1、一種制備雜環(huán)酰胺衍生物及其可作為藥用的鹽的制備方法,其特征在于,所述新的雜環(huán)酰胺衍生物的通式為I,選用的制備方法包括下述的(A)至(O),
式I中的>X-Y-Z可以是:
(a)>CRc-CRaRb-NRd-
(b)>C=N-Za-
(c)>C=CRa-Zb-
(d)>N-CRa=N-
(e)>N-CRbRe-CRcRf-Zb-
(f)>N-N=N-
(g)>N-NRg-CO-
(h)>N-N=C.ORd-
其中Ra為氫或(1-AC)烷基;
Rb和Rc可各為氫或二者一起與已有的碳-碳鍵形成一不飽和鍵;
Rd為氫或(1-10C)烷基,其中可任意含有一個(gè)或兩個(gè)雙鍵或者三鍵,而且其中碳原子可由氧或硫原子代替,另外所述的(1-10C)烷基中可任意地含有下列取代基:(1-4C)烷氧基、氰基、羧基、1H-四唑-5-基、氨基甲?;?、N-(1-4C)烷基氨甲?;,N-二(1-4C)烷基氨甲?;?1-4C)烷氧羰基,或者Rd可以是:(3-8C)環(huán)烷烷基、(3-8C)環(huán)烷基-(1-4C)烷基、(2-6C)烷?;⒒虮?(1-4C)烷基,其中苯基可任意地帶有下列取代基:氰基、鹵素、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基或三氟甲基;
Re和Rf可各自為氫或(1-4C)烷基;
Rg為(1-4C)烷基;
Za為氧、硫或如式-N(Rd)-的取代的亞氨基,其中Rd的含意如上所述;
Zb為氧或硫;
R1·L代表如下式的酰胺基;R1·W·CO·NH或R1·W·CS·NH-,其中R1可以是(a)由一個(gè)或多個(gè)氟原子任意取代的(2-10C)烷基;(b)苯-(1-6C)烷基,其中(1-6C)烷基部份可任意帶有氟或(1-4C)烷氧取代基,而在苯基部份可任意含有鹵素、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基或三氟甲基等取代基;(c)(3-8C)環(huán)烷基或(3-8C)環(huán)烷(1-6C)烷基,其環(huán)中可任意含有一個(gè)不飽和鍵,并可任意含有1或2個(gè)(1-4C)烷基取代基;
W為氧、硫或直接與R1相連的鍵;
R2為氫、鹵素、(1-4C)烷基或(1-4C)烷氧基;
Q為亞苯基,并可隨意帶有以下任何取代基:鹵素、羥基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基或三氟甲基;
A1為(1-2C)亞烷基或1.2-亞乙烯基;
A2為亞甲基,1.2-亞乙烯基或直接與M相連的鍵;
M為一酸性基,可以是羧基、1H-四唑-5-基或如式-CO·NH·SOmR3的?;酋0坊?,其中m為整數(shù)1或2,R3可以是(1-6C)烷、(3-8C)環(huán)烷基、(6-12C)芳香基、含有5~12個(gè)原子的雜環(huán)芳基,這些原子中至少有一個(gè)碳原子及至少有一個(gè)氧、硫或氮、或者為(6-12C)芳(1-4C)烷基,不論是芳基或雜環(huán)芳基皆可帶有1或2個(gè)下列取代基:鹵基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、三氟甲基、硝基、氨基;可選用的制備方法包括:
(A)制M為羧基的化合物時(shí),分解適當(dāng)?shù)氖舰蟮孽ィ?/p>
(B)?;舰舻陌?,
但式中T的含義選自為M規(guī)定的意義;
(C)制式I中>X-Y-Z-為>CRc-CRaRb-NRd或>C=N-Za-,但其中Za為式-N(Rd-)的取代亞氨基的化合物時(shí),使式V的亞氨基化合物與式Rd·U。的?;噭┓磻?yīng);
式中>D-E-G-為基團(tuán)>CRc-CRbRa-NH-或>C=N-NH-,但T的含義選自為M規(guī)定的意義,U可以是氯、溴、碘、甲磺酰氧基或?qū)妆交酋Q趸?/p>
