本發(fā)明是關(guān)于化學(xué)式為（Ⅰ-Ⅰ）的1-取代的芳基-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘衍生物或其鹽的制備方法

其中R1代表氫原子或羧基保護基;R2a代表3-氨基-1-吡咯烷基，其中氨基可以被保護，R2a或是1-哌嗪基，其中亞胺基可以被保護，X代表氫原子或氟原子，所說的衍生物對于革蘭氏陽性細菌和革蘭氏陰性細菌有很強的抗菌活性;本發(fā)明還涉及制備該衍生物的中間體和制備這些中間體的方法。

在第24屆國際化療和抗微生物藥物會議的提綱和摘要第102-104頁和日本專利申請公開（Laid-Open）No228，479/85中，都公布了化學(xué)式為（Ⅰ-Ⅰ）的1-取代的芳基-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘衍生物及其鹽對革蘭氏陽性細菌和革蘭氏陰性細菌有很強的抗菌活性，口服或非經(jīng)胃腸給藥時，血藥濃度高，并有諸如高安全性等卓越性質(zhì)。

本發(fā)明涉及如下的制備通式（Ⅰ）的化合物及其鹽類和制備它們的中間體的方法，還涉及式（Ⅱ），（Ⅰ-3）和（Ⅴ）的中間體

上面通式（Ⅰ），（Ⅰb），（Ⅰ-2），（Ⅰ-3），（Ⅱ-1），（Ⅱ），（Ⅲ），（Ⅳ），（Ⅴ），（Ⅴa），（Ⅴ-1），（Ⅵ）和（Ⅶ）中，R1a代表羧基保護基;R2代表鹵原子，羥基，疊氮基，任意取代的烷氧基，烷硫基，芳硫基，烷亞磺酰基，芳亞磺?；?，烷磺?；?，芳磺?；榛酋Ｑ趸?，芳磺酰氧基，二烷氧磷酰氧基或二芳氧磷?；?，3-氨基-1-吡咯烷基，其中氨基可以被保護，R2或是1-哌嗪基，其中亞胺基可以被保護;R2b代表羥基或任意取代的烷氧基，烷磺?；?，芳磺?；?，烷磺酰氧基，芳磺酰氧基，二烷氧磷酰氧基或二芳氧磷酰氧基;R2C代表疊氮基或任意取代的芳硫基，烷亞磺?；紒喕酋；?，烷磺?；?，芳磺?；?，烷磺酰氧基，芳磺酰氧基，二烷氧磷酰氧基或二芳氧磷酰氧基;R2d代表羥基，疊氮基，或任意取代的烷氧基，烷硫基，芳硫基，烷亞磺?；紒喕酋；榛酋；?，芳磺酰基，烷磺酰氧基，芳磺酰氧基，二烷氧磷酰氧基或二芳氧磷酰氧基;R3和R4可以是相同的或是不同的基團，它們代表烷基或環(huán)烷基，或R3和R4連結(jié)成亞烷基，該亞烷基基成環(huán)狀。R5和R6可以是相同的或是不同的基團，它們代表烷基或與鄰近的氮原子形成雜環(huán)。Y代表鹵原子，Z代表可除去的基團，可以是鹵原子，羥基或任意取代的酰氧基，烷磺酰氧基，芳磺酰氧基，二烷氧磷酰氧基或二芳氧磷酰氧基;R1，R2a和X的含義如上所述。

上述制備方法和中間體的制備途徑如下，該方法能使式（Ⅰ-1）的化合物或其鹽類在工業(yè)上很方便地制備。

在上述的生產(chǎn)途徑中，R9O-代表在R2中提及的同樣烷氧基;R10SO3-代表在R2中提及的同樣的烷磺酰氧基或芳磺酰氧基;R10S-代表在R2中提及的同樣的烷硫基或芳硫基;R10SO-代表在R2中提及的同樣的烷亞磺?；蚍紒喕酋；?R10SO2-代表在R2中提及的同樣的烷磺?；蚍蓟酋；?-代表在R2中提及的同樣的二烷氧磷酰氧基或二芳氧磷酰氧基;R9和R10的每個基團可以至少被一個R2中提及的取代基取代，R1，R1a，R2a，X，Y，和Z的含義如上所述。

本發(fā)明的目的，是提供制備式（Ⅰ-1）的1-取代的芳基-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘衍生物及其鹽的方便的工業(yè)方法，這些化合物是有用的抗菌劑。

本發(fā)明的另一目的，是提供為制備式（Ⅰ-1）的1-取代的芳基-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘衍生物或其鹽的中間體。

本發(fā)明的另一目的，是提供制備這些中間體的方便的工業(yè)方法。

本發(fā)明詳細解釋如下

在本說明書中，R1和R1a代表的羧基保護基包括該領(lǐng)域常用的那些基團，例如日本專利申請公開（Laid-Open）NO，80，665/84中提及的羧基保護基，像烷基，芐基，新戊氧甲基和三甲硅烷基等。

R2，Y和Z代表的鹵原子，包括例如氟，氯，溴，碘。R2代表的烷氧基，包括例如C1-12烷氧基，如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，異丁氧基，戊氧基，己氧基，庚氧基，辛氧基，十二烷氧基等;R2代表的烷硫基包括，例如C1-12烷硫基，如甲硫基，乙硫基，正丙硫基，異丙硫基，異丁硫基，叔丁硫基，戊硫基，己硫基，庚硫基，辛硫基，十二烷硫基等;芳硫基包括，例如苯硫基，萘硫基等;R2代表的烷亞磺酰基包括，例如C1-5烷亞磺?；?，如甲亞磺?；襾喕酋；?芳亞磺?；ǎ绫絹喕酋；洼羴喕酋；?R2代表的烷磺?；?，例如C1-5烷磺?；缂谆酋；鸵一酋；?R2代表的芳磺酰基包括，例如苯磺酰基和萘磺?；?R2代表的烷磺酰氧基包括，例如C1-5烷磺酰氧基，像甲磺酰氧基和乙磺酰氧基等;R2代表的芳磺酰氧基包括，苯磺酰氧基和萘磺酰氧基等;R2代表的二烷氧磷酰氧基包括，例如二-C1-5烷氧磷酰氧基，如二甲氧磷酰氧基，二乙氧磷酰氧基，二丙氧磷酰氧基，二丁氧磷酰氧基等;R2代表的二芳氧磷酰氧基包括，例如二苯氧磷酰氧基等。

上述R2代表的烷氧基，烷硫基，芳硫基，烷亞磺酰基，芳亞磺酰基，烷磺?；?，芳磺?；榛酋Ｑ趸?，芳磺酰氧基，二烷氧磷酰氧基和二芳氧磷酰氧基可至少被如下的一個取代基取代：鹵原子如氟、氯、溴、碘等;硝基;低烷基如甲基，乙基，正丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基等;低烷氧基如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，異丙氧基，正丁氧基，異丁氧基，仲丁氧基和叔丁氧基等;等等。

R2b代表的烷氧基，烷磺?；蓟酋；?，烷磺酰氧基，芳磺酰氧基，二烷氧磷酰氧基和二芳氧磷酰氧基;R2c代表的芳硫基，烷亞磺?；?，芳亞磺酰基，烷磺?；?，芳磺?；?，烷磺酰氧基，芳磺酰氧基，二烷氧磷酰氧基和二芳氧磷酰氧基;R2d代表的烷氧基，烷硫基，芳硫基，烷亞磺?；紒喕酋；榛酋；蓟酋；?，烷磺酰氧基，芳磺酰氧基，二烷氧磷酰氧基和二芳氧磷酰氧基包括了上面R2中所述的那些基團。R2b，R2c和R2d的每一個基團都可被至少一個已在R2中提及的取代基所取代。

在R2和R2a中，氨基可被保護的3-氨基-1-吡咯烷基或亞氨基可被保護的1-哌嗪基，其氨基和亞氨基的保護基包括本領(lǐng)域中常用的那些保護基，例如在日本專利申請公開（Laid-Open）NO.80，665/84中提及的氨基和亞氨基的常規(guī)保護基團，如甲?；?，乙酰基，乙氧羰基，芐氧羰基，N，N-二甲氨基亞甲基等。

Z所代表的任意取代的烷磺酰氧基，芳磺酰氧基，二烷氧磷酰氧基和二芳氧磷酰氧基，包括那些在R2中所提及的基團，Z所代表的任意取代的酰氧基包括，例如乙酰氧基和苯甲酰氧基等。

式（Ⅲ）的N，N-二取代甲酰胺的縮醛包括熟知的N，N-二取代甲酰胺的縮醛，例如N，N-二-C1-5烷基甲酰胺縮二-C1-5醇，如N，N-二甲基甲酰胺縮二甲醇，N，N-二甲基甲酰胺縮二乙醇，N，N-二甲基甲酰胺縮二丙醇，N，N-二甲基甲酰胺縮二丁醇，N，N-二甲基甲酰胺縮二新戊醇，N，N-二乙基甲酰胺縮二甲醇，N，N-二丙基甲酰胺縮二甲醇，N，N-二丁基甲酰胺縮二甲醇等。N，N-二-C1-5烷基甲酰胺縮二-C3-6環(huán)烷醇例如N，N-二甲基甲酰胺縮二-環(huán)己醇等;N，N-二-C1-5烷基甲酰胺縮乙二醇或丙二醇例如2-二甲氨基-1，3-二氧戊環(huán)，2-甲氨基四甲基1，3-二氧戊環(huán)，2-二甲氨基-1，3-二氧六環(huán)等;含氮的N-甲?；柡碗s環(huán)狀二-C1-5烷基縮醛，環(huán)中除氮原子外還可含氧原子，如N-二甲氧甲基吡咯烷，N-二甲氧甲基嗎啉，N-二甲氧甲基哌啶等。

由N，N-二取代甲酰胺生成的魏爾斯邁爾試劑包括那些由N-N-二取代甲酰胺制備的熟知的魏爾斯邁爾試劑，尤其包括，例如由式（Ⅷ）的N，N-二取代甲酰胺與魏爾斯邁爾反應(yīng)中熟知的無機鹵化物或有機鹵化物反應(yīng)，得到的魏爾斯邁爾試劑：

其中R7和R8可以是相同的或不同的基團，代表烷基或芳基，或與鄰近的氮原子一起形成含氮的飽和雜環(huán)，所說的環(huán)除含氮原子外還可含硫原子或氧原子。

式（Ⅷ）的N，N-二取代甲酰胺包括，例如N，N-二-C1-5烷基甲酰胺類，如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二乙基甲酰胺，N，N-二丁基甲酰胺等;N-C1-5烷基-N-芳基甲酰胺類，如N-甲基-N-甲酰苯胺等;N-N-二芳基甲酰胺類如N，N-二苯基甲酰胺等;含有N-甲?；娘柡碗s環(huán)基，環(huán)中除氮原子外還可含氧或硫原子，如N-甲?；量┩椋琋-甲?；哙?，N-甲?；鶈徇蚇-甲?；虼鷨徇?。

制備魏爾斯邁爾試劑常用的無機或有機鹵化物中，無機鹵化物包括，例如鹵化磷，像三氯氧化磷，三溴氧化磷，三氯化磷，三溴化磷，五氯化磷等;鹵化硫類如氯化亞硫酰，溴化亞硫酰，氯化硫酰等;等等。有機鹵化物包括，例如羰酰鹵類，如光氣，雙光氣，氯代碳酸乙酯等;草酰鹵類，如草酰氯等，鹵化有機膦類，如二溴三苯基正膦等;等等。

上述每一種化合物的鹽包括，堿性基團如胺基等的鹽，酸性基團如羧基和羥基等的鹽。堿性基團的鹽包括，例如與無機酸成鹽，如鹽酸，溴氫酸和硫酸等;與有機酸鹽，如草酸，檸檬酸和三氟乙酸等;與磺酸成鹽，如甲磺酸，對甲苯磺酸和萘磺酸等。與酸性基團成鹽時包括，例如與堿金屬成鹽，如鈉和鉀等，與堿土金屬成鹽，如鎂和鈣等;銨鹽;與含氮的有機堿成鹽，如普魯卡因，二芐胺，N-芐基-β-苯乙胺，l-ephenamine，N，N-二芐基乙二胺，三乙胺，吡啶，N，N-二甲基苯胺，N-甲基哌啶，N-甲基嗎啉，二乙胺和二環(huán)己基胺等。

下面詳述本發(fā)明的方法和制備本發(fā)明的化合物的方法。

（1）式（Ⅴa）的化合物或其鹽的制備，是由按英國專利No.1，409，987敘述的方法制備的式（Ⅵ）化合物或其鹽與在法國化學(xué)會志ppl，165-1，169（1975）和在英國化學(xué)會志（C）pp2206-2207（1967）以及第105屆日本藥學(xué)會會議綱要和摘要p523（1985）敘述的式（Ⅶ）的化合物或其鹽反應(yīng)而得。

本反應(yīng)所用的溶劑可以是對該反應(yīng)呈惰性的任何溶劑，包括例如水;醇類如甲醇，乙醇，異丙醇，丁醇，乙二醇和甲基溶纖劑等;芳香烴類如苯和甲苯等，鹵代烷類如二氯甲烷，氯仿和二氯乙烷等，醚類如四氫呋喃二氧六環(huán)，茴香醚，乙二醇二甲醚和二甲基溶纖劑等;腈類如乙等;酮類如丙酮和甲乙酮等;酯類如乙酸甲酯和乙酸乙酯等;酰胺類如N，N-二甲基甲酰胺和N，N-二甲基乙酰胺等;亞砜類如二甲基亞砜等;等等。這些溶劑可以兩個或多個混合使用。

縮合劑包括，例如氫氧化鈉，氫氧化鉀，叔丁醇鉀，氫化鈉，甲醇鈉，乙醇鈉，甲醇鉀和乙醇鉀等。

在本反應(yīng)中，式（Ⅶ）化合物或其鹽的用量并不是關(guān)鍵性的，然而與式（Ⅵ）的化合物至少要等摩爾，最好是1.0-3.0比1。此外，該反應(yīng)通常在0-150℃進行，最好是15-100℃，反應(yīng)時間是5分鐘到30小時。

（2）烷基化

式（Ⅴc）的化合物或其鹽，式（Ⅱc）的化合物或其鹽以及式（Ⅰc）的化合物或其鹽的制備，是在有或無酸結(jié)合劑的存在下，分別由式（Ⅴa）的化合物或其鹽，式（Ⅱa）的化合物或其鹽以及式（Ⅰa）的化合物或其鹽與烷化劑反應(yīng)。

用于該反應(yīng)的溶劑是對該反應(yīng)呈惰性的任何溶劑，包括例如水;醇類如甲醇，乙醇和異丙醇等;醚類如乙醚，四氫呋喃和二氧六環(huán)等，酮類如丙酮和甲乙酮等;酯類如乙酸甲酯和乙酸乙酯等;芳香烴類如苯和甲苯等;鹵代烴類如二氯甲烷和氯仿等;酰胺類如N，N-二甲基甲酰胺和N，N-二甲基乙酰胺等;亞砜類如二甲基亞砜等。這些溶劑可以兩種或多種混合使用。烷化劑包括例如重氮烷類，如重氮甲烷和重氮乙烷等;硫酸二烷酯類如硫酸二甲酯和硫酸二乙酯等;鹵代烷類如碘甲烷，溴甲烷和溴乙烷等;等等。

當(dāng)硫酸二烷酯或鹵代烷作為烷化劑時，可以使用酸結(jié)合劑。酸結(jié)合劑包括例如無機堿，如氫氧化物和碳酸鹽等;胺類如三甲胺，三乙胺，三丁胺，N-甲基哌啶，N-甲基嗎啉，二甲基吡啶，可力定（Colidine）和吡啶等。用作烷化劑的硫酸二烷酯或鹵代烷的用量，以及任意選用的酸結(jié)合劑的用量與式（Ⅴa）的化合物或其鹽，與式（Ⅱa）的化合物或其鹽或者式（Ⅰa）的化合物或其鹽的分子比，至少是等摩爾比，最好是1.0-2.0比1。在這種情況下，反應(yīng)通常在0-150℃進行，最好是0-50℃，反應(yīng)時間是5分鐘到30小時。

當(dāng)烷化劑用重氮烷時，其用量與式（Ⅴa）的化合物或其鹽、式（Ⅱa）的化合物或其鹽，或者式（Ⅰa）的化合物或其鹽的用量比至少是等摩爾，最好是1.0-1.5比1。在這種情況下，反應(yīng)通常在0-50℃進行，最好是0-25℃，反應(yīng)時間為5分鐘到30小時。

