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制備雜環(huán)酰胺衍生物的方法與流程

文檔序號(hào):42969093發(fā)布日期:2025-09-12 01:56閱讀:來源:國知局

技術(shù)特征:

1、一種制備雜環(huán)酰胺衍生物及其可作為藥用的鹽的制備方法,其特征在于,所述新的雜環(huán)酰胺衍生物的通式為I,選用的制備方法包括下述的(A)至(O),

式I中的>X-Y-Z可以是:

(a)>CRc-CRaRb-NRd-

(b)>C=N-Za-

(c)>C=CRa-Zb-

(d)>N-CRa=N-

(e)>N-CRbRe-CRcRf-Zb-

(f)>N-N=N-

(g)>N-NRg-CO-

(h)>N-N=C.ORd-

其中Ra為氫或(1-AC)烷基;

Rb和Rc可各為氫或二者一起與已有的碳-碳鍵形成一不飽和鍵;

Rd為氫或(1-10C)烷基,其中可任意含有一個(gè)或兩個(gè)雙鍵或者三鍵,而且其中碳原子可由氧或硫原子代替,另外所述的(1-10C)烷基中可任意地含有下列取代基:(1-4C)烷氧基、氰基、羧基、1H-四唑-5-基、氨基甲?;?、N-(1-4C)烷基氨甲?;,N-二(1-4C)烷基氨甲?;?1-4C)烷氧羰基,或者Rd可以是:(3-8C)環(huán)烷烷基、(3-8C)環(huán)烷基-(1-4C)烷基、(2-6C)烷?;⒒虮?(1-4C)烷基,其中苯基可任意地帶有下列取代基:氰基、鹵素、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基或三氟甲基;

Re和Rf可各自為氫或(1-4C)烷基;

Rg為(1-4C)烷基;

Za為氧、硫或如式-N(Rd)-的取代的亞氨基,其中Rd的含意如上所述;

Zb為氧或硫;

R1·L代表如下式的酰胺基;R1·W·CO·NH或R1·W·CS·NH-,其中R1可以是(a)由一個(gè)或多個(gè)氟原子任意取代的(2-10C)烷基;(b)苯-(1-6C)烷基,其中(1-6C)烷基部份可任意帶有氟或(1-4C)烷氧取代基,而在苯基部份可任意含有鹵素、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基或三氟甲基等取代基;(c)(3-8C)環(huán)烷基或(3-8C)環(huán)烷(1-6C)烷基,其環(huán)中可任意含有一個(gè)不飽和鍵,并可任意含有1或2個(gè)(1-4C)烷基取代基;

W為氧、硫或直接與R1相連的鍵;

R2為氫、鹵素、(1-4C)烷基或(1-4C)烷氧基;

Q為亞苯基,并可隨意帶有以下任何取代基:鹵素、羥基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基或三氟甲基;

A1為(1-2C)亞烷基或1.2-亞乙烯基;

A2為亞甲基,1.2-亞乙烯基或直接與M相連的鍵;

M為一酸性基,可以是羧基、1H-四唑-5-基或如式-CO·NH·SOmR3的?;酋0坊?,其中m為整數(shù)1或2,R3可以是(1-6C)烷、(3-8C)環(huán)烷基、(6-12C)芳香基、含有5~12個(gè)原子的雜環(huán)芳基,這些原子中至少有一個(gè)碳原子及至少有一個(gè)氧、硫或氮、或者為(6-12C)芳(1-4C)烷基,不論是芳基或雜環(huán)芳基皆可帶有1或2個(gè)下列取代基:鹵基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、三氟甲基、硝基、氨基;可選用的制備方法包括:

(A)制M為羧基的化合物時(shí),分解適當(dāng)?shù)氖舰蟮孽ィ?/p>

(B)?;舰舻陌?,

但式中T的含義選自為M規(guī)定的意義;

(C)制式I中>X-Y-Z-為>CRc-CRaRb-NRd或>C=N-Za-,但其中Za為式-N(Rd-)的取代亞氨基的化合物時(shí),使式V的亞氨基化合物與式Rd·U。的?;噭┓磻?yīng);