(D)制式I中>X-Y-Z-為>CRc-CRaRb-NRd-,但其中Rb和Rc二者一起與已有碳碳鍵形成不飽和鍵的化合物時(shí),使式Ⅵ的吲哚與式U·A1·Q·A2·。M的烷基化試劑在適當(dāng)?shù)穆芬姿顾岽嬖谙路磻?yīng),
U的含意與(C)中的相同,路易斯酸可選用:氧化銀、碳酸銀、氟硼酸銀、三氟醋酸銀、三氟甲磺酸銀、氯化鋅、氯化鐵、氯化錫;
(E)制式I中M為1H-四唑-5-基時(shí),使式Ⅶ的氰基衍生物與疊氮化堿金屬反應(yīng);
(F)制式I中的R1·L-為R1·Wa·CO·NH-·或R1·Wa·Cs·NH-,其中Wa為氧、亞氨基或硫的化合時(shí),使式Ⅷ的異氰酸酯或異硫氰酸酯與式RbNH2的胺、式R1·OH·的醇或式R1·SH的硫醇反應(yīng),
其中T的含義選自為M規(guī)定的意義,Xb為氧或硫;
(G)制式I中M為CO·NH·SOm·R3的化合物時(shí),使式I中M為羧基的化合物與式R3·SOm·NH2的磺酰胺衍生物在脫水劑存在下反應(yīng);
(H)制式I中>X-Y-Z-為>CRc-CRaRb-NRd-其中Rb和Rc一起與已有的碳碳鍵形成不飽和鍵的化合物時(shí),使式Ⅵ的吲哚與U·A1·Q·A2·M的烷基化試劑反應(yīng),其中U的含義與(C)中的相同;
(I)制式I中>X-Y-Z-為>C=N-Za-,但Za為式-N(Rd)-的取代的亞氨基的化合物時(shí),使式Ⅸ的氨基肟失水,
其中T的含義選自為M規(guī)定的含義;
(J)制式I中>X-Y-Z-為>C=CRa-Zb-,其中Zb為氧的化合時(shí),使式Ⅺ的羥基化合物失水,
其中T的含義選自為M規(guī)定的含義;
(K)制式I中的>X-Y-Z-為>C=N-Za-,其中Za為氧的化合物時(shí),使式XIII的羥肟失水,
其中T的含義選自為M規(guī)定的含義;
(L)制式I中的>X-Y-Z-為>C=CRa-Zb-,Zb為氧或硫的化合物時(shí),使式XV的苯并呋喃或苯并噻吩式U·A1·Q·A2·M的烷基化試劑反應(yīng),其U的含義與(C)中的相同;
(M)制式I中的>X-Y-Z-為>CRc·CRaRb-NRd-,其中Rb和Rc為氫的化合物時(shí),催化式I中>X-Y-Z-為>CRc-CRaRb-NRd-,但其中的Rb和Rc一起使已有的碳-碳鍵形成了不飽和鍵;
(N)制式I中的>X-Y-Z為>C=N-Za-,而其中Za是-N(Rd)-,A1是亞甲基的化合物時(shí),使式XVI的異吲唑與式Hal·CH2·Q·A2。T的化合物進(jìn)行交叉偶聯(lián),形成相應(yīng)的化合物Ⅲ或Ⅶ,其中>X-Y-Z-為>C=N-Za-,而Za為-N(Rd)-,A1為亞甲基,這是所述方法(A)或(E)一種改進(jìn)方法,
上式中的Hal皆為氯、溴、碘,T為COORh或CN;隨后將COORh基或CN基分別轉(zhuǎn)變成用的述方法(A)或(E)得到的M含義相同的化合物;
(O)制式I中>X-為>N-的化合物時(shí),用式U·A1·Q·A2·M為烷基化劑,使式XVII氨基化合物,XVII在適當(dāng)?shù)膲A存在下烷基化,
上式中U的含義與上述(C)中的相同。
2、按照權(quán)利要求1,其特征于,R1可以是:乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、二級(jí)丁基、三級(jí)丁基、戊基、2-乙丙基、己基、庚基、1-乙戊基、壬基、七氟丙基、芐基、4-氯芐基、4-三氟甲芐基、4-甲芐基、1-苯乙基、2-苯乙基、1-甲-1-苯乙基、1-苯丙基、1-苯戊基、α-氟芐基、α-甲氧芐基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)戊甲基、環(huán)己甲基、2-環(huán)戊乙基、1-環(huán)戊丁基,1-環(huán)己丙基、1-環(huán)己丁基、5-甲基-2-(1-甲乙基)環(huán)己基或1-環(huán)己烯-4-基;