（3）鹵化

（?。┦剑á馼）和（Ⅴb）的化合物或其鹽類的制備，是分別由式（Ⅰc）和（Ⅴa）的化合物或其鹽與鹵化劑反應(yīng)。用于該反應(yīng)的溶劑是對該反應(yīng)呈惰性的任何溶劑，包括例如芳香烴類，如苯，甲苯和二甲苯等;鹵代烴類如二氯甲烷，氯仿和二氯乙烷等;酰胺類如N，N-二甲基甲酰胺和N，N-二甲基乙酰胺等;等等。這些溶劑可由兩種或多種混合使用。鹵代劑包括例如三氯氧磷，三溴氧磷，五氯化磷，五溴化磷，三氯化磷，氯化亞硫酰和光氣等。這些試劑如同溶劑那樣可以兩種或多種混合使用。鹵化劑的用量與式（Ⅴa）的化合物或其鹽之比，至少是等摩爾。反應(yīng)通常在0-150℃進行，最好是50-110℃，反應(yīng)時間為30分鐘到30小時。

（ⅱ）式（Ⅰb的化合物或其鹽的制備，是由式（Ⅱa）的化合物或其鹽，或者式（Ⅱc），（Ⅱd），（Ⅱh），（Ⅱi）的化合物（即式（Ⅱ-1）的化合物或其鹽類）與由N，N-二取代甲酰胺所得的魏爾斯邁爾試劑反應(yīng)。用于該反應(yīng)的溶劑是對該反應(yīng)呈惰性的任何溶劑，包括例如芳香烴類，如苯，甲苯和二氯苯等;鹵化烴類如二氯甲烷，氯仿和二氯乙烷等;甲酰胺類如N，N-二甲基甲酰胺等;等等。這些溶劑可以兩種或多種混合使用。

當(dāng)魏爾斯邁爾試劑是溶液時，它可以作為溶劑。在此反應(yīng)中，魏爾斯邁爾試劑的用量對式（Ⅱ-1）的化合物之比，至少是等摩爾，最好是2.0-5.0比1。反應(yīng)通常在0-150℃進行，最好是0-90℃，反應(yīng)時間為5分鐘到30小時。

由N，N-二取代甲酰胺所得魏爾斯邁爾試劑可以由N，N-二取代甲酰胺與上述的無機或有機鹵化物以等摩爾量反應(yīng)，制備該魏爾斯邁爾試劑通常在0-25℃進行，時間為5分鐘到1小時。另外，魏爾斯邁爾試劑也可以現(xiàn)時制備。

反應(yīng)條件并不限于以上所提及的，隨著所用反應(yīng)試劑的不同可改換條件。

（4）磺?；磻?yīng)

式（Ⅴd）的化合物或其鹽，式（Ⅱd）的化合物和式（Ⅰd）的化合物或其鹽的制備，是分別由式（Ⅴa）的化合物或其鹽，式（Ⅱa）的化合物或其鹽或者式（Ⅰa）的化合物或其鹽，在有或無酸結(jié)合劑的存在下，與磺化試劑反應(yīng)。用于該反應(yīng)的溶劑是對該反應(yīng)呈惰性的任何溶劑，包括例如水;芳香烴類如苯，甲苯和二甲苯等;醚類如二氧六環(huán)，四氫呋喃，茴香醚和二甘醇二甲醚等;鹵代烴類如二氯甲烷，氯仿和二氯乙烷等;酮類如丙酮和甲乙酮等;腈類如乙腈等;酰胺類如N，N-二甲基甲酰胺和N，N-二甲基乙酰胺等;亞砜類如二甲基亞砜等;六甲基磷酰胺和吡啶等等。這些溶劑可以兩種或多種混合使用?；腔噭┌ɡ缤榛酋｛u和芳磺酰鹵，如甲磺酰氯，三氟甲磺酰氯，乙磺酰氯，1-甲基乙磺酰氯，1，1-二甲基乙磺酰氯，苯磺酰氯，甲苯磺酰氯，硝基苯磺酰氯，氯苯磺酰氯，2.5-二氯苯磺酰氯，2，3，4-三氯苯磺酰氯，2，4，5-三氯苯磺酰氯，2，4，6-三甲基苯磺酰氯，2，4，6-三異丙基苯磺酰氯和萘磺酰氯等。烷磺酸酐和芳磺酸酐類如甲磺酸酐和甲苯磺酸酐等;等等。另外，酸結(jié)合劑包括例如無機堿和有機堿，如三乙胺，二異丙基乙胺，1，8-二氮雜雙環(huán)〔5，4，0〕十一碳-7-烯（DBU），吡啶，叔丁醇鉀，氫化鈉，氫氧化物和碳酸鹽等。

磺化試劑的用量和任意選用的酸結(jié)合劑的用量與式（Ⅴa）的化合物或其鹽，式（Ⅱa）的化合物或其鹽，或者式（Ⅰa）的化合物或其鹽的用量比，至少為等摩爾，最好是1.0-2.0比1。反應(yīng)通常在-10-150℃進行，最好是0-80℃，時間為5分鐘到30小時。

（5）硫醇化

為了由式（Ⅱb）的化合物或其鹽或者式（Ⅱd）的化合物制備式（Ⅱe）的化合物，由式（Ⅴb）或（Ⅴd）的化合物或其鹽制備式（Ⅴe）的化合物或其鹽，在有或無酸結(jié)合劑的存在下，式（Ⅱb），（Ⅱd），（Ⅴb）或（Ⅴd）的化合物或其鹽可以與硫醇或其鹽反應(yīng)，如甲硫醇，乙硫醇，正丙硫醇，1-甲基乙硫醇，異丁硫醇，1，1-二甲基乙硫醇，戊硫醇，己硫醇，庚硫醇，辛硫醇，十二烷硫醇，硫酚和萘硫酚等。硫醇的鹽包括，例如像在式（Ⅰ）的化合物情況下所敘述的酸性基團的鹽類等。反應(yīng)所用的溶劑是對該反應(yīng)呈惰性的任何溶劑，包括例如芳香烴類，如苯，甲苯和二甲苯等;醚類如二氧六環(huán)，四氫呋喃，茴香醚和二甘醇二乙醚等;鹵代烴類如二氯甲烷，氯仿和二氯乙烷等;酰胺類如N，N-二甲基甲酰胺和N，N-二甲基乙酰胺等;亞砜類如二甲基亞砜等;等等。這些溶劑可以兩種或多種混合使用。酸結(jié)合劑包括，例如無機堿類如氫氧化物，氫化鈉和碳酸鹽等;有機堿類如三甲胺，三乙胺，二異丙基乙基胺，DBU，叔丁醇鉀，三丁胺，吡啶，N-甲基哌啶，N-甲基嗎啉，二甲基吡啶和可力定等。硫醇或其鹽的用量和任意選用的酸結(jié)合劑的用量，與式（Ⅱb）或（Ⅱd）的化合物或者與式（Ⅴb）或（Ⅴd）的化合物或其鹽類之比，至少是等摩爾，最好是1.0-2.0比1。反應(yīng)通常在0-150℃進行，最好是0-70℃，時間為5分鐘到30小時。

（6）磷?；?/p>

式（Ⅰi），（Ⅱi）和（Ⅴi）的化合物或其鹽的制備，是在有或無酸結(jié)合劑的存在下分別由式（Ⅰa），（Ⅱa）和（Ⅴa）的化合物或其鹽與磷?；瘎┓磻?yīng)。

用于該反應(yīng)的溶劑是對該反應(yīng)呈惰性的任何溶劑，特別是上述磺酰化反應(yīng)所用的那些溶劑磷?；噭┌ǎ缍榛柞｛u，如二甲基磷酰氯，二乙基磷酰氯，二丙基磷酰氯和二丁基磷酰氯等;二芳基磷酰鹵如二苯基磷酰氯等;等等。

用于該反應(yīng)的酸結(jié)合劑與上述磺?；磻?yīng)所用的酸結(jié)合劑相同。磷酰化試劑的用量和任意選用的酸結(jié)合劑用量與式（Ⅰa），（Ⅱa）或（Ⅴa）化合物或其鹽的比例至少是等摩爾，最好為1.0-1.5比1。反應(yīng)通常在0-150℃進行，最好是0-50℃，反應(yīng)時間是5分鐘到30小時。

（7）疊氮化

式（Ⅱj）的化合物或式（Ⅰj）和（Ⅴj）的化合物或其鹽的制備，是在有或無酸結(jié)合劑的存在下，分別由式（Ⅱa）的化合物或其鹽，以及式（Ⅰa）和（Ⅴa）的化合物或其鹽與疊氮化試劑反應(yīng)。所用的溶劑可以是對該反應(yīng)呈惰性的任何溶劑，尤其是在上述磺酰化反應(yīng)中所用的那些溶劑。

疊氮化試劑包括，例如二烷基磷酰疊氮化物，如二乙基磷酰疊氮化物等;二芳基磷酰疊氮化物如二苯基磷酰疊氮化物等;等等。所用的酸結(jié)合劑尤其包括上述磺?；磻?yīng)所用的相同的酸結(jié)合劑。

疊氮化試劑和任意選用的酸結(jié)合劑的用量，與式（Ⅰa），（Ⅱa）或（Ⅴa）的化合物或其鹽的用量比，至少是等摩爾的，最好是1.0-3.0比1。反應(yīng)通常是在0-150℃進行，最好是15-100℃，反應(yīng)時間為5分鐘到30小時。

（8）氧化

式（Ⅱg）和（Ⅱh）化合物的制備，是式（Ⅱe）的化合物在相應(yīng)的條件下與氧化劑反應(yīng)所得;式（Ⅰg）和（Ⅰh）化合物或其鹽類的制備是式（Ⅰe）的化合物或其鹽在相應(yīng)的條件下與氧化劑反應(yīng)所得;式（Ⅴg）和（Ⅴh）的化合物或其鹽類的制備，是式（Ⅴe）的化合物在相應(yīng)的條件下與氧化劑反應(yīng)所得。

上面氧化反應(yīng)所用的溶劑可以是對該反應(yīng)呈惰性的任何溶劑，例如有芳香烴類，如苯甲苯和二甲苯等;鹵代烴類如二氯甲烷，氯仿和二氯乙烷等;醚類如乙醚，四氫呋喃和二氧六環(huán)等;脂肪酸類如甲酸和乙酸等，以及水等等。這些溶劑可以兩種或多種混合使用。氧化劑包括，例如有機過酸如過甲酸，過乙酸，過苯甲酸和間氯過苯甲酸等;過氧化氫;高碘酸;偏高碘酸鈉;偏高碘酸鉀，高錳酸鉀和臭氧等等。

為制備式（Ⅱg）的化合物，或者式（Ⅰg）和（Ⅴg）的化合物或其鹽類（亞砜類），氧化劑最好是用有機過酸類，偏高碘酸鈉和偏高碘酸鉀等。氧化劑的用量對式（Ⅱe）的化合物或者式（Ⅰe）或（Ⅴe）的化合物或其鹽的用量比為1.0-1.2摩爾比1，

為制備式（Ⅱh）的化合物，或者式（Ⅰh）和（Ⅴh）的化合物或其鹽（砜），氧化劑最好是用有機過酸類和過氧化氫等;氧化劑的用量與式（Ⅱe）的化合物或者式（Ⅰe）或（Ⅴe）的化合物或其鹽類的用量比，為2.0-2.5摩爾比1。式（Ⅱg）的化合物或者式（Ⅰg）或（Ⅴg）的化合物或其鹽，必要時可進一步氧化成砜。這些反應(yīng)通常在0-100℃進行，最好是0-30℃，反應(yīng)時間5分鐘到30小時。

（9）式（Ⅴf）的化合物或其鹽的制備，可以在有或無酸結(jié)合劑的存在下，式（Ⅴb）或（Ⅴd）的化合物或其鹽與式（Ⅳ）的胺或其鹽反應(yīng)，式（Ⅱf）的化合物或其鹽的制備，可以在有或無酸的結(jié)合劑的存在下，由式（Ⅱb）或（Ⅱd）的化合物與式（Ⅳ）的胺反應(yīng)而得。

反應(yīng)所用的溶劑可以是對該反應(yīng)呈惰性的任何溶劑，包括例如芳香烴類，如苯，甲苯和二甲苯等;醇類如甲醇，乙醇，正丙醇，異丙醇，正丁醇，異丁醇和叔丁醇等;醚類如二氧六環(huán)，四氫呋喃，茴香醚和二甘醇二乙醚等;酮類如丙酮和甲乙酮等;硝基烷類如硝基甲烷和硝基乙烷等;酯類如乙酸甲酯和乙酸乙酯等;腈類如乙腈等;鹵代烴類如二氯甲烷，氯仿和二氯乙烷等;酰胺類如N，N-二甲基甲酰胺和N，N-二甲基乙酰胺等;亞砜類如二甲基亞砜等;等等。這些溶劑可以兩種或多種混合使用。另外，酸結(jié)合劑包括上述用于磺?；磻?yīng)的那些酸結(jié)合劑。

式（Ⅳ）的胺或其鹽的用量，當(dāng)不用酸結(jié)合劑時，與式（Ⅴb）的化合物或其鹽，式（Ⅴd）的化合物或其鹽，式（Ⅱb）的化合物或式（Ⅱd）的化的用量比，最好是2.0-5.0摩爾比1;若用酸結(jié)合劑，則可適當(dāng)減少胺的用量。

上述反應(yīng)通常在0-150℃進行，最好是0-100℃，反應(yīng)時間為5分鐘到30小時。

（10）式（Ⅱa），（Ⅱb），（Ⅱc），（Ⅱd），（Ⅱe），（Ⅱf），（Ⅱg），（Ⅱh），（Ⅱi）和（Ⅱj）的化合物或其鹽（即式（Ⅱ）的化合物或其鹽類的制備，可由式（Ⅴa），（Ⅴb），（Ⅴc），（Ⅴd），（Ⅴe），（Ⅴf），（Ⅴg），（Ⅴh），（Ⅴi）和Ⅴj）的化合物或其鹽（即式（Ⅴ-1）的化合物或其鹽類）按如下方式進行：

上式中，R1a，R2和X的含義如上所述，R1b代表包括在如R1a的相同例子的羧基保護劑，并且可以與R1a相同或相異。

式（Ⅴ-1）的化合物中羧酸的活潑衍生物包括，例如酰鹵，如酰氯和酰溴等;酸酐和與碳酸單乙酯生成的混合酸酐;活性酯類如二硝基苯酯，氰甲基酯和琥珀酰亞胺酯等;與咪唑形成的活性酰胺等;等等。

式（Ⅸ-1）和（Ⅸ-2）的化合物的鹽類包括，例如與堿金屬如鋰、鉀和鈉等形成的鹽;與堿土金屬如鎂等形成的鹽;與乙醇鎂形成的鹽等;等等。

另外，式（Ⅹ）的化合物的鹽類包括如在式（Ⅰ）的化合物的鹽類所提及的同樣的鹽;等等。

式（Ⅱ）或（Ⅹ）的化合物或其鹽的制備，可由式（Ⅴ-1）的化合物的羧基活潑衍生物，在適當(dāng)?shù)娜軇┲蟹謩e與式（Ⅸ-2）的化合物或其鹽、或者與式（Ⅸ-1）的化合物或其鹽反應(yīng)。所用的溶劑可以是對該反應(yīng)呈惰性的任何溶劑，例如醇類如甲醇，乙醇和異丙醇等;芳香烴類如苯和甲苯等;鹵代烴類如二氯甲烷、氯仿和二氯乙烷等;醚類如乙醚、四氫呋喃和二氧六環(huán)等;腈類如乙腈等;酰胺類如N，N-二甲基甲酰胺和N，N-二甲基乙酰胺等;等等。另外，式（Ⅸ-1）或（Ⅸ-2）的化合物或其鹽的用量，與式（Ⅴ-1）的化合物的羧基活潑衍生物的用量比，至少是等摩爾的，最好是1.0-2.5摩爾比1。反應(yīng)通常在-50-100℃進行。最好在-20-70℃進行，反應(yīng)時間為5分鐘到30小時。

為了將式（Ⅹ）的化合物或其鹽變成式（Ⅱ）的化合物或其鹽，可以將式（Ⅹ）的化合物或其鹽的R1羧基保護基除掉，并且用三氟乙酸在茴香醚中或?qū)妆交撬嵩谒匀軇┲邪l(fā)生脫羧反應(yīng)。

（11）閉環(huán)反應(yīng)

為了由式（Ⅱa），（Ⅱb），（Ⅱc），（Ⅱd），（Ⅱe），（Ⅱf），（Ⅱg），（Ⅱh），（Ⅱi）和（Ⅱj）的化合物或其鹽類〔即式（Ⅱ）的化合物或其鹽類〕，制備式（Ⅰa），（Ⅰb），（Ⅰc），（Ⅰd），（Ⅰe），（Ⅰf），（Ⅰg），（Ⅰh），（Ⅰi）和（Ⅰj）的化合物或其鹽類（即式（Ⅰ-4）的化合物或其鹽類），可以在有或無溶劑的存在下，分別由式（Ⅱ）的化合物或其鹽與式（Ⅲ）的N，N-二取代甲酰胺的縮醛反應(yīng)。

