本發(fā)明涉及通過由式（Ⅲ）S-（2-胍基-噻唑-4-基-甲基）-異硫脲的二鹽酸鹽

所得到的2-胍基-噻唑-4-基-甲硫醇的S-烷基化制備式（Ⅰ）N-氨磺酰-3-（2-胍基-噻唑-4-基-甲硫基）丙脒（famotidine）的新方法。

Famotidine是最有希望的抗?jié)兓衔镏?，基于組胺H2-受體阻斷機理，抑制胃潰瘍和腸道潰瘍。它的效力比甲腈咪胍約高一個數(shù)量級（Arznein、Forsch.，32，734/1982/），它的日用劑量僅1×40mg，相應(yīng)的甲腈咪胍的日用劑量為4×200mg，并且它不具有抗雄激素活性。

制備famotidine的許多方法都是已知的技術(shù)，例如，美國專利說明書4，283，408號（Yamanouchi）。第一次描述用3-（2-胍基-噻唑-4-基-甲硫基）-丙腈作原料的方法。首先用已知化學方法來制備鹽酸化亞氨基甲基醚，然后將其轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的堿，獲得產(chǎn)率為92.0%的油狀的產(chǎn)物。將亞氨醚堿與二當量硫酰胺在甲醇介質(zhì)中共沸轉(zhuǎn)化成famotidine，用柱色譜法分離famotidine，得到產(chǎn)率為64.4%離?？偖a(chǎn)率為59.2%。

該方法的主要缺點是用柱色譜法分離，這就使得該方法實際上不適合于工業(yè)應(yīng)用。另一缺點是硫酰胺的用量高。

同一公司在歐洲專利申請128，736號中公開了一種改進方法，僅僅通過制備和使用實質(zhì)上是高純度的亞氨醚堿，能避免色譜提純。從3-（2-胍基-噻唑-4-基-甲硫基）丙腈來制備固體亞氨醚堿，產(chǎn)率為78.8%，將其與2.2摩爾當量的硫酰胺在甲醇介質(zhì)中，溫度為20-30℃的條件下反應(yīng)三天。所得到的產(chǎn)率為62%的粗產(chǎn)物在含水的二甲基甲酰胺中重結(jié)晶，將所得到的物質(zhì)溶解在水和乙酸的混合物后，再用堿使之沉淀。粗famotidi-ne的總產(chǎn)率相應(yīng)地僅48.8%。該方法的主要缺點是硫酰胺的用量高，該過程包括許多且麻煩的步驟，且花費很多時間。

按美國專利說明書4，496，737號（Merck）使用3-（甲硫基）-丙腈作為原料，將其轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的亞氨醚堿，產(chǎn)率為67.2%。將所得到的油狀產(chǎn)物與1.5摩爾當量的硫酰胺一起煮沸20小時，回收多余的硫酰胺后，用柱色譜法分離產(chǎn)物，產(chǎn)率中等（26.0%）。用間-氯過苯甲酸，在氯仿和甲醇的混合物中，將所得到的N-氨磺酰-3-（甲硫基）-丙脒氧化成相應(yīng)的亞砜（產(chǎn)率83.4%）。然后將亞砜化合物與三乙基胺，在乙醇介質(zhì)中煮沸20-30小時，進行消去反應(yīng)。用色譜法分離所得的式（Ⅳ）N-氨磺酰-丙脒，其產(chǎn)率為37.2%。

根據(jù)描述，然后將式（Ⅲ）S-（2-胍基-噻唑-4-基-甲基-異硫脲

在含水的甲醇中就地制備相應(yīng)的硫醇化合物。將硫醇化合物與式（Ⅳ）N-氨磺酰-丙烯脒進行堿-催化加成反應(yīng)，即能制備出famotidine，并用柱色譜法分離之，產(chǎn)率為35.6%。該方法的主要優(yōu)點是式（Ⅳ）的反應(yīng)劑能提供famotidine的全部側(cè)鏈，即其與從式（Ⅲ）的異硫脲鎓鹽就地得到的2-胍基-噻唑-4-基-甲硫醇的反應(yīng)直接生產(chǎn)出famotidine。但該方法也有如下缺點：

a）.從3-（甲硫基）-丙腈用四步法經(jīng)幾天時間制備出N-氨磺酰-丙烯脒，產(chǎn)率極低。隨后的各步產(chǎn)物包括famotidine在內(nèi)，都要用色譜法分離。

b）生成famotidine最后一步的產(chǎn)率是相當一般的（35.6%），因而專門加工成本高。

本發(fā)明的目的是提供制備famotidine的新方法，該方法能制備產(chǎn)率高、純度好且無需任何柱色譜步驟的famotidine。

由式（Ⅲ）化合物得到的2-胍基-噻唑基-甲硫醇可就地與式（Ⅱ）N-氨磺酰-3-囟代-丙脒鹽酸鹽

在含水的醇介質(zhì)中和室溫條件下，很容易進行S-烷基化，本發(fā)明就是根據(jù)這一發(fā)現(xiàn)而進行的。在反應(yīng)結(jié)束時，famotidine作為結(jié)晶產(chǎn)物分離出來，可通過過濾，將其從溶解在含水醇介質(zhì)的NaCl中離析。