式中>D-E-G-為基團(tuán)>CRc-CRbRa-NH-或>C=N-NH-,但T的含義選自為M規(guī)定的意義,U可以是氯、溴、碘、甲磺酰氧基或?qū)妆交酋Q趸?/p>

(D)制式I中>X-Y-Z-為>CRc-CRaRb-NRd-,但其中Rb和Rc二者一起與已有碳碳鍵形成不飽和鍵的化合物時(shí),使式Ⅵ的吲哚與式U·A1·Q·A2·。M的烷基化試劑在適當(dāng)?shù)穆芬姿顾岽嬖谙路磻?yīng),

U的含意與(C)中的相同,路易斯酸可選用:氧化銀、碳酸銀、氟硼酸銀、三氟醋酸銀、三氟甲磺酸銀、氯化鋅、氯化鐵、氯化錫;

(E)制式I中M為1H-四唑-5-基時(shí),使式Ⅶ的氰基衍生物與疊氮化堿金屬反應(yīng);

(F)制式I中的R1·L-為R1·Wa·CO·NH-·或R1·Wa·Cs·NH-,其中Wa為氧、亞氨基或硫的化合時(shí),使式Ⅷ的異氰酸酯或異硫氰酸酯與式RbNH2的胺、式R1·OH·的醇或式R1·SH的硫醇反應(yīng),

其中T的含義選自為M規(guī)定的意義,Xb為氧或硫;

(G)制式I中M為CO·NH·SOm·R3的化合物時(shí),使式I中M為羧基的化合物與式R3·SOm·NH2的磺酰胺衍生物在脫水劑存在下反應(yīng);

(H)制式I中>X-Y-Z-為>CRc-CRaRb-NRd-其中Rb和Rc一起與已有的碳碳鍵形成不飽和鍵的化合物時(shí),使式Ⅵ的吲哚與U·A1·Q·A2·M的烷基化試劑反應(yīng),其中U的含義與(C)中的相同;

(I)制式I中>X-Y-Z-為>C=N-Za-,但Za為式-N(Rd)-的取代的亞氨基的化合物時(shí),使式Ⅸ的氨基肟失水,

其中T的含義選自為M規(guī)定的含義;

(J)制式I中>X-Y-Z-為>C=CRa-Zb-,其中Zb為氧的化合時(shí),使式Ⅺ的羥基化合物失水,

其中T的含義選自為M規(guī)定的含義;

(K)制式I中的>X-Y-Z-為>C=N-Za-,其中Za為氧的化合物時(shí),使式XIII的羥肟失水,

其中T的含義選自為M規(guī)定的含義;

(L)制式I中的>X-Y-Z-為>C=CRa-Zb-,Zb為氧或硫的化合物時(shí),使式XV的苯并呋喃或苯并噻吩式U·A1·Q·A2·M的烷基化試劑反應(yīng),其U的含義與(C)中的相同;

(M)制式I中的>X-Y-Z-為>CRc·CRaRb-NRd-,其中Rb和Rc為氫的化合物時(shí),催化式I中>X-Y-Z-為>CRc-CRaRb-NRd-,但其中的Rb和Rc一起使已有的碳-碳鍵形成了不飽和鍵;

(N)制式I中的>X-Y-Z為>C=N-Za-,而其中Za是-N(Rd)-,A1是亞甲基的化合物時(shí),使式XVI的異吲唑與式Hal·CH2·Q·A2。T的化合物進(jìn)行交叉偶聯(lián),形成相應(yīng)的化合物Ⅲ或Ⅶ,其中>X-Y-Z-為>C=N-Za-,而Za為-N(Rd)-,A1為亞甲基,這是所述方法(A)或(E)一種改進(jìn)方法,

上式中的Hal皆為氯、溴、碘,T為COORh或CN;隨后將COORh基或CN基分別轉(zhuǎn)變成用的述方法(A)或(E)得到的M含義相同的化合物;