R2可以是:氫、氟、氯、溴、甲基或甲氧基;
R3可以是:甲基、異丙基、丁基、環(huán)戊基、苯基、4-氯苯基、4-甲苯基、2-甲苯基、萘基、噻吩-2-基或6-氯吡啶-3-基;
Ra可以是:氫、甲基;
Rb和Rc可各為氫、或者Rb和Rc一起與已有的碳鏈成為不飽和鍵;
Rd可以是:氫、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、烯丙基、炔丙基、3-甲丁基、3-甲-2-丁烯基、2-氨甲酰乙基、羧甲基、羧乙基、N-乙基氨甲酰甲基,N,N-二甲基氨甲酰甲基、2-羧乙烯基、2-(甲氧羰基)乙烯基、2-甲氧乙基、3-甲氧丙基、環(huán)戊基、環(huán)丙甲基、乙?;?、芐基、3-氰基芐基或4-氯芐基;
Re和Rf各自可以是:氫、甲基或乙基;
Rg可以是:甲基、乙基或丙基;
A1可以是:亞甲基或亞乙基;
A2可以是:亞甲基或直接相連的鍵;
Q可以是:間-亞苯基或?qū)?亞苯基、二者可任意帶有氟、氯、羥基、甲基、甲氧基或三氟甲基;
W可以是:氧、亞氨基、硫或直接相連的鏈。
3、按照權(quán)利要求2,其特征在于,其中
R1可以是:丁基、戊基、1-乙基戊基、1-苯丙基、α-氟芐基、α-甲氧芐基、環(huán)戊基或環(huán)戊甲基;
R2為氫;
R3為苯基或2-甲苯基;
Ra為氫;
Rb和Rc可各自為氫或者Rb和Rc一起與已有的碳碳鏈成為不飽和鍵;
Rd可以是:氫、甲基、乙基、丙基、己基、烯丙基、炔丙基、3-甲丁基3-甲-2-丁烯基、羧甲基、羧己基、N-乙基氨甲酰甲基、N,N-二甲基氨甲酰甲基、2-甲氧乙基、環(huán)戊基、環(huán)丙甲基、乙?;⑵S基或3-氰基芐基;
Re和Rf皆為氫;
Rg為丙基;
A1為亞甲基;
A2為直接相連的鍵;
Q可以是:間-亞苯基或?qū)?亞苯基,二者皆可任意帶有羥基或甲氧基;
W可以是:氧、亞氨基或直接相連的鍵。
4、按照權(quán)利要求1,其特征在于,所述的方法是制備下列各類化合物:
(?。┦舰馻的吲哚和二氫吲哚類:
(ⅱ)式Ⅰb的苯并異噁唑、苯并異噻吩和吲唑類;
(ⅲ)式Ⅰc的苯并〔b〕呋喃和苯并〔h〕噻吩類;
(ⅳ)式Ⅰd的苯并咪唑類;
(ⅴ)式Ⅰe的1.4-苯并異噁嗪和1.4-苯并噻嗪類;
(ⅵ)式Ⅰf的苯并三唑類;
(ⅶ)式Ⅰg的吲唑酮類;
(ⅷ)式Ⅰh的吲唑類;
5、按照權(quán)利要求4,其特征在于,所述的方法是制備下列各類化合物:
(?。┧鍪舰馻的吲哚和二氫吲哚類;
(ⅱ)所述式Ⅰb的吲唑類;
(ⅲ)所述式Ⅰc的苯并(b)噻吩類;
(ⅳ)所述式Ⅰd的苯并咪唑類;
(ⅴ)所述式Ⅰe的1,4-苯并噁嗪類;
(ⅵ)所述式Ⅰf的苯并三唑類;
(ⅶ)所述式Ⅰg的吲唑酮類;
(ⅷ)所述式Ⅰh的吲唑類。
6、按照權(quán)利要求4,其特征在于所述的方法是制備下列各化合物:
(a)所述式Ⅰa的化合物,其中Rb和Rc一起與已有的碳碳鍵成為不飽和鍵;
(b)所述式Ⅰe的化合物,其Zb為氧或硫而Rb和Rc皆為氫。
7、按照權(quán)利要求4、5或6,其特征在于,所述的A1為亞甲基;A2為直接與M相連的鍵;Q為任意被甲氧基取代的對(duì)-亞苯基,M可以是:羧基、1H-四唑-5-基或式-CO·NH·SO2R4的基,其中R4為苯基,它可任意地被為R3所規(guī)定的基團(tuán)取代。
8、按照權(quán)利要求1~3,其特征在于,所述的R1·L-與式Ⅰ中的苯環(huán)相連,并位于X的間位而不位于2的鄰位。
9、按照權(quán)利要求1,其特征在于,所述的方法是制下列化合物:
(a)式Ⅱa的吲唑衍生物;
(b)式Ⅱb的吲哚衍生物;
(c)式Ⅱc的苯并(b)噻吩衍生物;
(d)式Ⅱd的咪唑衍生物;
