本發(fā)明涉及新的4-氧代-吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-衍生物，通式如式Ⅰ所示
式中：
R1表示一個(gè)未取代或已取代的芳族或雜芳族環(huán)，
R2表示一個(gè)氰基、一個(gè)羧基或一個(gè)直至6個(gè)碳原子的烷氧基羰基基團(tuán)，
R3表示一個(gè)直鏈或有側(cè)鏈的直至4個(gè)碳原子的烷基或一個(gè)氨基基團(tuán)
R4表示H，一個(gè)烷基、烷氧基烷基或一個(gè)取代的或未取代的氨烷基基團(tuán)，
及其可選擇的在醫(yī)藥上可接受的鹽。
本發(fā)明還涉及一個(gè)通式如式Ⅵ所示的4-氧代-吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-衍生物的制造方法，
該式中R1和R3的含意同上，R2′表示一個(gè)氰基或一個(gè)直至6個(gè)碳原子的烷氧基基團(tuán)，以及一個(gè)通式Ⅰ所示化合物的制造方法，其特征在于，通式Ⅵ的化合物可按其本身已公知的方式烷基化、氨烷基化或烷氧基烷基化。
通式Ⅵ的化合物可以下述方法之一制造：
a）、在堿的存在下用S-三嗪轉(zhuǎn)化通式Ⅴ的二氫吡啶，
通式中R1、R2′、R3和R5的含意同上;或者
b）、通過(guò)在極性溶液中加熱使6-氨基-4-羥基嘧啶與通式Ⅷ的化合物稠合，
通式中R′和R2′含意同前所述，R3′表示一個(gè)直至4個(gè)碳原子的直鏈或有側(cè)鏈的烷基基團(tuán)。
通式Ⅰ的化合物可以其本身已公知的方式通過(guò)通式Ⅵ的化合物與通式Ⅶ的化合物烷基化、或者氨烷基化或烷氧基化來(lái)制造，尤其在一個(gè)鹵化氫接受體的存在下則更好，
X-R4（Ⅶ）
式中R4含意同前述，X為鹵素，特別是氯、溴或碘。
通式Ⅰ中R2為一個(gè)羧基基團(tuán)的化合物可以下述方法制造，即使通式Ⅰ中R2為一個(gè)適于酯分裂的烷氧基羰基基團(tuán)的化合物以其本身已公知的方式在酸性介質(zhì)中水解。
通式Ⅴ的化合物（參見(jiàn)如：Liebig′SAnn.Chem1977，S·1895（化學(xué)年鑒，1977年版，1895頁(yè)）;Arzneim-Forsch.31（Ⅱ）8（1981）S.1173（藥物研究，1981年31（Ⅱ）8期、1173頁(yè)））和通式Ⅷ的化合物（參見(jiàn)如：Arch.Pharm：317（1984），S.709（古代藥物學(xué)雜志，1984年，317期，709頁(yè)））在文獻(xiàn)中已經(jīng)公開(kāi)，并可以類(lèi)似的方式制造。
為進(jìn)行反應(yīng)a）需將此二氫吡啶衍生物和溶于惰性有機(jī)溶劑的S-三嗪在強(qiáng)堿如溶于惰性有機(jī)溶劑的堿金屬的醇鹽或鈉的氫化物的存在下加熱到50-160℃，較好的是100-150℃。作為溶劑這里首先適合的是極性溶劑，如二甲基亞砜、二甲基甲酰胺或乙二醇二甲醚。在此反應(yīng)中除了生成作為主產(chǎn)物的孤立的化合物外還有按照專(zhuān)利申請(qǐng)P3327650的化合物，這些化合物可用色譜法分離出來(lái)。
反應(yīng)b）可以通過(guò)使兩個(gè)組分在極性溶劑、較好地是在醇中加熱至60-120℃來(lái)進(jìn)行。
通式Ⅵ的化合物的烷基化、氨烷基化和烷氧基烷基化可以用公知的一般方法進(jìn)行，較好的是同時(shí)使用一個(gè)鹵化氫接受體。反應(yīng)在選擇好的具有高的區(qū)域選擇性的反應(yīng)條件下進(jìn)行。予計(jì)形成的0-烷基化產(chǎn)品的數(shù)量出人意外的少。產(chǎn)品的分離或者說(shuō)凈化可以借助于色譜分離法和/或結(jié)晶分離來(lái)實(shí)現(xiàn)。
