)。沉淀物用抽吸過(guò)濾，用二噁烷和二異丙醚洗滌，然后在75℃真空干燥。產(chǎn)物（270g）在1.5升二氯甲烷和氨水溶液（PH11）中分配，有機(jī)相在硫酸鈉上干燥，然后真空蒸餾出溶劑。殘余物溶解在2.5l二噁烷中，加入35ml濃鹽酸（濃度37%），混合物中引入晶種，放置40小時(shí)。結(jié)晶出的產(chǎn)物用抽吸過(guò)濾，用二噁烷洗滌，然后用二異丙醚洗滌，在100℃真空干燥。得到淡黃色粉末狀標(biāo)題物質(zhì)（在顯微鏡下：小的針狀晶體）。熔點(diǎn)：198-200℃;產(chǎn)量：246g。

起始化合物3-氨基巴豆酸3-（4，4-二苯基哌啶-1-基）-丙基酯制備如下：

在1.6l2-丙醇中的260.5g乙酰乙酸3-（4，4-二苯基哌啶-1-基）-丙基酯與260ml濃氨水溶液混合后攪拌一夜。分離出的精細(xì)的微帶赭色的沉淀物用抽吸過(guò)濾，用冷的2-丙醇、乙醚洗滌，最后用石油醚洗滌。熔點(diǎn)：144-150℃;產(chǎn)量：225g再向?yàn)V液中加入100ml濃氨水溶液，混合物在冷藏箱中放置幾天后，又得到具有相同熔點(diǎn)的產(chǎn)物12g。

用另一種方法可得到起始化合物：在攪拌下，將氨氣通入乙酰乙酸3-（4，4-二苯基哌啶-1-基）-丙基酯的2-丙醇溶液中，直到不再有沉淀物分離出來(lái)為止。產(chǎn)量：約為理論量的90%。

2.1，4-二氫-2，6-二甲基-4-（3-硝基苯基）-吡啶-3，5-二羧酸3-甲基5-〔2-（4，4-二苯基哌啶-1-基）-乙基〕酯氫氯化物

標(biāo)題化合物用與實(shí)施例1相似的方法，從在100ml2-丙醇中的4.53g3-硝基苯甲醛，3.45g氨基巴豆酸甲酯和11g乙酰乙酸2-（4，4-二苯基哌啶-1-基）-乙酯得到。熔點(diǎn)：從137℃開(kāi)始（分解）;產(chǎn)量：8.5g。

3.4-（3-氰基苯基）-1，4-二氫-2，6-二甲基吡啶-3，5-二羧酸3-甲基5-〔3-（4，4-二苯基哌啶-1-基）-丙基〕酯氫氯化物

標(biāo)題化合物用與實(shí)施例1相似的方法從在80ml叔丁醇中的3.93g3-氰基苯甲醛，3.45g3-氨基巴豆酸甲酯和11.38g乙酰乙酸3-（4，4-二苯基哌啶-1-基〕-丙基酯得到。熔點(diǎn)：136-146℃（緩慢潮解，非晶形的物質(zhì)，在石油醚中沉淀的）;產(chǎn)量：5.9g。

4.1，4-二氫-2，6-二甲基-4-（3-硝基苯基）-吡啶-3，5-二羧酸3-甲基5-〔2-（4，4-二苯基哌啶-1-基〕-2-甲基-丙基〕酯氫氯化物

標(biāo)題化合物用與實(shí)施例1相似的方法從在100ml四氫呋喃中的15.8g2-乙?；?3-（3-硝基苯基）-丙烯酸2-（4，4-二苯基哌啶-1-基）-2-甲基丙基酯和3.45g3-氨基巴豆酸甲酯反應(yīng)12小時(shí)后得到。熔點(diǎn)：從155℃開(kāi)始（緩慢潮解，非晶形物質(zhì)，從石油醚中沉淀的）;產(chǎn)量：13.6g。