(O)制式I中>X-為>N-的化合物時(shí),用式U·A1·Q·A2·M為烷基化劑,使式XVII氨基化合物,XVII在適當(dāng)?shù)膲A存在下烷基化,

上式中U的含義與上述(C)中的相同。

2、按照權(quán)利要求1,其特征于,R1可以是:乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、二級(jí)丁基、三級(jí)丁基、戊基、2-乙丙基、己基、庚基、1-乙戊基、壬基、七氟丙基、芐基、4-氯芐基、4-三氟甲芐基、4-甲芐基、1-苯乙基、2-苯乙基、1-甲-1-苯乙基、1-苯丙基、1-苯戊基、α-氟芐基、α-甲氧芐基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)戊甲基、環(huán)己甲基、2-環(huán)戊乙基、1-環(huán)戊丁基,1-環(huán)己丙基、1-環(huán)己丁基、5-甲基-2-(1-甲乙基)環(huán)己基或1-環(huán)己烯-4-基;

R2可以是:氫、氟、氯、溴、甲基或甲氧基;

R3可以是:甲基、異丙基、丁基、環(huán)戊基、苯基、4-氯苯基、4-甲苯基、2-甲苯基、萘基、噻吩-2-基或6-氯吡啶-3-基;

Ra可以是:氫、甲基;

Rb和Rc可各為氫、或者Rb和Rc一起與已有的碳鏈成為不飽和鍵;

Rd可以是:氫、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、烯丙基、炔丙基、3-甲丁基、3-甲-2-丁烯基、2-氨甲酰乙基、羧甲基、羧乙基、N-乙基氨甲酰甲基,N,N-二甲基氨甲酰甲基、2-羧乙烯基、2-(甲氧羰基)乙烯基、2-甲氧乙基、3-甲氧丙基、環(huán)戊基、環(huán)丙甲基、乙?;?、芐基、3-氰基芐基或4-氯芐基;

Re和Rf各自可以是:氫、甲基或乙基;

Rg可以是:甲基、乙基或丙基;

A1可以是:亞甲基或亞乙基;

A2可以是:亞甲基或直接相連的鍵;

Q可以是:間-亞苯基或?qū)?亞苯基、二者可任意帶有氟、氯、羥基、甲基、甲氧基或三氟甲基;

W可以是:氧、亞氨基、硫或直接相連的鏈。

3、按照權(quán)利要求2,其特征在于,其中

R1可以是:丁基、戊基、1-乙基戊基、1-苯丙基、α-氟芐基、α-甲氧芐基、環(huán)戊基或環(huán)戊甲基;

R2為氫;

R3為苯基或2-甲苯基;

Ra為氫;

Rb和Rc可各自為氫或者Rb和Rc一起與已有的碳碳鏈成為不飽和鍵;

Rd可以是:氫、甲基、乙基、丙基、己基、烯丙基、炔丙基、3-甲丁基3-甲-2-丁烯基、羧甲基、羧己基、N-乙基氨甲酰甲基、N,N-二甲基氨甲酰甲基、2-甲氧乙基、環(huán)戊基、環(huán)丙甲基、乙?;⑵S基或3-氰基芐基;

Re和Rf皆為氫;

Rg為丙基;

A1為亞甲基;

A2為直接相連的鍵;

Q可以是:間-亞苯基或?qū)?亞苯基,二者皆可任意帶有羥基或甲氧基;

W可以是:氧、亞氨基或直接相連的鍵。

4、按照權(quán)利要求1,其特征在于,所述的方法是制備下列各類化合物:

(?。┦舰馻的吲哚和二氫吲哚類:

(ⅱ)式Ⅰb的苯并異噁唑、苯并異噻吩和吲唑類;

(ⅲ)式Ⅰc的苯并〔b〕呋喃和苯并〔h〕噻吩類;

(ⅳ)式Ⅰd的苯并咪唑類;

(ⅴ)式Ⅰe的1.4-苯并異噁嗪和1.4-苯并噻嗪類;

(ⅵ)式Ⅰf的苯并三唑類;