反應(yīng)所用的溶劑可以是對該反應(yīng)呈惰性的任何溶劑，包括例如芳香烴類，如苯，甲苯和二甲苯等;鹵代烴類如二氯甲烷，氯仿和二氯乙烷等;醚類如二氧六環(huán)，四氫呋喃和二甘醇二甲醚等;酯類如乙酸甲酯和乙酸乙酯等;酮類如丙酮和甲乙酮等;腈類如乙腈等;醇類如甲醇和乙醇等;酰胺類如N，N-二甲基甲酰胺和N，N-二甲基乙酰胺等;亞砜類如二甲基亞砜等;吡啶等等。這些溶劑可以兩種或多種混合使用。

式（Ⅲ）的N，N-二取代甲酰胺的縮醛用量，與式（Ⅱ）的化合物或其鹽的用量比，至少是等摩爾的，并且可以作為溶劑過量使用。另外，加入酸酐如醋酸酐，可以使該反應(yīng)順利進行。在這種情況下，加入的酸酐量與式（Ⅱ）的化合物或其鹽的用量比至少是等摩爾的，最好是1.0-5.0摩爾比1。反應(yīng)通常在溫度為0-150℃下在5分鐘到30小時內(nèi)完成。另外，式（Ⅲ）的N，N-二取代甲酰胺的縮醛可以在該反應(yīng)系統(tǒng)中制備。在反應(yīng)中生成式（Ⅺ）的化合物或其鹽的中間體：

式中的R1a，R2，R5，R6和X的含義如上所述。上述的中間體可按常規(guī)方法分離出;然而，若不分離上述的中間體，它可以轉(zhuǎn)變成式（Ⅰ）的化合物或其鹽。當(dāng)分離式（Ⅺ）的中間體化合物或其鹽時，在有或無酸的存在下，可以發(fā)生閉環(huán)，得到式（Ⅰ）的化合物或其鹽。用于閉環(huán)反應(yīng)的溶劑可以是對該反應(yīng)呈惰性的任何溶劑，如同上述反應(yīng)所用的同樣溶劑，脂肪酸類如甲酸和乙酸等;水等等。這些溶劑可以兩種或多種混合使用，任意選用的酸包括，例如無機酸如鹽酸，溴氫酸和硫酸等;有機羧酸類如草酸和三氟醋酸等;磺酸類如甲磺酸，對甲苯磺酸和萘磺酸等;等等。這些酸的用量通常與式（Ⅺ）的化合物用量至少是等摩爾的。反應(yīng)通常在0-150℃進行，時間為5分鐘到30小時。

再者，式（Ⅰ）的化合物或其鹽的制備，也可在有或無乙酸酐的存在下，由原甲酸三烷酯與N，N-二取代的甲酰胺的縮醛反應(yīng)。反應(yīng)在有或無溶劑存在下進行，溶劑可以是對該反應(yīng)呈惰性的任何溶劑，例如有芳香烴類，如苯、甲苯和二甲苯等;醚類如二氧六環(huán)，四氫呋喃，二醇二甲醚和二甲基溶纖劑等;鹵代烴類如二氯甲烷，氯仿和二氯乙烷等;醇類如甲醇和乙醇等;酯類如乙酸甲酯和乙酸乙酯等;酰胺類如N，N-二甲基甲酰胺和N，N-二甲基乙酰胺等;亞砜類如二甲基亞砜等;等等。這些溶劑可以兩種或多種混合使用。另外，原甲酸三烷酯包括原甲酸三甲酯和原甲酸三乙酯等可作為溶劑使用。原甲酸酯的用量與式（Ⅱ）的化合物或其鹽的用量比最好至少是等摩爾。反應(yīng)通常在0-150℃進行，最好是15-110℃，時間為5分鐘到30小時。

（12）與胺的取代反應(yīng)

為了由式（Ⅰd），（Ⅰe），（Ⅰg），（Ⅰh），（Ⅰi），和（Ⅰj）的化合物或其鹽類（即式（Ⅰ-2）的化合物或其鹽類）制備式（Ⅰ-1）的化合物或其鹽類，在有或無酸結(jié)合劑的存在下，式（Ⅰ-2）的化合物或其鹽類與式（Ⅳ）的胺或其鹽反應(yīng)。反應(yīng)所用的溶劑可以是對該反應(yīng)呈惰性的任何溶劑，例如，醇類如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇，異丁醇和叔丁醇等;醚類如二氧六環(huán)，四氫呋喃，茴香醚和二甘醇二乙醚等;酮類如丙酮和甲乙酮等;硝基烷類如硝基甲烷和硝基乙烷等;酯類如乙酸甲酯和乙酸乙酯等;腈類如乙腈等;芳香烴類如苯、甲苯和二甲苯等;鹵代烴類如二氯甲烷;氯仿和二氯乙烷等;酰胺類如N，N-二甲基甲酰胺和N，N-二甲基乙酰胺等;亞砜類如二甲基亞砜等;等等。這些溶劑可以兩種或多種混合使用。

酸結(jié)合劑包括，例如有機堿或無機堿類，如三乙胺，二異丙基乙胺，DBU，吡啶，叔丁醇鉀，碳酸鉀，碳酸鈉和氫化鈉等。

式（Ⅳ）的胺或其鹽的用量，在不用酸結(jié)合劑時，它與式（Ⅰ-2）的化合物或其鹽類的用量比最好是2.0-5.0摩爾比1，當(dāng)用酸結(jié)合劑時，可適當(dāng)減少其用量。

該反應(yīng)通常在0-150℃進行，最好是0-100℃，時間為5分鐘到30小時。

在上述反應(yīng)的式（Ⅰd）的化合物或其鹽中，基團R10SO3-最好是體積大的烷磺酰氧基或芳磺酰氧基，最好是在芳磺酰氧基中，與氧磺?；噙B的碳原子的相鄰碳被上述的取代基取代。

上述各步反應(yīng)得到的化合物可以用已知的方法對保護基進行任選地除去，以得到相應(yīng)的游離羧酸。進而該游離羧酸用已知的方法進行任選的成鹽反應(yīng)或酯化反應(yīng)，生成相應(yīng)的鹽或酯。

上述反應(yīng)得到的化合物可用常規(guī)的方法分離，或不必分離而直接用于后面的反應(yīng)。

本發(fā)明的方法對于制備式（Ⅰ-1）的化合物或其鹽而不經(jīng)過2，6-二氯-5-氟吡啶衍生物，在工業(yè)上是非常方便的。2，6-二氯-5-氟吡啶衍生物在上面談到的第24屆國際化療和抗微生物藥物會議的提綱和摘要以及日本專利申請公開（Laid-Open）No.228，479/85的方法中是一種中間體。（該衍生物在醫(yī)學(xué)上可引起損傷，如紅疹等）。

下面是用本發(fā)明的方法制備的典型化合物的抗菌活性。

試驗方法

根據(jù)日本化療協(xié)會的標(biāo)準(zhǔn)方法〔化學(xué)治療，29（1），76-79（1981）〕，于心臟浸出液培養(yǎng)基培養(yǎng)得到的細菌溶液（EikenKagaku制造）37℃保溫20小時，接種在含有藥物的心臟浸出液瓊脂上，并于37℃培養(yǎng)20小時，之后測定抑制細菌生長的最低濃度MIC（μg/ml）。溫孵的細菌量為104細胞/板（106細胞/毫升）表1列出了如下受試化合物的MIC值：

表1

＊：青霉素酶-產(chǎn)生菌＊＊：頭菌素酶-產(chǎn)生菌

式（Ⅰ-1）的化合物或其鹽作為藥用時，與常規(guī)藥物制劑用的賦形劑適當(dāng)?shù)睾嫌?，用常?guī)的方法制成片劑、膠囊、粉劑、糖漿劑、顆粒劑、栓劑、油膏劑和注射劑等。根據(jù)病人的癥狀可以有不同的給藥途徑、劑量和給藥次數(shù)。通常是口服或非經(jīng)胃腸給藥（例如，注射，滴注和直腸給藥），按0.1-100mg/kg/天的劑量一次或分?jǐn)?shù)次給藥。

下面說明本發(fā)明的實例，這些實例并非是對本發(fā)明的限制，而只是加以說明。

實例中的符號含義如下：

Me：甲基，Et：乙基，n-pr：正丙基，

i-pr：異丙基，Ac：乙?；?/p>

實例1

（1）在300ml乙酸乙酯中懸浮50gβ-亞氨基-β-苯氧丙酸乙酯鹽酸鹽和27.8g2，4-二氟苯胺，所得懸浮液回流反應(yīng)2小時。過濾沉淀出的結(jié)晶并以乙酸乙酯洗兩次，每次200ml，得到47g（產(chǎn)率82.2%）N-（2.4-二氟苯基）脒基乙酸乙酯鹽酸鹽，m，p，：196-197℃。

IR（KBr）Cm-1：νc＝O1730

NMR（DMSO-d6）δ值：

1.26（3H，t，J＝7Hz），4.07（2H，S），

4.19（2H，q，J＝7Hz），7.02-7.78（3H，m），

9.11（1H，bs），10.26（1H，bs），12.28（1H，bs）

以上述同樣的方法，制得如下化合物：

ON-（2，4-二氟苯基）脒基乙酸甲酯鹽酸鹽

m.P：192-193℃

IR（KBr）Cm-1：νc＝01735

NMR（DMSO-d6）δ值：

3.74（3H，S），4.09（2H，S），6.91-7.73（3H，m），

9.15（1H，bS），10.31（1H，bS），12.29（1H，bS）

ON-（4-氟苯基）脒基乙酸甲酯鹽酸鹽

m.P：134-135℃

IR（KBr）Cm-1：νc＝O1730

NMRσ（DMSO-d6）δ值：

3.74（3H.S），4.05（2H.S），7.01-7.59（4H，m），

8.96（1H，bS），10.06（1H，bS），12.26（1H，bS）

（2）將23.0gN-（2，4-二氟苯基）脒基乙酸甲酯鹽酸溶解于92ml水和92ml二氯甲烷的混合物中，以2N氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)此溶液至PH13，分出有機層，依次用50ml水和50ml飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鎂干燥。干燥后的溶液于室溫下加入27.1gα-甲?；?α-氟乙酸乙酯鈉鹽，所得混合物回流反應(yīng)4小時，然后，減壓蒸餾除溶劑。在所得殘余物中加92ml水和46ml乙酸乙酯，過濾收集析出的結(jié)晶。將所得結(jié)晶懸浮于184ml水中并以6N鹽酸調(diào)節(jié)此懸浮液至PH1.0，在所得結(jié)晶中加46ml水和46ml異丙醇，然后，過濾收集結(jié)晶，得到15.0g（產(chǎn)率57.0%）2-（2，4-二氟苯氨基）-5-氟-6-羥基煙酸甲酯，m.P.222-223℃。

m.P.：222-223℃（乙酸乙酯重結(jié)晶）

IR（KBr）Cm-1：νc＝O1700

NMR（TFA-d1）δ值：

4.06（3H，S），6.71-7.65（3H，m），8.12（1H，d，J＝11Hz）

以上述同樣的方法，得到如下化合物：

O2-（2，4-二氟苯氨基）-5-氟-6-羥基煙酸乙酯

m.P.：177-178℃（乙酸乙酯重結(jié)晶）

IR（KBr）Cm-1νc＝01700

NMR（TFA-d1）δ值：

1.52（3H，t，J＝7Hz），4.50（2H，q，J＝7Hz）

6.80-7.65（3H，m），8.15（1H，d，J＝11Hz）

O5-氟-2-（4-氟苯氨基）-6-羥基煙酸甲酯

m.P.227-228℃（乙酸乙酯重結(jié)晶）

IR（KBr）Cm-1：νc＝O1690

NMR（TFA-d1）δ值：

4.05（3H.S），6.89-7.53（4H，m），

8.11（1H，d，J＝11Hz）

（3）在5ml水和5ml二氯甲烷的混合物中溶解500mgN-（2，4-二氟苯基）脒基乙酸甲酯鹽酸鹽，并以2N氫氧化鈉水溶液將所得溶液調(diào)節(jié)至PH13.0。分出有機層并依次用3ml水和3ml飽和氯化鈉水溶液洗滌，然后，以無水硫酸鎂干燥。在所得溶液中加入820mg3-（4-甲基苯磺酰氧基）-2-氟代丙烯酸乙酯，并于室溫下加120mg甲醇鈉（純度：92-3%）和5ml甲醇，然后，在同樣溫度下允許所得混合物反應(yīng)24小時。減壓蒸餾除溶劑，在所得殘余物中加10ml水和2ml乙酸乙酯。以6N鹽酸調(diào)節(jié)所得溶液至pH1.O，過濾收集沉淀出的結(jié)晶，并依次用2ml水和2ml異丙醇洗滌，得到370mg（產(chǎn)率65.7%）2-（2.4-二氟苯氨基）-5-氟-6-羥基煙酸甲酯。此化合物的物理性質(zhì)與上面（2）所得化合物相同。

（4）重復(fù)上面（3）的方法，但以表2所示的一種3-取代的-2-氟代丙烯酸酯代替3-（4-甲基苯磺酰氧基）-2-氟代丙烯酸乙酯，所得結(jié)果示于表2。

表2

每一反應(yīng)所得化合物的物理性質(zhì)與上面（2）所得化合物相同。

實例2

于6ml四氫呋喃中溶解200mg2-（2，4-二氟苯氨基）-5-氟-6-羥基-煙酸甲酯，于冰浴冷卻下加入約40mg重氮甲烷的乙醚溶液，此混合物于室溫下反應(yīng)30分鐘。接著，加醋酸直至此反應(yīng)混合物不再起泡，然后，減壓蒸餾除溶劑。以6ml異丙醇洗滌所得結(jié)晶，得到150mg（產(chǎn)率71.6%）2-（2，4-二氟苯氨基）-5-氟-6-甲氧基煙酸甲酯，m.P.160-161℃。

m.P.：160.5-161.5℃（乙酸乙酯重結(jié)晶）

IR（KBr）Cm-1：νc＝01690

NMR（CDCl3）δ值：

3.89（3H，S），3.98（3H，S），6.57-7.08（2H，m），

7.81（1H，d，J＝11Hz），8.10-8.97（1H，m），

10.24（1H，bs）

實例3

于5mlN，N-二甲基甲酰胺中溶解200mg2-（2，4-二氟苯氨基）-5-氟-6-羥基煙酸甲酯，于室溫下在所得溶液中加110mg碳酸鉀和93mg硫酸二甲酯，然后，所得混合物于同樣溫度下反應(yīng)2小時。接著，于反應(yīng)混合物中加20ml水和20ml乙酸乙酯，分出有機層，依次用10ml水和10ml飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鎂干燥。減壓蒸餾除溶劑，并于所得結(jié)晶物中加5ml異丙醇，然后，過濾收集結(jié)晶，得到180mg（產(chǎn)率86.0%）2-（2，4-二氟苯氨基）-5-氟-6-甲氧基煙酸甲酯。此化合物的物理性質(zhì)與實例2所得化合物相同。

實例4

在5mlN，N-二甲基甲酰胺中溶解200mg2-（2，4-二氟苯氨基）-5-氟-6-羥基煙酸甲酯，然后，于室溫下加入110mg碳酸鉀和0.11g碘甲烷，并于同樣溫度下使所得混合物反應(yīng)1小時。于反應(yīng)混合物中加20ml水和20ml乙酸乙酯，分出有機層，依次用10ml水和10ml飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鎂干燥。減壓蒸餾除溶劑并于所得結(jié)晶物中加5ml異丙醇，然后，過濾收集結(jié)晶，得到190mg（產(chǎn)率90.7%）2-（2，4-二氟苯氨基）-5-氟-6-甲氧基煙酸甲酯。此化合物的物理性質(zhì)與實例2所得化合物相同。