5.1，4-二氫-2，6-二甲基-4-（3-硝基苯基）-吡啶-3，5-二羧酸3-乙基5-〔3-（4，4-二苯基哌啶-1-基）-丙基〕酯氫氯化物

標(biāo)題化合物用與實(shí)施例1相似的方法，從在100ml四氫呋喃中的13.16g2-乙?；?3-（3-硝基苯基）-丙烯酸乙酯和18.91g3-氨基巴豆酸3-（4，4-二苯基哌啶-1-基）-丙基酯反應(yīng)6小時(shí)后得到。熔點(diǎn)：230-232℃（精細(xì)角形晶體，從乙腈和乙醚中重結(jié)晶的）;產(chǎn)量：29.7g

6.1，4-二氫-2，6-二甲基-4-〔3-（1，1，2，2-四氟乙氧基）-苯基〕-吡啶-3，5-二羧酸3-甲基5-〔3-（4，4-二苯基哌啶-1-基）-丙基〕酯氫氯化物

標(biāo)題化合物用與實(shí)施例1相似的方法，從在400ml四氫呋喃和0.5ml冰醋酸中的40.33g2-乙?；?3-〔3-（1，1，2，2-四氟乙氧基）-苯基〕-丙烯酸甲酯和37.85g3-氨基巴豆酸3-（4，4-二苯基哌啶-1-基）-丙基酯反應(yīng)14小時(shí)后得到。熔點(diǎn)：189-192℃;產(chǎn)量：57g。

7.1，4-二氫-2，6-二甲基-4-〔3-（1，1，2，2-四氟乙氧基）-苯基〕-吡啶-3，5-二羧酸3-甲基5-〔2-（4，4-二苯基哌啶-1-基）-乙基〕酯氫氯化物

標(biāo)題化合物用與實(shí)施例1相似的方法，從在80ml2-丙醇中的4.03g2-乙酰基-3-〔3-（1，1，2，2-四氟乙氧基）-苯基〕-丙烯酸甲酯和3.4g3-氨基巴豆酸2-（4，4-二苯基哌啶-1-基）-乙基酯反應(yīng)8小時(shí)后得到。熔點(diǎn)：130-140℃（緩慢潮解，非晶形的物質(zhì)，從1∶1的石油醚和乙醚中沉淀的）;產(chǎn)量：6.2g。

8.1，4-二氫-2，6-二甲基-4-（3-硝基苯基）-吡啶-3，5-二羧酸3-（2-甲氧基乙基）5-〔2-（4，4-二苯基哌啶-1-基）-乙基〕酯富馬酸鹽

標(biāo)題化合物用與實(shí)施例1相似的方法，從在60ml四氫呋喃和0.5ml冰醋酸中的4.99g2-乙?；?3-（3-硝基苯基）-丙烯酸2-（4，4-二苯基哌啶-1-基）-乙基酯和1.6g3-氨基巴豆酸2-（2-乙氧基乙基）酯反應(yīng)4小時(shí)后得到。熔點(diǎn)：從130℃開(kāi)始（緩慢潮解，精細(xì)片晶，從乙酸乙酯和乙醚中重結(jié)晶的）;產(chǎn)量：3.7g。

9.1，4-二氫-2，6-二甲基-4-（3-硝基苯基）-吡啶-3，5-二羧酸3-（2-甲氧基乙基）5-〔3-（4，4-二苯基哌啶-1-基）-丙基〕酯富馬酸鹽

標(biāo)題化合物用與實(shí)施例1相似的方法，從在80ml叔丁醇中的5.12g2-乙酰基-3-（3-硝基苯基）-丙烯酸3-（4，4-二苯基哌啶-1-基）-丙基酯和1.6g3-氨基巴豆酸2-（2-甲氧基乙基）酯反應(yīng)5小時(shí)后得到。熔點(diǎn)：184-185℃（角形薄片，從乙酸乙酯和乙醚中重結(jié)晶的）;產(chǎn)量：5.3g。

10.1，4-二氫-2，6-二甲基-4-（3-硝基苯基）-吡啶-3，5-二羧酸3-甲基5-｛3-〔4，4-二-（4-甲氧基苯基）哌啶-1-基〕-丙基｝酯氫氯化物

標(biāo)題化合物用與實(shí)施例1相似的方法，從在60ml叔丁醇中的4.4g乙酰乙酸3-〔4，4-二-（4-甲氧基苯基）-哌啶-1-基〕-丙基酯，1.15g3-氨基巴豆酸甲酯和1.51g3-硝基苯甲醛反應(yīng)12小時(shí)后得到。熔點(diǎn)：從138℃開(kāi)始（緩慢潮解，非晶形的物質(zhì)，在石油醚中沉淀的）;產(chǎn)量：4.9g。