為了凈化的目的和出于草藥的原因而將通式Ⅰ中R2為一個(gè)羧基或R4為一取代的或未取代的氨烷基基團(tuán)的酸性或堿性化合物最好轉(zhuǎn)化成結(jié)晶的、藥理學(xué)相溶的鹽類(lèi)。
對(duì)于R2表示羧基的情況，可以用堿如氫氧化物或碳酸鹽制造堿金屬或堿土金屬相應(yīng)的鹽類(lèi)。如果取代基R3和R4呈堿性，則以常見(jiàn)的方式使堿和適當(dāng)?shù)臒o(wú)機(jī)或有機(jī)酸中和來(lái)得到鹽。作為酸可以考慮選用鹽酸、硫鹽、磷酸、氫溴酸、醋酸、酒石酸、檸檬酸、蘋(píng)果酸、水楊酸、抗壞血酸、丙二酸或丁二酸等等。
由于按照本發(fā)明的通式Ⅰ的化合物在C-5有一個(gè)手性中心，這些化合物因而可以外消旋混合物或?qū)τ丑w的形式存在。
優(yōu)先選擇的為通式Ⅰ的化合物
式中：
R1表示一個(gè)首先在2-或3-的位置上由鹵素、硝基、甲基、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、二甲基、二乙氨基、甲硫基或三氟甲基取代的苯酚，或者優(yōu)先地在2，3-的位置上由甲氧基或亞甲二氧基或在2，3-2，6-的位置上由相同或不同的鹵素原子雙取代的苯酚基團(tuán)，
R2表示一個(gè)氰基，一個(gè)羧基或一個(gè)烷氧基羰基基團(tuán)，特別是一個(gè)甲基、乙基、異丙基、異丁基或甲氧乙氧羰基基團(tuán)，
R3表示一個(gè)甲基或乙基或一個(gè)氨基基團(tuán)，
R4表示氫，一個(gè)甲基、乙基、正丙基或異丙基基團(tuán)，一個(gè)低級(jí)烷氧基烷基基團(tuán)，特別是乙氧基乙基基團(tuán)或一個(gè)已取代或未取代的氨烷基基團(tuán)尤其是二甲基氨丙基和哌啶丙基基團(tuán)。
通式Ⅰ的化合物具有價(jià)值提高的藥理學(xué)性質(zhì)。特別是具有作為鈣對(duì)抗物的脈管解痙、血管擴(kuò)張和抗高血壓作用。有些化合物除此之外還驚人地顯示了提高收縮性的作用。
基于這些化合物的脈管解痙作用，它們已被用于腦、心和外部的脈管病如心肌局部貧血，腦血管梗塞，肺血槍形成和動(dòng)脈硬化以及其它緊急狀態(tài)的醫(yī)療中。
本發(fā)明的4-氧代-吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-衍生物因此已成為醫(yī)治心臟循環(huán)死亡率的寶貴藥劑。本發(fā)明的另外一個(gè)主體因而還是通式Ⅰ的4-氧代-吡啶并〔2，3-d〕嘧啶在醫(yī)治脈管病癥方面的應(yīng)用。
本發(fā)明的通式Ⅰ的化合物可以以液體或固體形式口服或非腸道使用。作為注射液首先可用水，它含有注射液中常見(jiàn)的添加劑如穩(wěn)定劑、溶劑或緩沖劑。
這種類(lèi)型的添加劑如酒石酸鹽和檸檬酸鹽緩沖劑，乙醇，絡(luò)合物形成劑（如1，2-乙二胺-四乙酸及其非毒性鹽）以及高分子聚合物（如液體的聚環(huán)氧乙烷）可用來(lái)調(diào)節(jié)粘度。固體載體為例如淀粉、乳糖、甘露糖醇、甲基纖維素、滑石粉、高度分散的硅酸、高分子脂肪酸（如硬脂酸）、明膠、瓊酯、磷酸鈣、硬脂酸鎂、動(dòng)物或植物脂肪、固體高分子聚合物（如聚乙二醇）;適于口服的藥制品需要時(shí)可以含有附加的調(diào)味品或甜料。
口服每次的劑量約為5至250mg，較好的是10-100mg。非腸道用量可為約1至20mg。
以下的實(shí)施例用來(lái)進(jìn)一步解釋本發(fā)明：
實(shí)施例1
（±）-3，4，5，8-四氫-7-甲基-4-氧代-5-苯基-吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-羧酸乙酯
（方法a）