實例5

9.5g2-（2，4-二氟苯氨基）-5-氟-6-羥基煙酸甲酯，26.5g五氯化磷和46.9g磷酰氯于70-80℃反應(yīng)4小時。接著，反應(yīng)混合物中慢慢加入285ml水，過濾收集沉淀出的結(jié)晶并以57ml水洗滌。通過柱層析提純所得的結(jié)晶（WaKo硅膠C-200，洗脫劑：甲苯）得到3.5g（產(chǎn)率34.7%）6-氯-2-（2，4-二氟苯氨基）-5-氟煙酸甲酯，mp.137-139℃。

m.p.：139.5-140.5℃（二異丙醚重結(jié)晶）

IR（KBr）Cm-1：νc＝01695

NMR（CDCl3）δ值：

3.93（3H，s），6.61-7.06（2H，m），

7.94（1H，d，J＝9Hz），8.15-8.57（1H，m），

10.13（1H，bs）

實例6

于10ml二氯甲烷中懸浮500mg2-（2，4-二氟苯氨基）-5-氟-6-羥基煙酸甲酯，于所得懸浮液中加入440mg2，4，6-三甲基苯磺酰氯和220mg三乙胺，然后，所得混合物于室溫下反應(yīng)3小時。于此反應(yīng)液中加入15ml水，分出有機層，以15ml水洗滌，無水硫酸鎂干燥。減壓蒸餾除溶劑并于所得結(jié)晶物中加15ml乙醚，然后，過濾收集結(jié)晶得到660mg（產(chǎn)率：81.9%）2-（2，4-二氟苯氨基）-5-氟-6-（2，4，6-三甲基苯磺酰氧基）煙酸甲酯，mp.153-155℃。

m.p.：155-156℃（乙酸乙酯重結(jié)晶）

IR（KBr）Cm-1：νc＝O1700

NMR（CDCl3）δ值：

2.33（3H，s），2.59（6H，s），3.92（3H，s），

6.32-6.84（2H，m），6.92（2H，s），

7.35-7.94（1H，m），8.05（1H，d，J＝9Hz）

10.17（1H，bs）

以上面同樣的方法，得到下面化合物：

O2-（2，4-二氟苯氨基）-5-氟-6-甲磺酰氧基煙酸甲酯，

m.p.：120-121℃（乙酸乙酯重結(jié)晶）

IR（KBr）Cm-1：νc＝O1690

NMR（CDCl3）δ值：

3.30（3H，s），3.94（3H，s），6.60-7.15（2H，m），

10.00（1H，bs）

O2-（2，4-二氟苯氨基）-5-氟-6-（2，4，6-三異丙基苯磺酰氧基）煙酸乙酯

m.p：147-148℃（乙酸乙酯重結(jié)晶）

IR（KBr）Cm-1：νc＝O1700

NMR（CDCl3）δ值：

1.21（12H，d，J＝7Hz），1.28（6H，d，J＝7Hz），

1.40（3H，t，J＝7Hz），2.55-3.30（1H，m），

10.33（1H，bs）

實例7

于7mlN，N-二甲基甲酰胺中懸浮700mg6-氯-2-（2，4-二氟苯氨基）-5-氟煙酸甲酯，并于室溫下在所得懸浮液中加入340mg三乙胺和210mg硫醇，然后，所得混合物于50℃下反應(yīng)4小時。接著，于反應(yīng)混合物中加40ml乙酸乙酯和30ml水，并以2N鹽酸調(diào)節(jié)反應(yīng)混合物至PH2。分出有機層，依次用20ml水和20ml飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鎂干燥。減壓蒸餾除溶劑，并于所得結(jié)晶物中加10ml己烷，然后，過濾收集所得結(jié)晶，得到620mg（產(chǎn)率81.9%）6-乙硫基-2-（2，4-二氟苯氨基）-5-氟煙酸甲酯，m.p.113-114℃。

m.p：113.5-114℃（二異丙醚重結(jié)晶）

IR（KBr）Cm-1：νc＝01680

NMR（CDCl3）δ值：

1.29（3H，t，J＝7Hz），3.07（2H，q，J＝7Hz），

3.90（3H，s），6.50-7.20（2H，m），

7.66（1H，d，J＝10Hz），7.80-8.50（1H，m），

10.00（1H，bs）

以上面同樣的方法，得到2-（2，4-二氟苯氨基）-5-氟-6-苯硫基煙酸甲酯。

m.p.：128-128.5℃（二異丙醚重結(jié)晶）

IR（KBr）Cm-1：νc＝01685

NMR（CDCl3）δ值：

（9H）

10.25（1H，bs）

實例8

在10mlN，N-二甲基甲酰胺中懸浮1.00g6-氯-2-（2，4-二氟苯氨基）-5-氟煙酸甲酯，于所得懸浮液中加750mg3-氨基吡咯烷二鹽酸鹽和1.44g三乙胺，然后，所得混合物于70℃下反應(yīng)30分鐘。接著，于反應(yīng)混合物中加入50ml氯仿和50ml水，分出有機層，依次用25ml水和25ml飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鎂干燥。減壓蒸餾除去溶劑，并于所得結(jié)晶物中加5ml乙醚，然后，過濾收集結(jié)晶，得到1.10g（產(chǎn)率95.1%）6-（3-氨基-1-吡咯烷基）-2-（2，4-二氟苯氨基）-5-氟煙酸甲酯，m.p.139-140℃。

IR（KRV）Cm-1：νc＝O1670

NMR（CDCl3）δ值：

6.57-7.12（2H，m），7.58（1H，d，J＝14Hz）

8.10-8.62（1H，m），10.32（1H，bs）

以上面同樣的方法，得到6-（4-乙?；?1-哌嗪基）-2-（2，4-二氟苯氨基）-5-氟煙酸甲酯。

m.ρ.：172-173℃（乙酸乙酯重結(jié)晶）

IR（KBr）Cm-1：νc＝01680，1650

NMR（CDCl3）δ值：

6.57-7.07（2H，m），7.68（1H，d，J＝13Hz），

7.77-8.18（1H，m），10.05（1H，bs）

實例9

于6.5ml氯仿中溶解650mg6-（3-氨基-1-吡咯烷基）-2-（2，4-二氟苯氨基）-5-氟煙酸甲酯，并于所得溶液中加入190mg醋酸酐，然后，所得混合物于室溫下反應(yīng)10分鐘。減壓蒸餾除去溶劑。于所得結(jié)晶物中加2ml乙醚，然后，過濾收集結(jié)晶，得到720mg（產(chǎn)率99.4%）6-（3-乙酰氨基-1-吡咯烷基）-2-（2，4-二氟苯氨基）-5-氟煙酸甲酯，

m.p.199-200℃

m.p.：202-203℃（乙酸乙酯重結(jié)晶）

IR（KBr）Cm-1：νc＝O1675

NMR（CDCl3-DMSO-d6）δ值：

6.63-7.17（2H，m），7.62（1H，d，J＝14Hz），

7.83-8.60（2H，m），10.30（1H，bs）

實例10

在3mlN，N-二甲基甲酰胺中懸浮120mg3-氨基吡咯烷二鹽酸鹽，并于所得懸浮液中加入250mg三乙胺，然后，所得混合物于室溫下反應(yīng)5分鐘。于反應(yīng)混合物中加入300mg2-（2，4-二氟苯氨基）-5-氟-6-（2，4，6-三甲基苯磺酰氧基）煙酸甲酯，所得混合物于室溫下反應(yīng)1.5小時。此反應(yīng)混合物中加入10ml氯仿和10ml水，分出有機層，依次用10ml水和10ml飽和氯化鈉水溶液洗滌，然后，以無水硫酸鎂干燥。接著，于有機層中加入100mg醋酸酐，所得混合物于室溫下反應(yīng)10分鐘，然后，減壓蒸餾除去溶劑。于所得結(jié)晶物中加5ml乙醚，過濾收集結(jié)晶，得到210mg（產(chǎn)率82.4%）6-（3-乙酰氨基-1-吡咯烷基）-2-（2，4-二氟苯氨基）-5-氟煙酸甲醋。此化合物的物理性質(zhì)與實例9所得化合物相同

以上面同樣的方法得到6-（4-乙?；?1-哌嗪基）-2-（2，4-二氟苯氨基）-5-氟煙酸甲酯。

此化合物的物理性質(zhì)與實例8所得化合物相同。

實例11

在39mlN，N-二甲基甲酰胺中溶解3.89g2-（2，4-二氟苯氨基）-5-氟-6-（均三甲苯磺酰氧基）煙酸甲酯，于所得溶液中加入1.34g苯硫酚和1.23g三乙胺，然后，所得混合物于室溫下反應(yīng)5小時。接著，于反應(yīng)混合物中加入120ml乙酸乙酯和120ml水，并以2N鹽酸鹽將此混合物的PH值調(diào)節(jié)至2。分出有機層，依次用80ml水和80ml飽和氯化鈉水溶液洗滌，然后以無水硫酸鎂干燥。減壓蒸餾除去溶劑，于所得結(jié)晶物中加20ml正己烷，然后，過濾收集沉淀出的結(jié)晶，得到2.85g（產(chǎn)率90.2%）2-（2，4-二氟苯氨基）-5-氟-6-苯硫基煙酸甲酯，m.p.126-128℃。此化合物的物理性質(zhì)與實例7所得化合物相同。

以上面同樣的方法，制得2-（2，4-二氟苯氨基）-6-乙硫基-5-氟煙酸甲酯。此化合物的物理性質(zhì)與實例7所得化合物相同。

實例12

在30ml甲醇中懸浮3.00g2-（2，4-二氟苯氨基-5-氟-6-羥基煙酸甲酯，并于室溫下加入16.1ml2N氫氧化鈉水溶液，然后，所得混合物在回流下反應(yīng)4小時。接著，將此反應(yīng)混合物加到60ml乙酸乙酯和60ml水的混合物中，分出水層。以6N鹽酸調(diào)節(jié)水層的PH值至1.0，過濾收集沉淀出的結(jié)晶，依次用15ml水和15ml異丙醇洗滌，得到2.68g（產(chǎn)率93.7%）2-（2，4-二氟苯氨基）-5-氟-6-羥基煙酸，m.P.213-216℃

m.p.：215-216℃〔丙酮-乙醇（體積比1∶1）重結(jié)晶〕IR（KBr）Cm-1：νc＝O1700

NMR（DMSO-d6）δ值：

6.65-7.58（2H，m），7.86（1H.d，J＝11Hz），

8.12-8.68（1H，m），10.49（1H，bs）

以上面同樣的方法制得5-氟-2-（4-氟苯氨基）-6-羥基煙酸。

m.p.：216-217℃〔丙酮-甲醇（體積比1∶1），重結(jié)晶〕

IR（KBr）Cm-1：νc＝O1685（sh）

NMR（DMSO-d6）δ值：

6.84-7.94（5H，m），10.33（1H，bs）

實例13

在60ml四氫呋喃中溶解200g2-（2，4-二氟苯氨基）-5-氟-6-甲氧基煙酸甲酯，并于室溫下加入25.5ml1N氫氧化鈉水溶液，然后，此混合物在回流下反應(yīng)7小時。接著，減壓蒸餾除去溶劑，于所得殘余物中加100ml乙酸乙酯和100ml水，然后，以2N鹽酸將所得混合物調(diào)至pH2.0。有機層依次用50ml水和50ml飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鎂干燥。減壓蒸餾除去溶劑，于所得結(jié)晶物中加10ml乙醚，然后，過濾收集結(jié)晶，得到1.40g（產(chǎn)率73.3%）2-（2，4-二氟苯氨基）-5-氟-6-甲氧基煙酸，m.p.237-240℃。

m.p.：239-240℃（丙酮重結(jié)晶）

IR（KBr）Cm-1：νC＝O1665

NMR（DMSO-d6）δ值：

3.98（3H，s），6.76-7.48（2H，m），7.86（1H，d，J＝11Hz），8.10-8.60（1H，m），10.51（1H，bs）

以上面相同的方法，制得如下化合物;

o6-氯-2-（2，4-二氟苯氨基）-5-氟煙酸

m.p.：226-228℃（苯重結(jié)晶）

IR（KBr）Cm-1：νC＝O1680

NMR（丙酮-d6）δ值：

10.30（1H，bs），10.64（1H，bs）

o2-（2，4-二氟苯氨基）-5-氟-6-（2，4，6-三甲苯磺酰氧基）煙酸

m.p.：179-180℃（苯重結(jié)晶）

IR（KBr）cm-1：νC＝01665

NMR（丙酮-d6）δ值：

10.37（1H，bs）

o2-（2，4-二氟苯氨基）-5-氟-6-（2，4，6-三異丙基苯磺酰氧基）煙酸

m.p.：163.5-164.5℃（苯重結(jié)晶）

IR（KBr）cm-1νC＝O1675

1.22（12H，d，J＝7Hz），1.30（6H，d，J＝7Hz）

2.55-3.30（1H，m），3.70-4.40（2H，m），

9.66（1H，bs），10.57（1H，bs）

o6-乙硫基-2-（2，4-二氟苯氨基）-5-氟煙酸

m.p.：209-210℃（苯重結(jié)晶）

IR（KBr）cm-1：νC＝01665

NMR（丙酮-d6）δ值：

1.3（3H，t，J＝7Hz）3.14（2H，q，J＝7Hz）

9.70（1H，bs），10.27（1H，bs）

o2-（2，4-二氟苯氨基）-5-氟-6-苯硫基煙酸

m.p.：264-265℃〔乙酸乙酯-乙醇（體積比1∶1）重結(jié)晶〕

IR（KBr）cm-1：νC＝O1660

NMR（DMSO-d6）δ值：

6.00-7.73（8H，m），7.85（1H，d，J＝10Hz）

10.58（1H，bs）

實例14

于30ml四氫呋喃，10ml甲醇和4ml水的混合物中懸浮980mg6-（3-乙酰氨基-1-吡咯烷基）-2-（2，4-二氟苯氨基）-5-氟煙酸甲酯，并加入5.3ml1N氫氧化鈉水溶液。然后，所得混合物于65℃下反應(yīng)3小時。接著，將此反應(yīng)混合物加到50ml乙酸乙酯和50ml水的混合物中，以1N鹽酸調(diào)節(jié)至pH2。過濾收集沉淀出的結(jié)晶并依次用2ml水和2ml乙醇洗滌，得到880mg（產(chǎn)率93.0%）的6-（3-乙酰氨基-1-吡咯烷基）-2-（2，4-二氟苯氨基-5-氟煙酸，m，p，232-234℃。

m.p.：233.5-236℃〔丙酮-甲醇（體積比1∶1）重結(jié)晶〕

IR（KBr）cm-1：νC＝O1645

NMR（TFA-d1）δ值：

3.62-5.03（5H，m），

6.82-7.80（3H，m），8.27（1H，d，J＝13Hz）

以上面同樣的方法，得到6-（4-乙酰基-1-哌嗪基）-2-（2，4-二氟苯氨基）-5-氟煙酸。

m.p.：243-244℃〔乙酸乙酯-乙醇（體積比1∶1）

重結(jié)晶〕

IR（KBr）Cm-1：νc＝01670，1635（sh）

NMR（TFA-d1）δ值：

2.48（3H，s），3.47-4.40（8H，m），

6.83-7.82（3H，m），8.47（1H，d，J＝13Hz）

實例15

于3.9ml甲醇中懸浮130mg6-（4-乙?；?1-哌嗪基）-2-（2，4-二氟苯氨基）-5-氟煙酸甲酯，并加入3.33ml2N氫氧化鈉水溶液，然后，此混合物在回流下反應(yīng)2小時。加2ml水于此反應(yīng)混合物中，然后，以1N鹽酸調(diào)節(jié)至pH8.5，過濾收集沉淀出的結(jié)晶，以2ml水洗滌，得到110mg（產(chǎn)率98.2%）2-（2，4-二氟苯氨基）-5-氟-6-（1-哌嗪基）煙酸，m.p.279-281℃。

IR（KBr）cm-1：νC＝01625（sh）

NMR（TFA-d1）δ值：

3.53-4.33（8H，m），6.87-7.77（3H，m），

8.53（1H，d，J＝13Hz）

以上面相同的方法，得到6-（3-氨基-1-吡咯烷基）-2-（2，4-二氟苯氨基）-5-氟煙酸。

m.p.：249-250℃。

IR（KBr）Cm-1：νc＝O1630（sh）

NMR（TFA-d1）δ值：

2.47-2.92（2H，m），3.72-4.23（2H，m）

4.23-4.73（3H，m），6.95-7.77（3H，m），

8.36（1H，d，J＝13Hz）

實例16

于150ml二氯甲烷中懸浮5.00g2-（2，4-二氟苯氨基）-5-氟-6-甲氧基煙酸，并加入5.98g亞硫酰氯和3滴N，N-二甲基甲酰胺，然后，此混合物在回流下反應(yīng)2小時。減壓蒸餾除去溶劑和過量的亞硫酰氯，于所得結(jié)晶物中加10ml正己烷，然后，過濾收集結(jié)晶，得到4.87g（產(chǎn)率91.7%）2-（2，4-二氟苯氨基）-5-氟-6-甲氧基煙酰氯，m.p.153-154℃。

m.p.：154-155℃（二氯甲烷重結(jié)晶）

IR（KBr）Cm-1：νc＝O1680

NMR（CDCl3）δ值：

3.98（3H，s），6.60-7.10（2H，m），

9.65（1H，bs）

以上面同樣的方法，得到表3所示化合物。

實例17

在10ml二氯甲烷中溶解500mg2-（2，4-二氟苯氨基）-5-氟-6-（均三甲苯磺酰氧基）煙酰氯，并于-20℃下滴加含有77mg咪唑和120mg三乙胺的1ml二氯甲烷溶液，然后，此混合物于室溫下反應(yīng)30分鐘。接著，于反應(yīng)混合物中加5ml水，并以2N鹽酸調(diào)節(jié)pH至2.0。分出有機層，依次用5ml水和5ml飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鎂干燥。減壓蒸餾除去溶劑，于所得結(jié)晶物中加2ml二異丙醚，然后，過濾收集結(jié)晶，得到485mg（產(chǎn)率91.1%）1-〔2-（2，4-二氟苯氨基）-5-氟-6-（均三甲苯磺酰氧基）煙?；尺溥颍琺p，98-101℃。