11.1，4-二氫-2，6-二甲基-4-（3-硝基苯基）-吡啶-3，5-二羧酸3-甲基5-〔4-（4，4-二苯基哌啶-1-基）丁基〕酯富馬酸鹽

標(biāo)題化合物用與實(shí)施例1相似的方法，從在80ml叔丁醇中的3.94g乙酰乙酸4-（4，4-二苯基哌啶-1-基）-丁基酯，1.15g3-氨基巴豆酸甲酯和1.51g3-硝基苯甲醛反應(yīng)6小時(shí)后得到，熔點(diǎn)：123-126℃（精細(xì)針狀結(jié)晶，從乙酸乙酯和二氯甲烷中重結(jié)晶的）;產(chǎn)量：3.9g。

12.1，4-二氫-2，6-二甲基-4-（3-硝基苯基）-吡啶-3，5-二羧酸3-甲基5-〔1，1-二甲基-2-（4，4-二苯基哌啶-1-基）-乙基〕酯氫氯化物

標(biāo)題化合物用與實(shí)施例1相似的方法，從在120ml2-丙醇中的15.8g2-乙?；?3-（3-硝基苯基）-丙烯酸1，1-二甲基-2-（4，4-二苯基哌啶-1-基）-乙基酯和3.45g3-氨基巴豆酸甲酯反應(yīng)15小時(shí)后得到。熔點(diǎn)：從148℃開(kāi)始（緩慢潮解，非晶形的物質(zhì)，從石油醚中沉淀的）;產(chǎn)量：11.3g。

13.1，4-二氫-2，6-二甲基-4-（2-二氟甲氧基苯基）-吡啶-3，5-二羧酸3-乙基5-〔3-（4，4-二苯基哌啶-1-基）丙基〕酯氫氯化物

標(biāo)題化合物用與實(shí)施例1相似的方法，從在60ml叔丁醇中的3.8g2-乙?；?3-（2-二氟甲氧基苯基）-丙烯酸3-（4，，4-二苯基哌啶-1-基）-丙基酯和1.3g3-氨基巴豆酸乙酯反應(yīng)20小時(shí)后得到。熔點(diǎn)：從126℃開(kāi)始（緩慢潮解，非晶形的物質(zhì)，從1∶1的石油醚和乙醚中沉淀的）;產(chǎn)量：2.8g。

14.1，4-二氫-2，6-二甲基-4-（3-硝基苯基）-吡啶-3，5-二羧酸3-〔3-〔4，4-二苯基哌啶-1-基）-丙基〕酯

在室溫下，將6.8g1，4-二氫-2，6-二甲基-4-（3-硝基苯基）-吡啶-3，5-二羧酸3-（2-氰基乙基）5-〔3-（4，4-二苯基哌啶-1-基）-丙基〕酯氫氯化物與40ml0.5N氫氧化鈉溶液和100ml二噁烷一起攪拌3小時(shí)。大部分二噁烷蒸出后，將15ml2N鹽酸加入殘余物中。乳濁的溶液每次用100ml氯仿/正丁醇（3∶1）萃取4次，混合的有機(jī)相用50ml飽和的氯化鈉溶液洗滌。有機(jī)相濃縮至干燥，固體殘余物從氯仿/甲醇（1∶1）中重結(jié)晶。熔點(diǎn)：192-195℃（分解）;產(chǎn)量：5.4g。

起始化合物1，4-二氫-2，6-二甲基-4-（3-硝基苯基）-吡啶-3，5-二羧酸3-（2-氰基乙基）5-〔3-（4，4-二苯基哌啶-1-基）-丙基〕酯制備如下：

在沸點(diǎn)溫度和回流下，在120ml2-丙醇和0.5ml冰醋酸中，將8.1g2-乙?；?3-（3-硝基苯基）-丙烯酸2-氰基甲基酯和10.6g3-氨基巴豆酸3-（4，4-二苯基哌啶-1-基）-丙基酯加熱4小時(shí)。大部分溶劑蒸出后加入2份50ml甲苯，殘余物濃縮至干燥。變成固體泡沫狀的殘余物溶解在異丙醇中，將乙醚加入透明的溶液中直到最初濁度不變?yōu)橹??；旌衔镌诶洳叵渲蟹胖煤?，起始化合物以精?xì)片晶結(jié)晶出來(lái)。熔點(diǎn)：158-160℃;產(chǎn)量：14.3g。