在氮?dú)鈮毫ο峦鶖嚢璧?、?.5g（150mMol）氫化鈉（在石蠟油中，濃度為80%）和75ml無(wú)水的二甲基甲酰胺組成的懸浮液中滴入一個(gè)由40.6g（123mMol）（±）-2-氨基-1.4-二氫-6-甲基-4-苯基吡啶-3，5-二羧酸二乙酯和200ml二甲基甲酰胺配制的溶液。為減少氣體的形成而在室溫下繼續(xù)攪拌30分鐘;緊接著再滴入10.0g（123mMol）溶于250ml二甲基甲酰胺的S-三嗪。將該反應(yīng)混合物加熱到110℃16小時(shí)，并在冷卻后在真空中濃縮。暗色的殘?jiān)霉枘z和95∶5的二氯甲烷/甲醇以色譜法分離出去。分離Rf0.5的餾分，加熱丙酮餾分至沸騰，并使冷卻后沉淀下來(lái)的晶體在乙醇中重結(jié)晶以便進(jìn)一步得到凈化。
此時(shí)得到（±）-3，4，5，8-四氫-7-甲基-4-氧代-5-苯基-吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-羧酸乙酯，其形式為米色晶體，熔點(diǎn)為303-305℃（Z）。
用類(lèi)似的方法還得到了下列化合物：
（±）-5-（2-氟苯基）-3，4，5，8-四氫-7-甲基-4-氧代-吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-羧酸乙酯（1、a），
方法a），
熔點(diǎn)：264-265℃，來(lái)自乙醇
（±）-3，4，5，8-四氫-7-甲基-5-（2-硝基苯基）-4-氧代-吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-羧酸乙酯（1，b），
方法a），
熔點(diǎn)：280-282℃，來(lái)自乙醇
（±）-3，4，5，8-四氫-7-甲基-4-氧代-5-（2-三氟甲苯基）-吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-羧酸甲酯（1，c），方法a）
熔點(diǎn)：294-295℃，來(lái)自醋酸乙酯/乙醇
（±）-7-氨基-3，4，5，8-四氫-5-（2-甲氧基苯基）-4-氧代-吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-羧酸乙酯（1，d），方法a）
熔點(diǎn)：283-285℃，來(lái)自乙醇
（±）3，4，5，8-四氫-7-甲基-5-（3-硝基苯基）-4-氧代-吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-羧酸異丙酯（1，e），方法a）
熔點(diǎn)：258-260℃，來(lái)自異丙醇
實(shí)施例2
（±）-3，4，5，8-四氫-7-甲基
-5-（3-硝基苯基-4-氧代-吡啶并
〔2，3-d〕嘧啶-6-羧酸甲酯（方法b）
將17.5g（70mMol）3-硝基芐基次乙基醋酸甲酯和7.8g（70mMol）4-氨基-6-羥基嘧啶在800ml無(wú)水乙醇中回流加熱20小時(shí)。將冷卻后沉淀的晶體在乙醇中再結(jié)晶即得無(wú)色的針狀晶體，其熔點(diǎn)為289-290℃。
實(shí)施例3
（±）-5-（2-氟苯基）-3，4，5，8-四氫
-3-異丙基-7-甲基-4-氧代-吡啶并〔2，3
-d〕嘧啶-6-羧酸乙酯
往一攪拌的、由0.5g（17mMol）氫化鈉（在石蠟油中、濃度為80%）和30ml無(wú)水二甲基甲酰胺配制的懸浮液中滴入一個(gè)由3.7g（11mMol）（±）-5-（2-氟苯基）-3，4，5，8-四氫-7-甲基-4-氧代-吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-羧酸乙酯和30ml二甲基甲酰胺配制的溶液。為減少氣體的形成在室溫下繼續(xù)再攪拌30分鐘;緊接著再滴入2.6g（15mMol）溶于15ml二甲基甲酰胺的2-碘丙烷。在室溫下攪拌20小時(shí)，在真空下分離出溶劑并用100ml水?dāng)嚢铓堅(jiān)?/p>