m.p.：103-105℃〔二異丙醚-乙醚（體積比1∶1）重結(jié)晶〕

IR（KBr）cm-1：νC＝O1670

NMR（CDCl3）δ值：

2.33（3H，s），2.60（6H，s），

6.35-8.15（9H，m），9.60（1H，bs）

以上面同樣的方法，得到表4所示的化合物。

實例18

于7ml無水四氫呋喃中溶解200mg2-（2，4-二氟苯氨基）-5-氟-6-甲氧基煙酰氯，于-20-10℃下滴加含有45mg咪唑和65mg三乙胺的1ml無水四氫呋喃于此溶液中，然后，于室溫下反應(yīng)30分鐘。接著，在室溫下加150mg乙氧羰基乙酸鎂，并在回流下反應(yīng)30分鐘，然后，將反應(yīng)混合物加到10ml乙酸乙酯和10ml水的混合物中，以2N鹽酸調(diào)節(jié)此混合物至pH2.0。分出有機層，加5ml水，然后，以飽和碳酸氫鈉水溶液調(diào)節(jié)至pH7.5。分出有機層，依次用5ml水和5ml飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鎂干燥。減壓蒸餾除去溶劑，并于所得結(jié)晶物中加1ml二異丙醚，然后，過濾收集結(jié)晶得到190mg（產(chǎn)率81.7%）2-〔2-（2，4-二氟苯氨基）-5-氟-6-甲氧基煙?；骋宜嵋阴ィ琺.p.148-149℃。

m.p.：149-150℃（苯重結(jié)晶）

IR（KBr）cm-1：νC＝O1745

NMR（CDCl3）δ值：

1.30（3H，t，J＝7Hz），3.90（2H，s），4.02（3H，s），

4.27（2H，q，J＝7Hz），6.65-7.35（2H，m），

7.73（1H，d，J＝10Hz），7.90-8.40（1H，m），

11.19（1H，bs）

實例19

重復(fù)實例16和18同樣的方法，得到表5所示化合物。

實例20

于4ml無水四氫呋喃中溶解200mgl-〔2-（2，4-二氟苯氨基）-5-氟-6-（均三甲苯磺酰氧基）煙酰基〕咪唑，并加入90mg乙氧羰基乙酸鎂，然后，于50-60℃反應(yīng)20分鐘。接著，將此反應(yīng)混合物加到10ml乙酸乙酯和10ml水的混合物中，并以2N鹽酸調(diào)節(jié)至PH2.0。分出有機層，依次用5ml水和5ml飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鎂干燥。減壓蒸餾除去溶劑，于所得結(jié)晶物中加1ml乙醚，然后，過濾收集結(jié)晶，得到175mg（產(chǎn)率84.2%）2-〔2-（2，4-二氟苯氨基）-5-氟-6-（均三甲苯磺酰氧基）煙?；骋宜嵋阴ァ４嘶衔锏奈锢硇再|(zhì)與實例19所得化合物相同。

以上面同樣的方法，得到下列化合物。

O2-〔2-（2，4-二氟苯氨基）-5-氟-6-甲氧煙?；骋宜嵋阴?/p>

O2-〔2-（2，4-二氟苯氨基）-6-乙硫基-5-氟煙?；骋宜嵋阴?/p>

O2-〔2-（2，4-二氟苯氨基）-5-氟-6-苯硫基煙?；骋宜嵋阴?/p>

這些化合物的物理性質(zhì)與實例18和19所得的相應(yīng)化合物相同。

實例21

于37ml無水四氫呋喃中懸浮930mg6-（3-乙酰氨基-1-吡咯烷基）-2-（2，4-二氟苯氨基）-5-氟煙酸，并在冰浴冷卻下加入760mgN，N′-羰基二咪唑，然后，所得混合物于室溫下反應(yīng)12小時。接著，加入670mg乙氧羰基乙酸鎂，并于60℃下反應(yīng)2小時。將反應(yīng)混合物加到100ml乙酸乙酯和50ml水的混合物中，并以2N鹽酸調(diào)節(jié)至PH2.0，然后，分出有機層。于有機層中加50ml水并以飽和碳酸氫鈉水溶液調(diào)節(jié)至PH7.0。分出有機層，依次用50ml水和50ml飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鎂干燥。減壓蒸餾除去溶劑，所得殘余物通過柱層析提純〔WaKo硅膠C-200，洗脫劑：氯仿-乙醇（體積比為200∶1）〕，得到610mg（產(chǎn)率55.7%）2-〔6-（3-乙酰氨基-1-吡咯烷基）-2-（2，4-二氟苯氨基）-5-氟煙?；骋宜嵋阴ィ琺.p.182-184℃。

實例22

（1）在94ml無水四氫呋喃中懸浮2.34g2-（2，4-二氟苯氨基）-5-氟-6-羥基煙酸，并于冰浴冷卻下加入2.00gN，N′-羰基二咪唑，所得混合物于室溫下反應(yīng)2小時。接著，于此反應(yīng)混合物加入3.50g乙氧羰基乙酸鎂，并于回流下反應(yīng)1.5小時，然后，將此反應(yīng)混合物加到150ml乙酸乙酯和150ml水的混合物中，并以6N鹽酸調(diào)節(jié)至pH2.0。分出有機層，依次用80ml飽和碳酸氫鈉水溶液和80ml水洗滌，然后加入80ml水并以6N鹽酸調(diào)節(jié)至pH2.0。分出有機層，依次用80ml水和80ml飽和氯化鈉水溶液洗滌，然后，用無水硫酸鎂干燥，減壓蒸餾除去溶劑，并于所得結(jié)晶物中加8ml乙醚，然后，過濾收集結(jié)晶，得到1.93g（產(chǎn)率66.2%）2-〔2-（2，4-二氟苯氨基）-5-氟-6-羥基煙?；骋宜嵋阴ィ琺.p.161-162℃。

m.p.：161.5-162℃（苯重結(jié)晶）

IR（KBr）cm-1：νC＝01725，1665

NMR（CDCl3）δ值：

1.29（3H，t，J＝7Hz），3.74（2H，s），4.20（2H，q，

J＝7Hz），6.57-7.69（4H，m），10.17（1H，bs），

11.52（1H，bs）

以上面同樣的方法，得到2-〔5-氟-2-（4-氟苯氨基）-6-羥基煙?；骋宜嵋阴?。

m.p.：185℃（分解）（乙酸乙酯重結(jié)晶）

IR（KBr）cm-1νC＝O1715，1685

NMR（CDCl3）δ值：

1.30（3H，t，J＝7Hz），3.75（2H，s），4.25（2H，q，

J＝7Hz），7.08-7.34（4H，m），7.48（1H，d，

J＝11Hz）

11.86（1H，bs）

（2）重復(fù)上面（1）的方法，但反應(yīng)溫度和反應(yīng)時間分別為60℃和3小時，得到2-〔2-（2，4-二氟苯氨基）-5-氟-6-羥基煙?；骋宜嵋阴?，產(chǎn)率34.5%。

實例23

于30ml無水四氫呋喃中溶解700mg6-氯-2-（2，4-二氟苯氨基）-5-氟煙酸，并于冰浴冷卻下加入1.13gN，N′-羰基二咪唑，所得混合物于室溫下反應(yīng)6小時。接著，加入990mg乙氧羰基乙酸鎂，所得混合物于55℃下反應(yīng)2小時，然后，將此反應(yīng)混合物加到75ml乙酸乙酯和65ml水的混合物中。以6N鹽酸調(diào)節(jié)至pH2.0。分出有機層，加入30ml水，然后，以飽和碳酸氫鈉水溶液調(diào)節(jié)至pH7.5。分出有機層，依次用30ml水和30ml飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鎂干燥。減壓蒸餾除去溶劑，所得殘余物經(jīng)柱層析提純（WaKo硅膠C-200，洗脫劑：苯〕，得到680mg（產(chǎn)率78.9%）2-〔6-氯-2-（2，4-二氟苯氨基）-5-氟煙?；骋宜嵋阴?。此化合物的物理性質(zhì)與實例19所得化合物相同。

以上面同樣的方法，得到下列化合物：

o2-〔2-（2，4-二氟苯氨基）-5-氟-6-甲氧基煙?；骋宜嵋阴?/p>

o2-〔2-（2，4-二氟苯氨基〕-6-乙硫基-5-氟煙?；骋宜嵋阴?/p>

o2-〔2-（2，4-二氟苯氨基〕-5-氟-6-苯硫基煙?；骋宜嵋阴?/p>

o2-〔2-（2，4-二氟苯氨基）-5-氟-6-（2，4，6-三甲基苯磺酰氧基）煙?；骋宜嵋阴?/p>

o2-〔6-（4-乙?；?1-哌嗪基）-2-（2，4-二氟苯氨基）-5-氟煙?；骋宜嵋阴?/p>

這些化合物的物理性質(zhì)與實例18和19所得相應(yīng)化合物相同。

實例24

（1）于3ml二氯甲烷中懸浮280mg2-（2，4-二氟苯氨基）-5-氟-6-甲氧基煙酸，并于室溫下加入580mg氯化亞硫酰和1滴N，N-二甲基甲酰胺，所得混合物于回流下反應(yīng)2小時。減壓蒸餾除去溶劑和過量的氯化亞硫酰，并將所得結(jié)晶物溶于6ml二氯甲烷中。

（2）于6ml無水四氫呋喃中溶解590mg丙二酸二苯甲基乙基酯，并于-20℃下加入90mg氫化鈉（純度：50%），所得混合物于0-10℃反應(yīng)1小時，接著，將反應(yīng)混合物冷至-20℃，并于此溫度下滴加上面（1）所得的二氯甲烷溶液，然后，所得混合物于-20-10℃下反應(yīng)30分鐘。于反應(yīng)混合物中加入120mg乙酸，減壓蒸餾除去溶劑，然后，于所得殘余物中加入20ml乙酸乙酯和10ml水。以2N鹽酸調(diào)節(jié)至pH2.0。分出有機層，依次用10ml水和10ml飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鎂干燥。減壓蒸餾除去溶劑，并于所得殘余物中加5ml二異丙醚，過濾收集結(jié)晶，得到430mg（產(chǎn)率79.2%）2-（2，4-二氟苯氨基）-5-氟-6-甲氧基煙?；岫郊谆?乙基酯。

m.p.：130-131℃〔苯-正己烷（體積比1∶1）中重結(jié)晶〕

IR（KBr）cm-1：νC＝O1740，1730（sh）

NMR（CDCl3）δ值：

1.24（3H，t，J＝7Hz），3.94（3H，s），4.28（2H，q，

J＝7Hz），5.14（1H，s），6.40-7.64（14H，m），

7.70-8.20（1H，m），11.10（1H，bs）

（3）于2ml苯甲醚中溶解200mg2-（2，4-二氟苯氨基）-5-氟-6-甲氧基煙酰基丙二酸二苯甲基·乙基酯，并于冰浴冷卻下，加入2ml三氟乙酸，所得混合物于同樣溫度下反應(yīng)10分鐘。減壓蒸餾除去溶劑，并于所得結(jié)晶物中加入2ml二異丙醚。然后，過濾收集結(jié)晶，得到120mg（產(chǎn)率94.3%）2-〔2-（2，4-二氟苯氨基）-5-氟-6-甲氧基煙?；骋宜嵋阴?。

此化合物的物理性質(zhì)與實例18所得化合物相同。

實例25

在2ml乙酸乙酯中溶解100mg2-〔2-（2，4-二氟苯氨基）-5-氟-6-羥基煙酰基〕乙酸乙酯，并于冰浴冷卻下加入含15mg重氮甲烷的乙醚溶液，所得混合物于室溫下反應(yīng)30分鐘。接著，于反應(yīng)混合物中加入乙酸直至反應(yīng)混合物中不起泡。減壓蒸餾除去溶劑，并于所得結(jié)晶物中加2ml二異丙醚，然后，過濾收集結(jié)晶，得到80mg（產(chǎn)率77.0%）2-〔2-（2，4-二氟苯氨基）-5-氟-6-甲氧基煙?；骋宜嵋阴ァ４嘶衔锏奈锢硇再|(zhì)與實例18所得化合物相同。

實例26

于4ml二氯甲烷中溶解400mg2-〔2-（2，4-二氟苯氨基）-5-氟-6-羥基煙酰基〕乙酸乙酯，并于冰浴冷卻下加入300mg2，4，6-三甲基苯磺酰氯和150mg三乙胺，所得混合物于室溫下反應(yīng)2小時。接著，于此反應(yīng)混合物中加入4ml二氯甲烷和4ml水、分出有機層，依次用4ml水和4ml飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鎂干燥。減壓蒸餾除去溶劑，于所得結(jié)晶物中加2ml乙醚，然后，過濾收集結(jié)晶，得到520mg（產(chǎn)率85.8%）2-〔2-（2，4-二氟苯氨基）-5-氟-6-（2，4，6-三甲基苯磺酰氧基）煙酰基〕乙酸乙酯。此化合物的物理性質(zhì)與實例19所得化合物相同。

以上面同樣的方法，得到如下化合物：

o2-〔2-（2，4-二氟苯氨基）-5-氟-6-甲磺酰氧基煙?；骋宜嵋阴?/p>

m.p.：98-99℃（苯重結(jié)晶）

IR（KBr）cm-1：νC＝01730

NMR（CDCl3）δ值：

1.27（3H，t，J＝7Hz），3.28（3H，s），3.93（2H，s），

4.23（2H，q，J＝7Hz），6.63-7.43（2H，m），

10.78（1H，bs）

o2-〔2-（2，4-二氟苯氨基）-5-氟-6-（2，4，6-三異丙基苯磺酰氧基）煙酰基〕乙酸乙酯

此化合物的物理性質(zhì)與實例19所得化合物相同。

實例27

于1.5mlN，N-二甲基甲酰胺中溶解150mg2-〔6-氯-2-（2，4-二氟苯氨基）-5-氟煙?；骋宜嵋阴?，并加入70mg苯硫酚和60mg三乙胺，所得混合物于室溫下反應(yīng)1小時。接著，于此反應(yīng)混合物中加入20ml乙酸乙酯和10ml水，并以2N鹽酸調(diào)節(jié)至pH2.0。分出有機層，依次用10ml水和10ml飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鎂干燥。減壓蒸餾除去溶劑，并于所得結(jié)晶物中加5ml正己烷，然后，過濾收集結(jié)晶，得到170mg（產(chǎn)率94.6%）2-〔2-（2，4-二氟苯氨基）-5-氟-6-苯硫基煙?；骋宜嵋阴?。此化合物的物理性質(zhì)與實例19所得化合物相同。

實例28

在1mlN，N-二甲基甲酰胺中溶解100mg2-〔2-（2，4-二氟苯氨基）-5-氟-6-（2，4，6-三甲基苯磺酰氧基）煙?；骋宜嵋阴ィ缓?，加17mg乙硫醇和28mg三乙胺，所得混合物于室溫下反應(yīng)4小時。接著，于此反應(yīng)混合物中加3ml乙酸乙酯和3ml水，并以2N鹽酸調(diào)節(jié)至pH1.0。分出有機層，依次用2ml水和2ml飽和氯化鈉水溶液洗滌，并以無水硫酸鎂干燥。減壓蒸餾除去溶劑，所得殘余物經(jīng)柱層析提純〔WaKo硅膠C-200，洗脫劑∶苯-正己烷（體積比1∶2）〕得到50mg（產(chǎn)率67.4%）2-〔2-（2，4-二氟苯氨基）-6-乙硫基-5-氟煙?；骋宜嵋阴?。此化合物的物理性質(zhì)與實例19所得化合物相同。

以上述同樣的方法，得到2-〔2-（2，4-二氟苯氨基）-5-氟-6-苯硫基煙?；骋宜嵋阴ァ４嘶衔锏奈锢硇再|(zhì)與實例19所得化合物相同。

實例29

于5ml氯仿中溶解500mg2-〔6-氯-2-（2，4-二氟苯氨基）-5-氟煙酰基〕乙酸乙酯，并加入260mg3-氨基吡咯烷二鹽酸鹽和500mg三乙胺，然后，所得混合物在回流下反應(yīng)1.5小時。接著，將此反應(yīng)混合物加到5ml氯仿和5ml水的混合物中，分出有機層，依次用5ml水和5ml飽和氯化鈉水溶液洗滌，并以無水硫酸鎂干燥。減壓蒸餾除去溶劑，并于所得結(jié)晶物中加2ml二異丙醚，然后，過濾收集結(jié)晶，得到480mg（產(chǎn)率84.7%）2-〔6-（3-氨基-1-吡咯烷基）-2-（2，4-二氟苯氨基）-5-氟煙?；骋宜嵋阴ィ琺.p.140-142℃。