用醚的鹽酸化物處理，得到起始化合物的氫氯化物，并從二氯甲烷/甲醇中重結(jié)晶。熔點(diǎn)：184-194℃（緩慢潮解）。

15.1，4-二氫-2，6-二甲基-4-〔3-（1，1，2，2-四氟乙氧基）-苯基〕-吡啶-3，5-二羧酸3-乙基5-〔3-（4，4-二苯基哌啶-1-基）-丙基〕酯氫氯化物

標(biāo)題化合物用與實(shí)施例1相似的方法，從在280ml叔丁醇中的22.2g3-（1，1，2，2-四氟乙氧基）苯甲醛，12.9g3-氨基巴豆酸乙酯和37.9g乙酰乙酸3-（4，4-二苯基哌啶-1-基）-丙基酯反應(yīng)14小時(shí)后得到。熔點(diǎn)：196-197℃（分解，從二氯甲烷和二異丙醚中重結(jié)晶的）;產(chǎn)量：48.9g。

16.1，4-二氫-2，6-二甲基-4-（3-二氟甲氧基苯基）-吡啶-3，5-二羧酸3-乙基5-〔3-（4，4-二苯基哌啶-1-基）-丙基〕酯氫氯化物

標(biāo)題化合物用與實(shí)施例1相似的方法，從在80ml四氫呋喃中的1.6g3-二氟甲氧基苯甲醛，1.3g3-氨基巴豆酸乙酯和3.8g乙酰乙酸3-（4，4-二苯基哌啶-1-基）-丙基酯反應(yīng)4小時(shí)后得到，熔點(diǎn)：197-198℃（精細(xì)片晶，從二氯甲烷和乙酸乙酯中重結(jié)晶的）;產(chǎn)量：5.1g。

17.4-（2，3-二氯苯基）-1，4-二氫-2，6-二甲基吡啶-3，5-二羧酸3-甲基5-〔3-（4，4-二苯基哌啶-1-基）-丙基〕酯氫氯化物

標(biāo)題化合物用與實(shí)施例1相似的方法，從在100ml2-丙醇中的2.72g2-乙酰基-3-（2，3-二氯苯基）-丙烯酸甲酯和3.79g3-氨基巴豆酸3-（4，4-二苯基哌啶-1-基）-丙基酯反應(yīng)7小時(shí)后得到。熔點(diǎn)：228-230℃（從甲醇和乙酸乙酯中重結(jié)晶出的精細(xì)針狀晶體）;產(chǎn)量：4.2g。

18.4-（2，1，3-苯并二唑-4-基）-1，4-二氫-2，6-二甲基-吡啶-3，5-二羧酸3-甲基5-〔3-（4，4-二苯基哌啶-1-基）-丙基〕酯氫氯化物

標(biāo)題化合物用與實(shí)施例1相似的方法，從在60ml四氫呋喃和0.5ml乙酸中的2.5g2-乙?；?3-（2，1，3-苯并二唑-4-基）-丙烯酸甲酯和3.8g3-氨基巴豆酸3-（4，4-二苯基哌啶-1-基）-丙基酯反應(yīng)4小時(shí)后得到。熔點(diǎn)：208-210℃（從乙酸乙酯和二氯甲烷中重結(jié)晶出的精細(xì)塊狀晶體）;產(chǎn)量：4.1g。

19.1，4-二氫-2，6-二甲基-4-（3-氟苯基）-吡啶-3，5-二羧酸3-甲基5-〔3-（4，4-二苯基哌啶-1-基）-丙基〕酯氫氯化物

標(biāo)題化合物用與實(shí)施例1相似的方法，從在50ml四氫呋喃中的2.44g2-乙酰基-3-（3-氟苯基）-丙烯酸甲酯和4.39g3-氨基巴豆酸3-（4，4-二苯基哌啶-1-基）-丙基酯反應(yīng)5小時(shí)后得到。熔點(diǎn)：213-216℃（從二氯甲烷和二異丙醚中重結(jié)晶的精細(xì)角形晶體）;產(chǎn)量：4.8g。