將生成的晶體濾出，干燥，溶入醋酸乙酯并用硅膠和1∶1的甲苯/醋酸乙酯進(jìn)行色譜法分離。
帶有Rf0.3的餾分被析出，并在二異丙醚/乙醇中再結(jié)晶。此時(shí)得到（±）-5-（2-氟苯基）-3，4，5，8-四氫-3-異丙基-7-甲基-4-氧代-吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-羧酸乙酯，其形式為無(wú)色晶體，熔點(diǎn)為178-180℃。
用相似的方法還得到了下屬化合物：
（±）-3，4，5，8-四氫-3-異丙基-7-甲基-4-氧代-5-苯基-吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-羧酸乙酯（3、a）
熔點(diǎn)為184-185℃，來(lái)自二異丙醚/乙醇
（±）-3，4，5，8-四氫-7-甲基-5-（3-硝基苯基）-4-氧代-3-（3-哌啶丙基）-吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-羧酸異丙酯（3、b）
熔點(diǎn)為143-145℃，來(lái)自二異丙醚
下面的比較試驗(yàn)展現(xiàn)了按照通式Ⅰ的化合物的藥理學(xué)有效性：
a）、隔離的光滑肌肉（表1）
使家兔（脈管環(huán)路，腦底部動(dòng)脈，心臟的冠狀動(dòng)脈，隱靜脈動(dòng)脈脈管在器皮槽中崩緊，以使測(cè)量其等容收縮。這種收縮可以通過(guò)鉀在臺(tái)羅德氏溶液中的消極作用引起。這種試驗(yàn)裝置是一個(gè)公知的辨別物體的標(biāo)準(zhǔn)模型，它可以封鎖鉀消極時(shí)開(kāi)啟的鈣通道。（Fleckenstein，CalciumAntagonisminHeartSmoothMuscle，J.WileySons，1983）。
b）、隔離的乳頭狀肌肉（表2）
將取自海豬左心室的乳頭狀肌肉如對(duì)隔離的脈管那樣在器皮槽中崩緊以便測(cè)量等容收縮，并通過(guò)頻率為250/分的平面刺激法進(jìn)行電激（激勵(lì)持續(xù)10微秒，振幅超出最高限制）。
c）、自發(fā)性高血壓的老鼠（表3）
在此先天性高血壓癥的試驗(yàn)?zāi)Ｐ椭袦y(cè)試了如例1a的抗高血壓效能。從表3可以看出，在口服時(shí)具有很好的并依賴(lài)于劑量而長(zhǎng)期持續(xù)的抗高血壓效能。
d）、麻醉的老鼠
在這個(gè)非同類(lèi)麻醉的老鼠試驗(yàn)?zāi)Ｐ椭杏?00mg/kg的劑量的例1a的產(chǎn)品進(jìn)行了測(cè)驗(yàn)（n＝3）。當(dāng)血壓從初始值下降約40%時(shí)（75分鐘），心率仍保持不變。
表1
化合物的濃度（IC5，mol/l）為造成器皮槽中脈管環(huán)路的K+-消極收縮最大抑制量一半時(shí)的濃度。A·bas·＝家兔的腦底部動(dòng)脈，A·cor、＝家兔的心臟的冠狀動(dòng)脈，A·saph、＝家兔的隱靜脈動(dòng)脈脈管，中等直徑0.5-1.0mm。
表2
表中數(shù)字為海豬的隔離的乳頭狀肌肉的收縮幅度的改變（刺激頻率250/分，刺激時(shí)間10毫秒，刺激幅度10-20V平面刺激）。IC＝抑制濃度，ED＝有效濃度〔mol/l〕。角碼50和100相應(yīng)于半滿(mǎn)值和最大值時(shí)的效果?！?＝與校對(duì)值相比的收縮幅度的變化率百分?jǐn)?shù)。
表3
表中數(shù)字為實(shí)施例1a的產(chǎn)品對(duì)先天性高血壓的老鼠的收縮血壓的效果。
勘誤表