IR（KBr）cm-1：νC＝O1730

NMR（DMSO-d6）δ值：

1.22（3H，t，J＝7Hz），1.50-2.30（2H，m），

3.30-4.40（9H，m），6.80-7.60（2H，m），

7.81（1H，d，J＝14Hz），8.00-8.70（1H，m），

11.45（1H，bs）

實例30

于1.5ml乙醇中溶解140mg無水哌嗪，并于所得溶液中分批加入150mg2-〔6-氯-2-（2，4-二氟苯氨基）-5-氟煙?；骋宜嵋阴?，所得混合物于室溫下反應(yīng)30分鐘。接著，將此反應(yīng)混合物加到5ml氯仿和5ml水的混合物中，分出有機層，依次用3ml水和3ml飽和氯化鈉水溶液洗滌，并以無水硫酸鎂干燥。減壓蒸餾除去溶劑，并所得結(jié)晶物中加2ml正己烷，然后，過濾收集結(jié)晶，得到70mg（產(chǎn)率41.2%）2-〔2-（2，4-二氟苯氨基）-5-氟-6-（1-哌嗪基）煙?；骋宜嵋阴?。

m.p.：121-123℃〔乙酸乙酯-正己烷（體積比為10∶1）

重結(jié)晶〕

IR（KBr）cm-1：νC＝O1745，1730（sh）

NMR（CDCl3）δ值：

1.30（3H，t，J＝7Hz），2.76-3.10（4H，m）

3.55-4.00（6H，m），4.21（2H，q，J＝7Hz）

6.40-7.20（2H，m），7.47（1H，d，J＝14Hz）

7.75-8.35（1H，m），11.10（1H，bs）

實例31

在1.5ml氯仿中，懸浮50mg3-氨基吡咯烷二鹽酸鹽，并加入110mg三乙胺，所得混合物于室溫下反應(yīng)10分鐘。然后，加入150mg2-〔2-（2，4-二氟苯氨基）-5-氟-6-（2，4，6-三甲基苯磺酰氧基）煙酰基〕乙酸乙酯。所得混合物于室溫下反應(yīng)1.5小時。接著，加入5ml氯仿和5ml水，分出有機層，依次用5ml水和5ml飽和氯化鈉水溶液洗滌，并以無水硫酸鎂干燥。減壓蒸餾除去溶劑，所得結(jié)晶物中加入2ml二異丙醚，然后，過濾收集結(jié)晶，得到110mg（產(chǎn)率93.2%）2-〔6-（3-氨基-1-吡咯烷基）-2-（2，4-二氟苯氨基）-5-氟煙?；骋宜嵋阴?。此化合物的物理性質(zhì)與實例29所得化合物相同。

實例32

在2ml二氯甲烷中溶解130mg無水哌嗪，在冰浴冷卻下加入200mg2-〔2-（2，4-二氟苯氨基）-5-氟-6-（2，4，6-三甲基苯磺酰氧基）煙?；骋宜嵋阴?，然后，所得混合物于同樣溫度下反應(yīng)40分鐘，接著，于此反應(yīng)混合物中加入10ml乙酸乙酯和10ml水，分出有機層，依次用2ml飽和碳酸氫鈉水溶液和2ml飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鎂干燥。減壓蒸餾除去溶劑，并于所得結(jié)晶物中加入1ml正己烷，然后，過濾收集結(jié)晶，得到110mg（產(chǎn)率69.9%）2-〔2-（2，4-二氟苯氨基）-5-氟-6-（1-哌嗪基）煙?；骋宜嵋阴?。此化合物的物理性質(zhì)與實例30所得化合物相同。

實例33

于1ml氯仿中溶解100mg2-〔6-（3-氨基-1-吡咯烷基）2-

（2，4-二氟苯氨基）-5-氟煙酰基〕乙酸乙酯，并加入26mg乙酸酐，然后，所得混合物于室溫下反應(yīng)30分鐘。接著，將此反應(yīng)混合物加到1ml水和1ml氯仿的混合物中去，分出有機層，依次用1ml水和1ml飽和氯化鈉水溶液洗滌，并以無水硫酸鎂干燥。減壓蒸餾除去溶劑，所得結(jié)晶物中加入0.5ml二異丙醚，然后，過濾收集結(jié)晶，得到80mg（產(chǎn)率72.8%）2-〔6-（3-乙酰氨基-1-吡咯烷基）-2-（2，4-二氟苯氨基）-5-氟煙?；骋宜嵋阴ァ４嘶衔锏奈锢硇再|(zhì)與實例19所得化合物相同。

以上述相同的方法，得到2-〔6-（4-乙?；?1-哌嗪基）-2-（2，4-二氟苯氨基）-5-氟煙酰基〕乙酸乙酯。此化合物的物理性質(zhì)與實例19所得化合物相同。

實例34

于58mlN，N-二甲基甲酰胺中溶解5.80g2-〔2-（2，4-二氟苯氨基）-5-氟-6-（2，4，6-三異丙基苯磺酰氧基）煙酰基〕乙酸乙酯，并加入1.24g苯硫酚和1.23g三乙胺，然后，所得混合物于室溫下反應(yīng)4小時。接著，于此反應(yīng)混合物中加入400ml乙酸乙酯和200ml水，然后，以2N鹽酸調(diào)節(jié)至pH2.0。分出有機層，依次用200ml水和200ml飽和氯化鈉水溶液洗滌，并以無水硫酸鎂干燥。減壓蒸餾除去溶劑，并于所得結(jié)晶物中加入50ml正己烷，過濾收集結(jié)晶，得到3.99g（產(chǎn)率95.6%）2-〔2-（2，4-二氟苯氨基）-5-氟-6-苯硫基煙?；骋宜嵋阴?。此化合物的物理性質(zhì)與實例19所得化合物相同。

以上述相同的方法，得到2-〔2-（2，4-二氟苯氨基）-6-乙硫基-5-氟煙酰基〕乙酸乙酯。此化合物的物理性質(zhì)與實例19所得化合物相同。

實例35

于10ml無水乙腈中懸浮1.00g2-〔2-（2，4-二氟苯氨基）-5-氟-6-羥基煙?；骋宜嵋阴?，并于冰浴冷卻下加入390mg三乙胺和670mg二乙基磷酰氯，然后，所得混合物于室溫下反應(yīng)1.5小時。于此反應(yīng)混合物中加入50ml二氯甲烷和50ml水，分出有機層，水洗四次，每次50ml，以無水硫酸鎂干燥。減壓蒸餾除去溶劑，于所得殘余物中加入15ml正己烷，然后，過濾收集結(jié)晶，得到1.26g（產(chǎn)率91.0%）2-〔6-二乙氧基磷酰氧基-2-（2，4-二氟苯氨基）-5-氟煙?；骋宜嵋阴?，m.p.127-130℃。

m.p.：131.5-133℃（苯重結(jié)晶）

IR（KBr）cm-1：νC＝O1740

NMR（CDCl3）δ值：

1.30（3H，t，J＝7Hz），1.33（3H，t，J＝7Hz），

1.35（3H，t，J＝7Hz），3.95（2H，s），

4.15（2H，q，J＝7Hz），4.25（2H，q，J＝7Hz），

4.30（2H，q，J＝7Hz），6.65-7.35（2H，m），

7.96（1H，d，J＝9Hz），8.15-8.75（1H，m），

11.05（1H，bs）

以上述同樣的方法，得到2-〔2-（2，4-二氟苯氨基）-6-二苯氧基磷酰氧基-5-氟煙?；骋宜嵋阴?。

m.p.：85-86℃（乙醚重結(jié)晶）

IR（KBr）cm-1：νC＝O1740

NMR（CDCl3）δ值：

1.25（3H，t，J＝7Hz），3.90（2H，s），

7.75-8.55（2H，m），11.07（1H，bs）

實例36

于14ml二氯甲烷中溶解1.40g2-〔2-（2，4-氟苯氨基）-6-乙硫基-5-氟煙?；骋宜嵋阴?，并在冰浴冷卻下加入1.59g間氯過苯甲酸（純度：80%），然后，所得混合物于室溫下反應(yīng)3小時。濾去沉淀，于所得濾液中加入10ml水，然后，以飽和碳酸氫鈉水溶液調(diào)節(jié)至pH7.5。分出有機層，依次用10ml水和10ml飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鎂干燥。減壓蒸餾除去溶劑，并于所得殘余物中加入10ml乙醚，然后，過濾收集沉淀出的結(jié)晶，得到1.28g（產(chǎn)率84.6%）2-〔2-（2，4-二氟苯氨基）-6-乙磺?；?5-氟煙?；骋宜嵋阴?，m.p.113-114.5℃。

m.p.：114-115℃（二異丙醚重結(jié)晶）

IR（KBr）cm-1：νC＝01740

NMR（CDCl3）δ值：

1.24（3H，t，J＝7Hz），1.27（3H，t，J＝7Hz），

3.27（2H，q，J＝7Hz），4.00（2H，s），

4.18（2H，q，J＝7Hz），6.55-7.10（2H，m），

10.60（1H，bs），

以上述同樣的方法，得到2-〔6-苯磺?；?2-（2，4-二氟苯氨基）-5-氟煙?；骋宜嵋阴ァ?/p>

m.p.：140-141℃（乙酸乙酯重結(jié)晶）

IR（KBr）cm-1：νC＝01740

NMR（CDCl3）δ值：

1.27（3H，t，J＝7Hz），4.01（2H，s），

4.21（2H，q，J＝7Hz），6.40-7.00（2H，m），

10.72（1H，bs），

實例37

于20ml二氯甲烷中溶解2.0g2-〔2-（2，4-二氟苯氨基）-5-氟-6-苯硫基煙酰基〕乙酸乙酯，并于冰浴冷卻下加入1.01g間氯過苯甲酸（純度：80%）然后，所得混合物于同樣溫度下反應(yīng)5小時。過濾除去沉淀，于所得濾液中加入20ml水，然后，以飽和碳酸氫鈉水溶液調(diào)節(jié)至pH7.5。分出有機層，以20ml水洗滌，無水硫酸鎂干燥。減壓蒸餾除去溶劑，所得殘余物以柱層析提純〔WaKo硅膠C-200，洗脫劑：苯-乙酸乙酯（體積比50∶1）〕，得到1.39g（產(chǎn)率67.1%）2-〔6-苯亞磺?；?2-（2，4-二氟苯氨基）-5-氟煙?；骋宜嵋阴?，m.p.105-106.5℃。

m.p.：107-107.5℃（二異丙醚重結(jié)晶）

IR（KBr）cm-1：νC＝01730

NMR（CDCl3）δ值：

1.25（3H，t，J＝7Hz），3.97（2H，s），

4.21（2H，q，J＝7Hz），6.60-8.00（8H，m），

8.30-8.85（1H，m），10.90（1H，bs）

以上述同樣的方法，得到2-〔2-（2，4-二氟苯氨基）-6-乙亞磺?；?5-氟煙酰基〕乙酸乙酯。

m.p.：115-116℃（二異丙醚重結(jié)晶）

IR（KBr）cm-1：νC＝01735

NMR（CDCl3）δ值：

1.29（3H，t，J＝7Hz），1.31（3H，t，J＝7Hz），

3.08（2H，q，J＝7Hz），4.03（2H，s），

4.23（2H，q，J＝7Hz），6.65-7.15（2H，m），

7.97（1H，d，J＝9Hz），8.40-9.00（1H，m），

10.88（1H，bs）

實例38

于10ml無水乙腈中懸浮1.05g2-〔2-（2，4-二氟苯氨基）-5-氟-6-羥基煙酰基〕乙酸乙酯，并于冰浴冷卻下加入450mg三乙胺和1.22g二苯基磷酰疊氮。然后，所得混合物于室溫下反應(yīng)4小時。于此反應(yīng)混合物中加入50ml乙酸乙酯和50ml水，分出有機層，以無水硫酸鎂干燥。減壓蒸餾除去溶劑，所得殘余物以柱層析提純〔WaKo硅膠C-200，洗脫劑：苯〕，得到550mg（產(chǎn)率48.9%）2-〔6-疊氮基-2-（2，4-二氟苯氨基）-5-氟煙酰基〕乙酸乙酯，m.p.130-131℃。

m.p.：130.5-131.5℃（苯重結(jié)晶）

IR（KBr）cm-1：νN32130，νc＝o1750

NMR（CDCl3）δ值：

1.29（3H，t，J＝7Hz），3.92（2H，s），

4.25（2H，q，J＝7Hz），6.60-8.45（4H，m），

10.94（1H，bs）

實例39

于2ml苯中懸浮200mg2-〔6-（3-乙酰氨基-1-吡咯烷基）-2-（2，4-二氟苯氨基）-5-氟煙?；骋宜嵋阴ァ２⒓尤?00mgN，N-二甲基甲酰胺縮二甲醇，然后，所得混合物在回流下反應(yīng)7小時。接著，過濾收集沉淀出的結(jié)晶，以2ml乙醚洗滌得到180mg（產(chǎn)率88.1%）7-（3-乙酰氨基-1-吡咯烷基）-1-（2，4-二氟苯基）-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯，m.p.：233-236℃。

m.p.：234-236℃〔丙酮-甲醇（體積比1∶1）重結(jié)晶〕

NMR（CDCl3）δ值：

1.33（3H，t，J＝7Hz），

3.13-4.02（4H，m），，

6.78-7.70（4H，m），8.10（1H，d，J＝8Hz），

8.31（1H，s）

以上述同樣的方法，得到7-（4-乙?；?1-哌嗪基）-1-（2，4-二氧苯基）-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯。

產(chǎn)率：84.2%。

m.p.：219-220℃（丙酮重結(jié)晶）

實例40

于2ml苯中懸浮200mg2-〔2-（2，4-二氟苯氨基）-5-氟-6-羥基煙?；骋宜嵋阴ィ⒓尤?7mgN，N-二甲基甲酰胺縮二甲醇，然后，所得混合物于回流下反應(yīng)10小時。過濾收集沉淀出的結(jié)晶。于所得結(jié)晶中加入0.5ml甲醇和1ml水，并以2N鹽酸調(diào)節(jié)至pH1.0，然后，過濾收集沉淀出的結(jié)晶，得到80mg（產(chǎn)率38.9%）1-（2，4-二氟苯基）-6-氟-1.4-二氫-7-羥基-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯，m.p.：243-248℃。

m.p.：250-252℃〔丙酮-甲醇（體積比為1∶1）重結(jié)晶〕

IR（KBr）cm-1：νC＝o1720

NMR（TFA-d1）δ值：

1.51（3H，t，J＝7Hz），4.70（2H，q，J＝7Hz），

7.00-8.10（3H，m），8.30（1H，d，J＝8Hz），

9.11（1H，s）

以上述同樣的方法，得到6-氟-1-（4-氟苯基）-1，4-二氫-7-羥基-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯。

m.p.：252-253℃〔丙酮-甲醇（體積比1∶1）重結(jié)晶〕

IR（KBr）cm-1：νC＝o1730（sh），1700

NMR（TFA-d1）δ值：

1.50（3H，t，J＝7Hz），4.64（2H，q，J＝7Hz），

7.15-7.84（4H，m），8.20（1H，d，J＝9Hz），

9.02（1H，s）

實例41

于4ml苯中懸浮200mg2-〔2-（2，4-二氟苯氨基）-5-氟-6-甲氧基煙?；骋宜嵋阴?，并加入71mgN，N-二甲基甲酰胺縮二甲醇，然后，所得混合物在回流下反應(yīng)9小時。減壓蒸餾除去溶劑，并于所得殘余物中加入2ml乙醚，然后，過濾收集沉淀出的結(jié)晶，得到130mg（產(chǎn)率63.3%）1-（2，4-二氟苯基）-6-氟-1，4-二氫-7-甲氧基-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯，m.p.190-192℃。

m.p.：193-194℃（乙酸乙酯重結(jié)晶）

IR（KBr）cm-1：νC＝01730

NMR（CDCl3）δ值：

1.38（3H，t，J＝7Hz），3.78（3H，s），

4.39（2H，q，J＝7Hz），6.82-7.82（3H，m），

8.22（1H，d，J＝9Hz），8.46（1H，s）

以上述同樣的方法，得到表6所列化合物。

實例42

于3ml苯中溶解160mg2-〔2-（2，4-二氟苯氨基）-6-乙硫基-5-氟煙?；骋宜嵋阴?，并加入72mgN，N-二甲基甲酰胺縮二甲醇，然后，所得混合物于回流下反應(yīng)2.5小時。減壓蒸餾除去溶劑，所得殘余物以柱層析提純〔WaKo硅膠C-200，洗脫劑：苯-乙酸乙酯（體積比10∶1）〕，得到115mg（產(chǎn)率70.1%）1-（2，4-二氟苯基）-7-乙硫基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯，m.p.：169.5-171℃。

m.p.：170-171℃（乙酸乙酯重結(jié)晶）

IR（KBr）cm-1：νC＝O1730

NMR（CDCl3）δ值：

1.08（3H，t，J＝7Hz），1.38（3H，t，J＝7Hz），

2.79（2H，q，J＝7Hz），4.38（2H，q，J＝7Hz），

6.88-7.83（3H，m），8.10（1H，d，J＝9Hz），

8.48（1H，s）

以上述同樣的方法，得到1-（2，4-二氟苯基）-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-7-苯硫基-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯。

m.p.：218.5-220℃〔丙酮-甲醇（體積比1∶1）重結(jié)晶）

IR（KBr）cm-1：νC＝O1730，1700（sh）

NMR（CDCl3）δ值：

1.36（3H，t，J＝7Hz）4.33（2H，q，J＝7Hz），

8.12（1H，d，J＝9Hz），

8.33（1H，s）

實例43

于4ml甲苯中懸浮200mg2-〔2-（2，4-二氟苯氨基）-5-氟-6-羥基煙?；骋宜嵋阴?，并加入200mgN，N-二甲基甲酰胺縮二新戊醇，然后，所得混合物于室溫下反應(yīng)4小時。過濾收集沉淀出的結(jié)晶，并于此結(jié)晶中加入5ml乙醇和5ml水，然后，以2N鹽酸調(diào)節(jié)至pH1.0。過濾收集所得結(jié)晶，得到155mg（產(chǎn)率75.4%）1-（1，4-二氟基苯基）-6-氟-1，4-二氫-7-羥基-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯，m.p.244-248℃。此化合物的物理性質(zhì)與實例40所得化合物相同。