20.1，4-二氫-2，6-二甲基-4-（2-三氟甲基苯基）-吡啶-3，5-二羧酸3-甲基5-〔3-（4，4-二苯基哌啶-1-基）-丙基〕酯氫氯化物

標(biāo)題化合物用與實(shí)施例1相似的方法從在60ml叔丁醇中的2.7g2-乙?；?3-（2-三氟甲基苯基）-丙烯酸甲酯和4.4g3-氨基巴豆酸3-（4，4-二苯基哌啶-1-基）-丙基酯反應(yīng)4小時(shí)后得到。熔點(diǎn)：158-162℃（從二氯甲烷和二異丙醚中重結(jié)晶的精細(xì)的立方晶體）;產(chǎn)量：4.2g。

21.4-（2-氰基苯基）-1，4-二氫-2，6-二甲基吡啶-3，5-二羧酸3-乙基5-〔3-（4，4-二苯基哌啶-1-基）-丙基〕酯氫氯化物。

標(biāo)題化合物用與實(shí)施例1相似的方法，從在80ml2-丙醇中的3.93g2-氰基苯甲醛，3.45g3-氨基巴豆酸甲酯和11.38g乙酰乙酸3-（4，4-二苯基哌啶-1-基）-丙基酯反應(yīng)10小時(shí)后得到。熔點(diǎn)：178-181℃（從乙酸乙酯和二氯甲烷中重結(jié)晶出的精細(xì)針狀晶體）;產(chǎn)量：8.4g。

22.4-（2-氯苯基）-1，4-二氫-2，6-二甲基吡啶-3，5-二羧酸3-甲基5-〔3-（4，4-二苯基哌啶-1-基）-丙基〕酯氫氯化物

標(biāo)題化合物用與實(shí)施例1相似的方法，從在60ml四氫呋喃和0.5ml乙酸中的3.6g2-乙?；?3-（2-氯苯基）-丙烯酸甲酯和5.7g3-氨基巴豆酸3-（4，4-二苯基哌啶-1-基）-丙基酯反應(yīng)8小時(shí)后得到。熔點(diǎn)：150℃（分解）（從二氯甲烷和二異丙醚中重結(jié)晶的精細(xì)針狀晶體）;產(chǎn)量：3.3g。

工業(yè)實(shí)用性

根據(jù)本發(fā)明的化合物Ⅰ和其鹽具有工業(yè)實(shí)用性。它們特別是有冠狀血管治療特性的活性血管擴(kuò)張劑。該化合物的藥物學(xué)活性與低毒性相結(jié)合，特別表現(xiàn)在緩慢的降低血壓上，并且是有功效的和持續(xù)長(zhǎng)時(shí)間。并且根據(jù)本發(fā)明的化合物具有末稍的，冠狀的，大腦的和腎的血管擴(kuò)張?zhí)匦院望}類(lèi)利尿劑（Salidiuretic）特性。

藥物學(xué)試驗(yàn)

根據(jù)本發(fā)明化合物的抗高血壓活性能夠用典型的天然高壓鼠所證明。

為了測(cè)定抗高血壓活性，列于下表的化合物用胃管法以提到的劑量連續(xù)4天每天一次供給，每種情況6只鼠（雄性SHR/N/Ibm/Bm鼠，250-350g），這些鼠有遺傳來(lái)源的高血壓（RR＞180mmHg）。每種情況測(cè)6次血壓，在合適時(shí)，在化合物供給后2或24小時(shí)測(cè)一次。

在下面的表中，試驗(yàn)的化合物用按照實(shí)施例號(hào)的序號(hào)標(biāo)記。

表1表明根據(jù)本發(fā)明化合物樣品按照口服供給鼠后血壓（BP）降低的百分?jǐn)?shù)。

表1

按照連續(xù)四天每天一次口服供給化合物（N＝6/劑量），遺傳高血壓鼠血壓（BP）變化的百分?jǐn)?shù)%;劑量（mg/kg）按游離堿計(jì)算。

續(xù)前表