(e)式Ⅱe的2,3-二氫苯并-1,4-噁嗪的衍生物;
(f)式Ⅱf的苯并三唑的衍生物;
(g)式Ⅱg的吲唑衍生物;
10、按照權(quán)利要求9,其特征在于
(a)、式Ⅱa和Ⅱb中的M為羧基,Rd可以是:甲基、丙基、2-甲氧乙基、N-乙基氨甲酰甲基或環(huán)戊基;
(b)、式Ⅱa或Ⅱb中的M為式-CO·NH·SO2R4,其中R4為苯基;Rd可以是:氫、甲基、2-甲氧乙基或N-乙基氨甲酰甲基;
(c)、式Ⅱa和Ⅱb中的M為式-CO·NH·SO2R4,其中R4為2-甲苯基,而Rd為甲基或N,N-二甲基氨甲酰甲基;
(d)、式Ⅱg中的R1·W-為環(huán)戊氧基,M為羧基或-CO·NH·SO2R4,其中R4為苯基,而Rd為甲基;
(e)、式Ⅱg中的R1為環(huán)戊甲基,W為直接相連的鍵,M為羧基或-CO·NH·SO2R4,其中R4為2-甲苯基,而Rd為N-乙基氨甲酰甲基。
11、按照權(quán)利要求1,其特征在于,所述的方法是制下列各化合物:
(a)、N-〔4-(5-(環(huán)戊氧羰)氨基-1-甲基吲哚-3-甲基)-3-甲氧苯甲酰〕苯磺酰胺,
(b)、N-〔4-(5-(環(huán)戊氧羰)氨基-1-(N-乙基氨甲酰甲基)吲唑-3-甲基)-3-甲氧苯甲?;┍交酋0罚?/p>
(c)、N-〔4-(5-(環(huán)戊氧羰)氨基-1-甲基吲唑-3-甲基)-3-甲氧苯甲?;┍交酋0罚?/p>
(d)、N-〔4-(5-(環(huán)戊氧羰)氨基-1-甲基吲哚-3-甲基)-3-甲氧苯甲酰〕-2-甲苯磺酰胺,
(e)、N-〔4-(5-(2-環(huán)戊乙酰胺基)-1-(N,N-二甲氨甲酰甲基)吲哚-3-基-甲基〕-3-甲氧苯甲?!?2-甲苯磺酰胺,
(f)、N-〔4-(6-(環(huán)戊氧羰)氨基-2,3-二氧苯并-1,4-噁嗪-4-甲基)-3-甲氧苯甲?;潮交酋0罚?/p>
(g)、N-〔4-(6-(2-環(huán)戊乙酰胺基)-2,3-二氫苯并-1,4-噁嗪-4-甲基)-3-甲氧苯甲?!潮交酋0罚?/p>
(h)、N-〔4-(5-(環(huán)戊氧羰)氨基苯并(b)噻吩-3-甲基)-3-甲氧苯甲?!潮交酋0?,
(i)、N-〔4-(6-(2-環(huán)戊乙酰胺基)苯并咪唑-1-甲基)-3-甲氧苯甲酰〕苯磺酰胺,
(j)、N-〔4-(6-(2-環(huán)戊乙酰胺基)-2,3-二氫苯并-1,4-噁嗪-4-甲基)-3-甲氧苯甲?!?2-甲苯磺酰胺,
(k)、N-〔4-(6-(環(huán)戊氧羰)氨基-3-甲氧吲唑-1-甲基)-3-甲氧苯甲酰〕苯磺酰胺,
(l)、N-〔4-(5-(N′-環(huán)戊脲基)-1-甲吲哚-3-甲基)-3-甲氧苯甲?!?2-甲苯磺酰胺,
(m)、N-〔4-(6-(2-環(huán)戊乙酰胺基)苯并三唑-1-甲基)-3-甲氧苯甲?!潮交酋0?,
(n)、N-〔4-(5-(環(huán)戊氧羰)氨基吲哚-3-甲基-3-甲氧苯甲?!潮交酋0?,
(o)、N-〔4-(5-(環(huán)戊氧羰)氨基-1-(2-甲氧乙基)吲哚-3-甲基-3-甲氧苯甲?!潮交酋0?,
(p)、N-〔4-(5-(2-環(huán)戊乙酰胺基)-1-甲吲哚-3-甲基)-3-甲氧苯甲酰〕苯磺酰胺,
(q)、N-〔4-(6-(2-環(huán)戊乙酰胺基)-3-(N-乙氨甲酰甲氧)吲唑-1-甲基)-3-甲氧苯甲?!?2-甲苯磺酰胺,
(r)、N-〔4-(6-(環(huán)戊氧羰)氨基苯并咪唑-1-甲基)-3-甲氧苯甲?!潮交酋0?,
上列各化合物可以是游離酸,也可以是相應(yīng)的可作為藥用的它們的鹽。
12、按照權(quán)利要求1,其特征在于,所述的方法是制成Ⅲ的化合物,其中Rh可以是:
(a)可任意帶有乙酰氧基的(1-6c)烷基,(1-4c)烷氧基或(1-4c)烷硫基;(b)苯基;或(c)芐基,
13、按照權(quán)利要求1,其特征在于,所述的方法是制式Ⅶ化合物的方法。