以上述同樣的方法，得到6-氟-1-（4-氟苯基）-1，4-二氫-7-羥基-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯，產(chǎn)率72.8%。此化合物的物理性質(zhì)與實例40所得化合物相同。

實例44

（1）于6ml二氯甲烷中溶解300mg2-〔2-（2，4-二氟苯氨基）-5-氟-6-（2，4，6-三甲基苯磺酰氧基）煙?；骋宜嵋阴?，并加入135mgN，N-二甲基甲酰胺縮二甲醇和115mg乙酸酐，然后，所得混合物于室溫下反應(yīng)30分鐘。于此反應(yīng)混合物中加入0.31ml2N鹽酸和3ml乙醇，并于室溫下反應(yīng)1小時，然后，加入6ml二氯甲烷和6ml水。分出有機層，以6ml飽和氯化鈉水溶液洗滌，并以無水硫酸鎂干燥。減壓蒸餾除去溶劑，并于所得結(jié)晶物中加入2ml二異丙醚，然后，過濾收集結(jié)晶，得到260mg（產(chǎn)率85.1%）1-（2，4-二氟苯基）-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-7-（2，4，6-三甲基苯磺酰氧基）-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯，m.p.170-173℃。此化合物的物理性質(zhì)與實例41所得化合物相同。

以上述同樣的方法，得到表7所列化合物。

（2）重復(fù)上面（1）所述方法，但以表8所列的N，N-二取代甲酰胺的縮醛代替N，N-二甲基甲酰胺縮二甲醇，得到表8所列結(jié)果。

實例45

（1）于4ml甲苯中加入540mg（N，N-二甲基甲酰胺-硫酸二甲酯）配位化合物，并于0℃下加入85mg甲醇鈉，然后，所得混合物于0-10℃反應(yīng)1小時。接著，再于反應(yīng)混合物中加入200mg2-〔2-（2，4-二氟苯氨基）-5-氟-6-甲氧基煙?；骋宜嵋阴?，所得混合物在回流下反應(yīng)1.5小時。將此反應(yīng)混合物加到8ml乙酸乙酯和8ml水的混合物中，分出有機層，以5ml飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鎂干燥。減壓蒸餾除去溶劑，并于所得結(jié)晶物中加入1ml乙醚，然后，過濾收集結(jié)晶，得到170mg（產(chǎn)率82.8%）1-（2，4-二氟苯基）-6-氟-1，4-二氫-7-甲氧基-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯。此化合物的物理性質(zhì)與實例41所得化合物相同。

（2）重復(fù)上面（1）所述的方法，但是，以（N-甲?；量┩?硫酸二甲酯）配位化合物代替（N，N-二甲基甲酰胺-硫酸二甲酯）配位化合物，所得結(jié)果列于表9

實例46

于6ml二氯甲烷中加入335mg（N，N-二甲基甲酰胺-硫酸二甲酯）配位化合物，并于0℃下加入65mg甲醇鈉，然后，所得混合物于0-10℃反應(yīng)1小時。接著，加入300mg2-〔2，4-二氟苯氨基）-5-氟-6-（2，4，6-三甲基苯磺酰氧基）煙?；骋宜嵋阴ズ?15mg乙酸酐。所得混合物于室溫下反應(yīng)2小時，并加入0.31ml2N鹽酸和3ml乙醇，然后，所得混合物于室溫下反應(yīng)1.5小時。將此反應(yīng)混合物加入6ml二氯甲烷和6ml水的混合物中，分出有機層，以6ml飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鎂干燥。減壓蒸餾除去溶劑，并于所得結(jié)晶物中加入2ml二異丙醚，然后，過濾收集結(jié)晶，得到245mg（產(chǎn)率80.2%）1-（2，4-二氟苯基）-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-7-（2，4，6-三甲基苯磺酰氧基）-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯。此化合物的物理性質(zhì)與實例41所得化合物相同。

實例47

于4ml甲苯中懸浮200mg2-〔6-（3-氨基-1-吡咯烷基）-2-（2，4-二氟苯氨基）-5-氟煙?；骋宜嵋阴?，并加入170mgN，N-甲基甲酰胺縮二甲醇，然后，所得混合物于回流下反應(yīng)7小時。接著，減壓蒸餾除去溶劑，并于所得殘余物中加1ml乙醚，然后，過濾收集結(jié)晶，得到195mg（產(chǎn)率84.5%）1-（2，4-二氟苯基）-7-（3-（N，N-二甲氨基亞甲亞氨基）-1-吡咯烷基）-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯，m.p.136-138℃。乙醇中重結(jié)晶后，m.p.：137-139℃。

IR（KBr）cm-1：νC＝o1730，1690

NMR（CDCl3）δ值：

1.38（3H，t，J＝7Hz），1.65-2.15（2H，m），

2.85（6H，s），3.10-3.95（5H，m），

4.34（2H，q，J＝7Hz），6.75-7.70（4H，m），

7.92（1H，d，J＝13Hz），8.30（1H，s）

實例48

于4ml甲苯中加入245mg（N，N-二甲基甲酰胺-硫酸二甲酯）配位化合物，并于冰浴冷卻下加入66mg甲醇鈉，然后，所得混合物于室溫下反應(yīng)30分鐘。接著，加入200mg2-〔6-（3-乙酰氨基-1-吡咯烷基）-2-（2，4-二氟苯氨基）-5-氟煙酰基〕乙酸乙酯，所得混合物于回流下反應(yīng)5小時。于此反應(yīng)混合物中加入20ml氯仿和20ml水，分出有機層，以20ml飽和氯化鈉水溶液洗滌，并以無水硫酸鎂干燥。減壓蒸餾除去溶劑，所得殘余物以柱層析〔WaKo硅膠C-200，洗脫劑：氯仿-乙醇（體積比50∶1）〕提純，得到190mg（產(chǎn)率84.9%）2-〔6-（3-乙酰氨基-1-吡咯烷基）-2-（2，4-二氟苯氨基）-5-氟煙?；?3-（N，N-二甲氨基）丙烯酸乙酯，m.p.184-186℃。

IR（KBr）cm-1：νC＝o1680，1635（sh）

NMR（CDCl3）δ值：

2.91（6H，s），3.25-4.70（7H，m），6.45-7.10

（2H，m），7.38（1H，d，J＝14Hz），7.53（1H，s），

8.10-8.65（1H，m），11.62（1H，bs）

實例49

于1ml二氧六環(huán)中溶解80mg2-〔2-（2，4-二氟苯氨基）-5-氟-6-羥基煙?；骋宜嵋阴ィ?6mg乙酸酐和50mg原甲酸乙酯，所得溶液于回流下反應(yīng)7小時，然后，減壓蒸餾除去溶劑。將所得殘余物溶解于10ml甲醇和5ml水中，并以10%（重量）碳酸鈉水溶液調(diào)節(jié)至pH8.5。所得混合物于室溫下反應(yīng)30分鐘，并以2N鹽酸將反應(yīng)混合物調(diào)節(jié)至pH2.0，然后，加入20ml乙酸乙酯和10ml水。分出有機層，依次用15ml水和15ml飽和氯化鈉水溶液洗滌，并以無水硫酸鎂干燥。減壓蒸餾除去溶劑，于所得殘余物中加入1ml乙醚，然后，過濾收集結(jié)晶，得到43mg（產(chǎn)率52.3%）1-（2，4-二氟苯基）-6-氟-1，4-二氫-7-羥基-4-氧代-1.8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯。此化合物的物理性質(zhì)與實例40所得化合物相同。

實例50

于1ml二氧六環(huán)中溶解100mg2-〔2-（2，4-二氟苯氨基）-5-氟-6-甲氧基煙?；骋宜嵋阴ィ?5mg乙酸酐和60mg原甲酸乙酯，所得溶液于回流下反應(yīng)7小時。接著，將此反應(yīng)混合物加到3ml乙酸乙酯和3ml水的混合物中，分出有機層，依次用3ml水和3ml飽和氯化鈉水溶液洗滌，并以無水硫酸鎂干燥。減壓蒸餾除去溶劑，于所得結(jié)晶物中加1ml乙醚，然后，過濾收集結(jié)晶，得到45mg（產(chǎn)率43.8%）1-（2，4-二氟苯基）-6-氟-1，4-二氫-7-甲氧基-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯。此化合物的物理性質(zhì)與實例41所得化合物相同。

實例51

（1）于冰浴冷卻下在4mlN，N-二甲基甲酰胺中滴加250mg磷酰氯，并加入200mg2-〔2-（2，4-二氟苯氨基）-5-氟-6-甲氧基煙?；骋宜嵋阴ィ缓?，于同樣溫度下攪拌10分鐘。所得混合物于50-60℃反應(yīng)3.5小時。將此反應(yīng)混合物傾倒于50ml冰水中，并加入20ml氯仿，然后，分出有機層，以20ml水洗滌，無水硫酸鎂干燥。減壓蒸餾除去溶劑，并于所得殘余物中加入5ml乙醚，然后，過濾收集結(jié)晶，得到150mg（產(chǎn)率72.2%）7-氯-6-氟-1-（2，4-二氟苯基）-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯，mp.217-220℃。以丙酮-甲醇（體積比1∶1）重結(jié)晶后m.p.為219-221℃。

元素分析C17H10N2O3ClF3

計算值（%）：C，53.35;H，2.63;N，7.32

實測值（%）：C，53.61;H，2.47;N，6.96

（2）重復(fù)上述（1）的方法，原料化合物如表10所示，得到表10所列主題化合物。

表10所列主題化合物的物理性質(zhì)與上面（1）所得化合物相同。

（3）重復(fù)上面（1）的方法，由2-〔2-（4-氟苯氨基）-5-氟-6-羥基煙酰基〕乙酸乙酯得到7-氯-1-（4-氟苯基）-6-氯-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯，產(chǎn)率74.9%。

m.p.：230-232℃（丙酮重結(jié)晶）

IR（KBr）cm-1：νC＝O1730，1700

NMR（CDCl3）δ值：

1.38（3H，t，J＝7Hz），4.34（2H，q，J＝7Hz），

6.90-7.60（4H，m），8.37（1H，d，J＝7Hz），

8.53（1H，s）

元素分析C17H11N2O3ClF2

計算值（%）：C，55.98;H，3.04;N，7.68

實測值（%）：C，56.09;H，2.92;N，7.68

（4）重復(fù)上面（1）的方法，但是以表11所列化合物代替磷酰氯，得到表11所列結(jié)果。

每一情形所得主題化合物的物理性質(zhì)與上面（1）所得化合物相同。

實例52

（1）在2ml1，2-二氯乙烷中溶解130mgN，N-二甲基甲酰胺，并于冰浴冷卻下滴加入270mg磷酰氯，然后，所得混合物于同樣溫度下反應(yīng)10分鐘。接著，將200mg2-〔2-（2，4-二氟苯氨基）-5-氟-6-甲氧基煙酰基〕乙酸乙酯加入此反應(yīng)混合物，所得混合物于回流下反應(yīng)4.5小時。將此反應(yīng)混合物傾入30ml水中，并加入30ml氯仿。分出有機層，依次用20ml水和20ml飽和氯化鈉水溶液洗滌，并以無水硫酸鎂干燥。減壓蒸餾除去溶劑，所得殘余物以柱層析〔WaKo硅膠C-200，洗脫劑：苯-乙酸乙酯（體積比10∶1）〕提純，得到130mg（產(chǎn)率62.6%）7-氯-1-（2，4-二氟苯基）-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯。此化合物的物理性質(zhì)與實例51所得化合物相同。

（2）重復(fù)上面（1）同樣的方法，但以160mlN-甲?；量┩榇鍺，N-二甲基甲酰胺，得到135mg（產(chǎn)率65.0%）7-氯-1-（2，4-二氟苯基）-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯。此化合物的物理性質(zhì)與實例51（1）所得化合物相同。

實例53

在4ml乙醇中懸浮200mg2-〔6-（3-乙酰氨基-1-吡咯烷基）-2-（2，4-二氟苯氨基）-5-氟煙酰基〕-3-（N，N-二甲氨基）丙烯酸乙酯，并加入0.4ml1N鹽酸，然后，所得混合物于室溫下反應(yīng)5分鐘。接著，于此反應(yīng)混合物中加入10ml氯仿和10ml水，分出有機層，依次用10ml水和10ml飽和氯化鈉水溶液洗滌，并以無水硫酸鎂干燥。減壓蒸餾除去溶劑，并于所得結(jié)晶物中加入4ml乙醚，然后，過濾收集結(jié)晶，得到180mg（產(chǎn)率98.6%）7-（3-乙酰氨基-1-吡咯烷基）-1-（2，4-二氟苯基）-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯。此化合物的物理性質(zhì)與實例39所得化合物相同。

實例54

于4ml乙醇中懸浮200mg2-〔6-（3-乙酰氨基-1-吡咯烷基）-2-（2，4-二氟苯氨基）-5-氟煙?；?3-（N，N-二甲氨基）丙烯酸乙酯，并加入4ml6N鹽酸，然后，所得混合物于回流下反應(yīng)3.5小時。接著，減壓蒸餾除去溶劑，并于所得結(jié)晶物中加入2ml乙醇，然后，過濾收集結(jié)晶，得到145mg（產(chǎn)率85.4%）7-（3-氨基-1-吡咯烷基）-1-（2，4-二氟苯基）-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸鹽酸鹽。

m.p.：247-250℃（分解）〔濃鹽酸-乙醇（體積比1∶3）

重結(jié)晶〕

IR（KBr）cm-1：νC＝o1730

NMR（TFA-d1）δ值：

2.23-2.95（2H，m），3.38-4.83（5H，m），

6.95-7.90（3H，m），8.22（1H，d，J＝11Hz），

9.18（1H，s）

實例55

于20mlN，N-二甲基甲酰胺中溶解1.00g1-（2，4-二氟苯基）-6-氟-1，4-二氫-7-羥基-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯，并于室溫下加入570mg碳酸鉀和520mg硫酸二甲酯，然后，所得混合物于同樣溫度下反應(yīng)4小時。于此反應(yīng)混合物中加入50ml水和50ml乙酸乙酯，分出有機層，依次用100ml水和20ml飽和氯化鈉水溶液洗滌，并以無水硫酸鎂干燥。減壓蒸餾除去溶劑，于所得結(jié)晶物中加入5ml乙醚，然后，過濾收集結(jié)晶，得到950mg（產(chǎn)率91.5%）1-（2，4-二氟苯基）-6-氟-1，4-二氫-7-甲氧基-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯。此化合物的物理性質(zhì)與實例41所得化合物相同。

實例56

于30ml二氯甲烷中懸浮3.00gl-（2，4-二氟苯基）-6-氟-1，4-二氫-7-羥基-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯，并于冰浴冷卻下加入1.02g三乙胺和2.20g鄰-硝基苯磺酰氯，然后，所得混合物于同樣溫度下反應(yīng)30分鐘并于室溫下反應(yīng)6小時。以水洗滌此反應(yīng)混合物三次，每次用50ml水，然后，以無水硫酸鎂干燥。減壓蒸餾除去溶劑，并于所得殘余物中加入6ml乙酸乙酯和12ml乙醚的混合物，然后，過濾收集沉淀出的結(jié)晶，得到4.40g（產(chǎn)率97.2%）1-（2，4-二氟苯基）-6-氟-1，4-二氫-7-（2-硝基苯磺酰氧基）-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯，m.p.157-160℃。

m.p.：162-163℃〔丙酮-正己烷（體積比10∶1）重結(jié)晶〕

IR（KBr）cm-1：νC＝o1730，1700（sh）

NMR（DMSO-d6）δ值：

1.30（3H，t，J＝7Hz），4.24（2H，q，J＝7Hz），

7.03-8.26（7H，m），8.64（1H，d，J＝9Hz），

8.72（1H，s）

以上述同樣的方法，得到表12所列化合物。

實例57

于5ml無水乙腈中懸浮500mgl-（2，4-二氟苯基）-6-氟-1，4-二氫-7-羥基-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯，并在冰浴冷卻下加入150mg三乙胺和410mg二苯基磷酰氯，然后，所得混合物于室溫下反應(yīng)2小時。于此反應(yīng)混合物中加25ml二氯甲烷和25ml水，分出有機層，依次用水洗兩次，每次20ml，并以20ml飽和氯化鈉水溶液洗滌，然后，以無水硫酸鎂干燥。減壓蒸餾除去溶劑，并于所得殘余物中加15ml乙醚，然后，過濾收集沉淀出的結(jié)晶，得到700mg（產(chǎn)率85.5%）1-（2，4-二氟苯基）-7-（二苯氧基膦酰氧基）-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯，m.p.144-147℃。此化合物的物理性質(zhì)與實例44所得化合物一樣。