在我們的實驗中，我們驚奇地發(fā)現(xiàn)式（Ⅱ）N-氨磺酰-（3-囟代）-丙脒的鹽酸鹽是優(yōu)秀的S-烷基化試劑。首次證實，在堿性含水醇介質(zhì)中，由此反應(yīng)物生成了上面引證的專利說明書所描述的N-氨磺酰-丙烯脒。按文獻數(shù)據(jù)，用3-氯丙酸衍生物進行的烷基化反應(yīng)通常通過相應(yīng)的丙烯酸衍生物發(fā)生，即遵循消除-加成機理。我們能得到70%的產(chǎn)率，相當于美國專利說明書4，496，733號中產(chǎn)率的兩倍，且所需產(chǎn)物從反應(yīng)混合物中以純的、結(jié)晶形式沉淀出，這些都支持S-烷基化按照取代機理（SN2）進行的推測。我們已進一步實驗證實，式（Ⅱ）化合物中氯化氫的消除反應(yīng)不生成式（Ⅳ）的丙烯酸脒衍生物，而是通過過分子內(nèi)的成環(huán)作用生成3-氨基-4，5-二氫-1，2，6-噻二嗪-S，S-二氧化物，該化合物不與式（Ⅲ）化合物在堿性介質(zhì)中生成的硫醇鹽反應(yīng)。N-氨磺酰-（3-囟代）-丙脒的脒部分原封不動地保留，這也是令人十分驚奇的，特別是考慮到上面專利說明書所提到的低產(chǎn)率的情況，換句話說，脒易于水解是眾所周知的[HoubenWeyl-Muller：MethodenderorganischenChemie8，703（1952）]。

因此，本發(fā)明涉及通過由式（Ⅲ）S-（2-胍基-噻唑-4-基-甲基）-異硫脲的二鹽酸鹽

就地得到的2-胍基-噻唑-4-基-甲硫醇的S-烷基化制備式（Ⅰ）N-氨磺酰-3-（2-胍基-噻唑-4-基-甲硫基）丙脒（又稱之為famotidine）

的新方法，該方法包括與式（Ⅱ）N-氨磺酰-3-囟代丙脒進行S-烷基化，

（X代表囟素）。

烷基化最好在堿性水溶液中進行。作為堿如NaOH，最好使用40%的水溶液。

根據(jù)本發(fā)明方法的優(yōu)選實施方案，將含水的醇性NaOH溶液在攪拌下滴加到式（Ⅲ）S-（2-胍基-噻唑-4-基-甲基）-異硫脲的二鹽酸鹽和N-氨磺酰-（3-氯）-丙脒的鹽酸鹽的水溶液中。在將溶液冷卻后，過濾出反應(yīng)期間沉淀的產(chǎn)物（famotidine），用水洗滌，然后用異丙醇洗滌并干燥。

本發(fā)明的優(yōu)點可以總結(jié)如下：

a）避免使用式（Ⅳ）N-氨磺酰-丙烯脒，該物質(zhì)的制備過程復雜，產(chǎn)率很低。

b）最終產(chǎn)物能易于分離，質(zhì)量好，純度高。

c）產(chǎn)率，甚至工業(yè)規(guī)模的產(chǎn)率都較高（70-72%）。

本發(fā)明將借助于下列不受限制的實施例詳細說明。

實施例

將4.0ml10N的NaOH溶液（0.04摩爾）和6.0毫升乙醇的混合液在25-30℃，攪拌下滴加到3.04g（0.001摩爾）S-（2-胍基-噻唑-4-基-甲基）-異硫脲的二鹽酸鹽和2.22克（0.01摩爾）N-氨磺酰-（3-氯）-丙脒的鹽酸鹽溶于8.0ml的去離子水的溶液中，將所得到均相混合物（PH＝11）再攪拌1.5小時并用冰水將其冷卻1小時。過濾出產(chǎn)物，用去離子水洗滌兩次，再用異丙醇洗滌二次，干燥直至恒重，得到famotidine2.40克（71.2%）。

熔點：（159）-160至162℃，

在165℃分解。

紅外光譜：NH23506，3452，3400;

NH3360，3377，3240;

C＝N1639;

C＝N（共軛）1604分叉;

SO21288，1145cm-1

質(zhì)子核磁共振光譜（DMSOd6）：

S-CH2-CH2-N2.6ppm多重峰

Ar-CH2-S3.6ppm單峰

Ar-H6.5ppm單峰

NH，NH23.5;6.8;7.4;

8.3，ppm，分叉，可相互變化。