(ⅶ)式Ⅰg的吲唑酮類;

(ⅷ)式Ⅰh的吲唑類;

5、按照權(quán)利要求4,其特征在于,所述的方法是制備下列各類化合物:

(?。┧鍪舰馻的吲哚和二氫吲哚類;

(ⅱ)所述式Ⅰb的吲唑類;

(ⅲ)所述式Ⅰc的苯并(b)噻吩類;

(ⅳ)所述式Ⅰd的苯并咪唑類;

(ⅴ)所述式Ⅰe的1,4-苯并噁嗪類;

(ⅵ)所述式Ⅰf的苯并三唑類;

(ⅶ)所述式Ⅰg的吲唑酮類;

(ⅷ)所述式Ⅰh的吲唑類。

6、按照權(quán)利要求4,其特征在于所述的方法是制備下列各化合物:

(a)所述式Ⅰa的化合物,其中Rb和Rc一起與已有的碳碳鍵成為不飽和鍵;

(b)所述式Ⅰe的化合物,其Zb為氧或硫而Rb和Rc皆為氫。

7、按照權(quán)利要求4、5或6,其特征在于,所述的A1為亞甲基;A2為直接與M相連的鍵;Q為任意被甲氧基取代的對(duì)-亞苯基,M可以是:羧基、1H-四唑-5-基或式-CO·NH·SO2R4的基,其中R4為苯基,它可任意地被為R3所規(guī)定的基團(tuán)取代。

8、按照權(quán)利要求1~3,其特征在于,所述的R1·L-與式Ⅰ中的苯環(huán)相連,并位于X的間位而不位于2的鄰位。

9、按照權(quán)利要求1,其特征在于,所述的方法是制下列化合物:

(a)式Ⅱa的吲唑衍生物;

(b)式Ⅱb的吲哚衍生物;

(c)式Ⅱc的苯并(b)噻吩衍生物;

(d)式Ⅱd的咪唑衍生物;

(e)式Ⅱe的2,3-二氫苯并-1,4-噁嗪的衍生物;

(f)式Ⅱf的苯并三唑的衍生物;

(g)式Ⅱg的吲唑衍生物;

10、按照權(quán)利要求9,其特征在于

(a)、式Ⅱa和Ⅱb中的M為羧基,Rd可以是:甲基、丙基、2-甲氧乙基、N-乙基氨甲酰甲基或環(huán)戊基;

(b)、式Ⅱa或Ⅱb中的M為式-CO·NH·SO2R4,其中R4為苯基;Rd可以是:氫、甲基、2-甲氧乙基或N-乙基氨甲酰甲基;

(c)、式Ⅱa和Ⅱb中的M為式-CO·NH·SO2R4,其中R4為2-甲苯基,而Rd為甲基或N,N-二甲基氨甲酰甲基;

(d)、式Ⅱg中的R1·W-為環(huán)戊氧基,M為羧基或-CO·NH·SO2R4,其中R4為苯基,而Rd為甲基;

(e)、式Ⅱg中的R1為環(huán)戊甲基,W為直接相連的鍵,M為羧基或-CO·NH·SO2R4,其中R4為2-甲苯基,而Rd為N-乙基氨甲酰甲基。

11、按照權(quán)利要求1,其特征在于,所述的方法是制下列各化合物:

(a)、N-〔4-(5-(環(huán)戊氧羰)氨基-1-甲基吲哚-3-甲基)-3-甲氧苯甲酰〕苯磺酰胺,

(b)、N-〔4-(5-(環(huán)戊氧羰)氨基-1-(N-乙基氨甲酰甲基)吲唑-3-甲基)-3-甲氧苯甲?;┍交酋0罚?/p>

(c)、N-〔4-(5-(環(huán)戊氧羰)氨基-1-甲基吲唑-3-甲基)-3-甲氧苯甲?;┍交酋0罚?/p>

(d)、N-〔4-(5-(環(huán)戊氧羰)氨基-1-甲基吲哚-3-甲基)-3-甲氧苯甲酰〕-2-甲苯磺酰胺,

(e)、N-〔4-(5-(2-環(huán)戊乙酰胺基)-1-(N,N-二甲氨甲酰甲基)吲哚-3-基-甲基〕-3-甲氧苯甲?!?2-甲苯磺酰胺,

(f)、N-〔4-(6-(環(huán)戊氧羰)氨基-2,3-二氧苯并-1,4-噁嗪-4-甲基)-3-甲氧苯甲?;潮交酋0罚?/p>

(g)、N-〔4-(6-(2-環(huán)戊乙酰胺基)-2,3-二氫苯并-1,4-噁嗪-4-甲基)-3-甲氧苯甲?!潮交酋0罚?/p>

(h)、N-〔4-(5-(環(huán)戊氧羰)氨基苯并(b)噻吩-3-甲基)-3-甲氧苯甲?!潮交酋0?,

(i)、N-〔4-(6-(2-環(huán)戊乙酰胺基)苯并咪唑-1-甲基)-3-甲氧苯甲酰〕苯磺酰胺,

(j)、N-〔4-(6-(2-環(huán)戊乙酰胺基)-2,3-二氫苯并-1,4-噁嗪-4-甲基)-3-甲氧苯甲?!?2-甲苯磺酰胺,

(k)、N-〔4-(6-(環(huán)戊氧羰)氨基-3-甲氧吲唑-1-甲基)-3-甲氧苯甲酰〕苯磺酰胺,

(l)、N-〔4-(5-(N′-環(huán)戊脲基)-1-甲吲哚-3-甲基)-3-甲氧苯甲?!?2-甲苯磺酰胺,

(m)、N-〔4-(6-(2-環(huán)戊乙酰胺基)苯并三唑-1-甲基)-3-甲氧苯甲?!潮交酋0?,

(n)、N-〔4-(5-(環(huán)戊氧羰)氨基吲哚-3-甲基-3-甲氧苯甲?!潮交酋0?,

(o)、N-〔4-(5-(環(huán)戊氧羰)氨基-1-(2-甲氧乙基)吲哚-3-甲基-3-甲氧苯甲?!潮交酋0?,

(p)、N-〔4-(5-(2-環(huán)戊乙酰胺基)-1-甲吲哚-3-甲基)-3-甲氧苯甲酰〕苯磺酰胺,

(q)、N-〔4-(6-(2-環(huán)戊乙酰胺基)-3-(N-乙氨甲酰甲氧)吲唑-1-甲基)-3-甲氧苯甲?!?2-甲苯磺酰胺,

(r)、N-〔4-(6-(環(huán)戊氧羰)氨基苯并咪唑-1-甲基)-3-甲氧苯甲?!潮交酋0?,

上列各化合物可以是游離酸,也可以是相應(yīng)的可作為藥用的它們的鹽。

12、按照權(quán)利要求1,其特征在于,所述的方法是制成Ⅲ的化合物,其中Rh可以是:

(a)可任意帶有乙酰氧基的(1-6c)烷基,(1-4c)烷氧基或(1-4c)烷硫基;(b)苯基;或(c)芐基,

13、按照權(quán)利要求1,其特征在于,所述的方法是制式Ⅶ化合物的方法。


技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明是關(guān)于新的、在制藥上有用的式Ⅰ的苯并雜環(huán)基鍵烷酸的某些酰胺衍生物及其鹽的,式中的R1、R2、L、x、y、z、A1、Q、A2和M基的含義列舉在說明書中。本發(fā)明還包括含有式Ⅰ化合物及其鹽的藥物配方和制備所述化合物以及在以后制備中所需中間體的制備方法。

技術(shù)研發(fā)人員:弗雷德里克·杰弗里·布郎;彼德·羅伯特·伯恩斯坦;維克托·吉烏利奧·馬塔薩;余迎廣;
受保護(hù)的技術(shù)使用者:帝國化學(xué)工業(yè)泛美公司;
技術(shù)研發(fā)日:1986.04.17
技術(shù)公布日:1986.12.17
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