以上面同樣的方法，得到7-（二乙氧基膦酰氧基）-1-（2，4-二氟苯基）-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯，此化合物的物理性質(zhì)與實例44所得化合物一樣。

實例58

于5ml吡啶中懸浮500mgl-（2，4-二氟苯基）-6-氟-1，4-二氫-7-羥基-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯，并加入770mg二苯基磷酰疊氮，然后，所得混合物于80℃反應(yīng)4小時。減壓蒸餾除去溶劑，于所得殘余物中加入10ml乙酸乙酯和10ml水，然后，以6N鹽酸將所得混合物調(diào)節(jié)至pH2.0。分出有機層，依次用5ml飽和碳酸氫鈉水溶液和5ml水洗滌，無水硫酸鎂干燥。減壓蒸餾除去溶劑，于所得殘余物中加入5ml乙醚，然后過濾收集沉淀出的結(jié)晶，得到440mg（產(chǎn)率82.3%）7-疊氮基-1-（2，4-二氟苯基）-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯，m.p.176-177.5℃。此化合物的物理性質(zhì)與實例44所得化合物一樣。

實例59

于10ml二氯甲烷中溶解1.00gl-（2，4-二氟苯基）-7-乙硫基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯，并加入580mg間-氯過苯甲酸（純度：80%），然后，所得混合物于冰浴冷卻下反應(yīng)5小時。濾除沉淀，于所得濾液中加入10ml水，然后，以飽和碳酸氫鈉水溶液調(diào)節(jié)至pH7.5。分出有機層，以10ml水洗滌，以無水硫酸鎂干燥。減壓蒸餾除去溶劑，以柱層析〔WaKo硅膠C-200，洗脫劑：甲苯-乙酸乙酯（體積比為10∶1）提純，得到810mg（產(chǎn)率77.9%）1-（2，4-二氟苯基）-7-乙亞磺?；?6-氟-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯，m.p.150-151℃。此化合物的物理性質(zhì)與實例44所得化合物一樣。

以上面同樣的方法，得到7-苯亞磺?；?1-（2，4-二氟苯基）-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯。此化合物的物理性質(zhì)與實例44所得化合物一樣。

實例60

于15ml二氯甲烷中溶解1.00g1-（2，4-二氟苯基）-7-乙硫基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯，并加入1.06g間-氯過苯甲酸（純度：80%），然后，所得混合物在冰浴冷卻下反應(yīng)30分鐘，室溫下反應(yīng)4小時。過濾除去沉淀，于所得濾液中加入10ml水，然后，以飽和碳酸氫鈉水溶液調(diào)節(jié)至pH7.5。分出有機層，依次用10ml水和10ml飽和氯化鈉水溶液洗滌，并以無水硫酸鎂干燥。減壓蒸餾除去溶劑，于所得殘余物中加10ml乙醚，然后，過濾收集沉淀出的結(jié)晶，得到940mg（產(chǎn)率87.2%）1-（2，4-二氟苯基-7-乙磺酰基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯，m.p.215-217℃。此化合物的物理性質(zhì)與實例44所得化合物一樣。

以上面同樣的方法，得到7-苯磺?；?1-（2，4-二氟苯基）-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯，此化合物的物理性質(zhì)與實例44所得化合物一樣。

實例61

于8.0ml二氧六環(huán)中懸浮800mg7-苯磺酰基-1-（2，4-二氟苯基）-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯，并加入4.9ml1N鹽酸，然后，所得混合物于回流下反應(yīng)4小時。減壓蒸餾除去溶劑，所得殘余物經(jīng)柱層析〔WaKo硅膠C-200，洗脫劑：苯-乙酸乙酯（體積比10∶1）提純，得到560mg（產(chǎn)率74.3%）7-苯磺?；?1-（2，4-二氟苯基）-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸，m.p.252-258℃。

m.p.：259-263℃（二氧六環(huán)重結(jié)晶）

IR（KBr）cm-1：νC＝O1730

NMR（DMSO-d6）δ值：

7.05-7.85（8H，m），8.85（1H，d，J＝9Hz），

8.98（1H，s）

實例62

于2.5ml磷酰氯中懸浮500mg1-（2，4-二氟苯基）-6-氟-1，4-二氫-7-甲氧基-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯，所得懸浮液于回流下反應(yīng)1.5小時，減壓蒸餾除去溶劑，所得結(jié)晶物以10ml乙醚洗滌，得到430mg（產(chǎn)率85.0%）7-氯-1-（2，4-二氟苯基）-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯，m.p.216-219℃。此化合物的物理性質(zhì)與實例51所得化合物一樣。

實例63

于10ml濃鹽酸中懸浮500mg7-氯-1-（2，4-二氟苯基）-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯，所得懸浮液于回流下反應(yīng)1小時。反應(yīng)混合物以10ml水稀釋，過濾沉淀出的結(jié)晶，以2ml水洗滌，得到450mg（產(chǎn)率97.1%）7-氯-1-（2，4-二氟苯基）-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸，m.p.238-242℃。

m.p.：242-243.5℃（氯仿-乙醇（體積比2∶1）重結(jié)晶〕

實例64

于5ml乙醇中懸浮150mg3-氨基吡咯烷二鹽酸鹽，并加入310mg三乙胺得到一種溶液。然后，加入500mg1-（2，4-二氟苯基）-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-7-（2，4，6-三異丙基苯磺酰氧基）-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯，所得混合物于室溫下反應(yīng)2小時。然后，于此反應(yīng)混合物中加入6ml水，過濾出沉淀出的結(jié)晶，以5ml水洗滌，得到330mg（產(chǎn)率96.3%）7-（3-氨基-1-吡咯烷基）-1-（2，4-二氟苯基）-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯，m.p.200-202℃。

m.p.：206-209℃〔乙酸乙酯-乙醇（體積比1∶1）重結(jié)晶〕

NMR（TFA-d1）δ值：

1.48（3H，t，J＝7Hz），2.19-2.86（2H，m），

3.33-4.90（7H，m），6.89-7.85（3H，m），

8.18（1H，d1＝11Hz），9.04（1H，s）

以上述相同的方法，得到表13所列化合物。

實例65

270毫克無水哌嗪溶解于4毫升二氯甲烷中，于此溶液中加入400毫克1-（2，4-二氟苯基）-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-7（2，4，6-三異丙基苯磺酰氧基）-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯，將此混合液置冰浴中反應(yīng)1小時。于此混合液中加20毫升乙酸乙酯和10毫升水。分離有機層，依次用10毫升飽和碳酸氫鈉水溶液和10毫升飽和氯化鈉水溶液洗滌。用無水硫酸鎂干燥。減壓蒸餾除去溶劑。于得到的結(jié)晶中加入5毫升乙醚，過濾，得到1-（2，4-二氟苯基）-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-7-（1-哌嗪基）-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯結(jié)晶250毫克（產(chǎn)率：91.2%）。熔點：208-211℃。

熔點：220-223℃〔在丙酮-甲醇（1∶1體積）中重結(jié)晶〕

NMR（TFA-d1）δ值：

1.50（3H，t，J＝7Hz），3.39-3.93（4H，m），

3.93-4.44（4H，m），4.66（2H，q，J＝7Hz），

6.89-7.82（3H，m），8.32（1H，d，J＝12Hz），

9.14（1H，s）

用上述相同的方法，所得的產(chǎn)物在表14中列出：

表14（續(xù)）

實例66

（1）64毫克3-氨基吡咯烷二鹽酸鹽懸浮于2毫升乙醇中，于此懸浮液中加入130毫克三乙胺。然后，在此溶液中加入200毫克1-（2，4-二氟苯基）-7-二苯氧磷酰氧基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯。此混合物于室溫反應(yīng)1小時。然后，加3毫升水，收集沉淀出的結(jié)晶。用3毫升水洗滌結(jié)晶，得到7-（3-氨基-1-吡咯烷基）-1-（2，4-二氟苯基）-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯的結(jié)晶110毫克（產(chǎn)率：75.9%）。此化合物的物理性質(zhì)與實例64所得化合物相同。

（2）除用170毫克7-二乙氧基磷酰氧基-1-（2，4-二氟苯基）-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯代替1-（2，4-二氟苯基）-7-二苯氧基磷酰氧基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯，其它操作步驟同（1）。得到7-（3-氨基-1-吡咯烷基）-1-（2，4-二氟苯基）-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氯雜萘-3-羧酸乙酯的結(jié)晶105毫克（產(chǎn)率71.5%）此化合物的物理性質(zhì)與實例64所得化合物相同。

實例67

4.5毫升乙醇與4.5毫升N，N-二甲基甲酰胺混合后，加入400毫克無水哌嗪，于此溶液中加入450毫克7-疊氮基-1-（2，4-二氟苯基）-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯，此混合液在80℃反應(yīng)1小時。減壓蒸餾除去溶劑。于所得殘留物中加30毫升乙酸乙酯和30毫升水。而后用2N鹽酸將溶液pH調(diào)至1.0。分離水層，在水層中加15毫升氯仿。再用1N氫氧化鈉水溶液將此溶液pH調(diào)至8.5。分離有機層，依次用10毫升水和10毫升飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥。減壓蒸餾除去溶劑，于所得殘留物中加5毫升乙醚，過濾出沉淀的結(jié)晶，得到1-（2，4-二氟苯基）-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-7-（1-哌嗪基）-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯的結(jié)晶420毫克（產(chǎn)率：84.0%）。此化合物的物理性質(zhì)與實例65所得化合物相同。

實例68

將400毫克1-（2，4-二氟苯基）-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-7-苯硫基-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯和380毫克無水哌嗪懸浮于12毫升N，N-二甲基甲酰胺之中，此懸浮液于95-100℃反應(yīng)6小時。然后，減壓蒸餾除去溶劑。于殘留物中加入10毫升乙酸乙酯和30毫升水，而后用6N鹽酸將此溶液pH調(diào)至0.5。分離水層，加入30毫升乙酸乙酯，再用10%（重量）碳酸鉀水溶液將此溶液pH調(diào)至9.0。分離有機層，用2次20毫升乙酸乙酯萃取水層。萃取液與有機層合并。合并液用20毫升飽和氯化鈉溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥。減壓蒸餾除去溶劑。于所得結(jié)晶中加5毫升乙醚，過濾，得到1-（2，4-二氟苯基）-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-7（1-哌嗪基）-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯的結(jié)晶230毫克（產(chǎn)率：60.7%）。此化合物的物理性質(zhì)與實例65所得的化合物相同。

實例69

（1）120毫克3-氨基吡咯烷二鹽酸鹽懸浮于3毫升乙酸中，加入250毫克三乙胺，然后再加300毫克7-苯亞磺?；?1-（2，4-二氟苯基）-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯。此混合液在室溫反應(yīng)3小時，而后加入10毫升乙醚，過濾出結(jié)晶，用12毫升水洗滌結(jié)晶，得到7-（3-氨基-1-吡咯烷基）-1-（2，4-二氟苯基）-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯的結(jié)晶230毫克（產(chǎn)率83.8%）。此化合物的物理性質(zhì)與實例64所得化合物相同。

（2）除用270毫克1-（2，4-二氟苯基）-7-乙亞磺酰基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯代替7-苯亞磺?；?1-（2，4-二氟苯基）-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯外，其它操作步驟同（1），得到7-（3-氨基-1-吡咯烷基）-1-（2，4-二氟苯基）-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯的結(jié)晶230毫克（產(chǎn)率：83.6%）。此化合物的物理性質(zhì)與實例64所得的化合物相同。

實例70

（1）120毫克3-氨基吡咯烷二鹽酸鹽懸浮于3毫升乙醇中，加入250毫克三乙胺，然后再加300毫克7-苯磺?；?1-（2，4-二氟苯基）-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯，所得混合液在45～50℃反應(yīng)4小時。于此反應(yīng)混合物中加入10毫升乙醚，過濾，用12毫升水洗滌結(jié)晶，得到7-（3-氨基-1-吡咯烷基）-1-（2，4-二氟苯基）-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯的結(jié)晶230毫克（產(chǎn)率：86.6%）。此化合物的物理性質(zhì)與實例64所得化合物相同。

（2）除用270毫克1-（2，4-二氟苯基）-7-乙磺酰基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯代替7-苯磺?；?1-（2，4-二氟苯基）-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯外，其它操作步驟同（1），得到7-（3-氨基-1-吡咯烷基）-1-（2，4-二氟苯基）-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯的結(jié)晶225毫克（產(chǎn)率：84.9%）。此化合物的物理性質(zhì)與實例64所得化合物相同。

實例71

70毫克N-乙?；哙簡嘻}酸鹽懸浮于2毫升二氯甲烷中，加入80毫克三乙胺，然后再加200毫克1-（2，4-二氟苯基）-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-7-（2，4，6-三異丙基苯磺酰氧基）-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯，此混合液于室溫反應(yīng)2小時。于此反應(yīng)混合物中加入8毫升二氯甲烷和10毫升水，分離有機層依次用10毫升水和10毫升飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥。減壓蒸餾除去溶劑。于所得殘留物中加入5毫升乙醚，過濾，得到7-（4-乙?；?1-哌嗪基）-1-（2，4-二氟苯基）-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯的結(jié)晶140毫克（產(chǎn)率：93.1%），熔點：217-219℃。此化合物的物理性質(zhì)與實例39所得的化合物相同。

實例72

1.00克7-（3-氨基-1-吡咯烷基）-1-（2，4-二氟苯基）-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯懸浮于6毫升6N鹽酸中，此懸浮液回流反應(yīng)2小時。然后，加6毫升水，過濾用2毫升水洗滌結(jié)晶，得到7-（3-氨基-1-吡咯烷基）-1-（2，4-二氟苯基）-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸鹽酸鹽的結(jié)晶920毫克（產(chǎn)率：90.2%），熔點：247-250℃（分解）。此化合物的物理性質(zhì)與實例54所得的化合物相同。

用上述相同的方法，可得到：7-（3-氨基-1-吡咯烷基）-6-氟-1-（4-氟苯基）-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸鹽酸鹽。

熔點：210-217℃（分解）

NMR（TFA-d1）δ值：

2.20-2.85（2H，m），3.48-4.98（5H，m），

7.07-7.78（4H，m），8.18（1H，d，J＝11Hz），

9.18（1H，s）

實例73

200毫克1-（2，4-二氟苯基）-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-7-（1-哌嗪基）-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯懸浮于1.2毫升6N鹽酸中，此懸浮液中回流反應(yīng)2小時。然后，加2毫升水，過濾，用1毫升水洗滌結(jié)晶，得到1-（2，4-二氟苯基）-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-7-（1-哌嗪基）-1，8-二氮雜萘-3-羧酸鹽酸鹽的結(jié)晶190毫克（產(chǎn)率：93.2%），熔點：249-252℃（分解）

熔點：249-252℃（分解）〔（在濃鹽酸-甲醇（1∶2體積）中重結(jié)晶〕。

NMR（TFA-d1）δ值：

3.33-3.92（4H，m），3.92-4.50（4H，m），

6.90-7.90（3H，m），8.30（1H，d，J＝12Hz），

9.18（1H，s）

實例74

100毫克1-（2，4-二氟苯基）-7-〔3-（N，N-二甲氨基亞甲亞氨基）-1-吡咯烷基〕-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯懸浮于1毫升6N鹽酸中，此懸浮液回流反應(yīng)2小時。然后，減壓蒸餾除去溶劑，于所得結(jié)晶物中加1毫升乙醇，過濾，得到7-（3-氨基-1-吡咯烷基）-1-（2，4-二氟苯基）-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸鹽酸鹽的結(jié)晶85毫克（產(chǎn)率：94.0%）。此化合物的物理性質(zhì)與實例54所得的化合物相同。

實例75

500毫克7-（3-乙酰氨基-1-吡咯烷基）-1-（2，4-二氟苯基）-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯溶解于5毫升6N鹽酸中，所得溶液回流反應(yīng)4小時，然后，過濾，用1毫升水洗滌結(jié)晶，得到7-（3-氨基-1-吡咯烷基）-1-（2，4-二氟苯基）-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸鹽酸鹽的結(jié)晶390毫克（產(chǎn)率：84.0%），熔點：247-250℃（分解）。此化合物的物理性質(zhì)與實例54所得化合物相同。

實例76

除反應(yīng)時間改成2小時外，其它操作步驟同實例75，得到1-（2，4-二氟苯基）-6-氟-7-（1-哌嗪基）-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸鹽酸鹽（產(chǎn)率：91.5%）。此化合物的物理性質(zhì)與實例73所得化合物相同。