本發(fā)明涉及頭孢菌素衍生物，它們的制備方法和以頭孢菌素為活性組分的抗菌劑。

由于β-內(nèi)酰胺抗菌素只對細菌呈現(xiàn)選擇性毒性，而對動物細胞沒有實質(zhì)上的影響，因此，在予防或治療由細菌感染而引起的疾病方面，作為沒有重要付作用的抗菌素，它們已起到了重要的作用。

特別是，頭孢菌素衍生物通常對青霉素酶是穩(wěn)定的并有較寬的抗菌譜，因此，它們常用于予防和治療由細菌感染而引起的疾病。

具有季銨鹽亞結(jié)構(gòu)的頭孢菌素衍生物的公開技術(shù)資料如有日本未審查專利公開號53690/1978，59196/1980，174387/1983和198490/1983。

目前，作為第三代的頭孢菌素衍生物，例如氨噻頭孢菌素（cef-otaxime）〔抗菌劑和化學(xué)治療（AntimicrobialAgentandChemotherapy），14749/（1978）〕呈現(xiàn)優(yōu)良的抗菌活性，如，抗格蘭氏陽性細菌和抗格蘭氏陰性細菌，特別是抗腸桿菌科。

噻甲羧肟頭孢菌素（Ceftazidime）〔抗菌劑和化學(xué)治療，17876（1980）〕是許多已知的頭孢菌素衍生物中抗格蘭氏陰性細菌（包括綠膿假單胞菌和乙酸鈣不動桿菌）最好的頭孢菌素。

然而，現(xiàn)有第三代頭孢菌素的抗菌活性一般都較差，如具有各種耐藥機理的抗藥型葡萄球菌尿或葡萄糖非發(fā)酵型的格蘭氏陰性桿菌，如抗綠膿假單胞菌和乙酸鈣不動桿菌。

基于存在的耐藥菌株，上述噻甲羧肟頭孢菌素未必是滿意的。

因此為了治愈這類細菌引起的頑固的傳染病，要求新型頭孢菌素衍生物更有效，并有更寬的抗菌譜。

如上所述，所謂第三代頭孢菌素衍生物，例如，氨噻頭孢菌素，對格蘭氏陽性細菌的抗菌活性較差，而對格蘭氏陰性細菌，特別是對腸桿菌科的活性很好，但很少呈現(xiàn)對綠膿假單孢菌和乙酸鈣不動桿菌滿意的抗菌活性。

因此，為了治療因這些細菌感染或這些細菌和其它細菌混合感染而引起的各種疾病，需要更強和更有效的藥物。

本發(fā)明的發(fā)明者們對于在頭孢烯（Cephem）的3-位有2-甲基取代的異二氫吲哚鎓甲基的新型頭孢烯化合物進行了廣泛的研究，并且已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，在異二氫吲哚環(huán)上連有羥基或乙酰氧基的化合物，對格蘭氏陰性細菌特別是對葡萄糖非發(fā)酵型格蘭氏陰性桿菌，例如綠膿假單胞菌和洋蔥假單胞菌等，與異二氫吲哚環(huán)上無取代基的化合物相比，呈現(xiàn)顯著強的抗菌活性。本發(fā)明就是基于這個發(fā)現(xiàn)而完成的。

本發(fā)明提供了通式如下的化合物：

其中R1是直鏈、支鏈或環(huán)狀低級烷基，并可取代有羧基，R2和R3可以相同或不同，各自代表氫原子，羥基，甲氧基或乙酰氧基，R4是羥基，甲氧基或乙酰氧基;或者它們的藥用鹽，生理條件下可水解的酯或溶劑化物。

本發(fā)明的化合物與噻甲羧肟頭孢菌素相比，對敏感的菌株呈現(xiàn)優(yōu)良的抗菌活性，而對于耐受噻甲羧肟頭孢菌素的綠膿假單胞菌和乙酸鈣不動桿菌也呈現(xiàn)很好的抗菌活性。

在這樣的化合物中，7-位上有2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-取代氧亞氨基乙?；鶄?cè)鏈，并有2-甲基-5，6-二取代異二氫吲哚鎓甲基的化合物抗菌活性特別好。

一般來說，氧亞氨基取代基的幾何異構(gòu)體可以是E-型或Z-型。不過，通式為（Ⅰ）的化合物7-位的酰氨基上的氧亞氨基取代基是Z-型。

通式（Ⅰ）中的R1，即可以取代有羧基的直鏈，支鏈或環(huán)狀低級烷基，例如是甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，羧甲基，1-羧基-1-甲基乙基，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，1-羧基-1-環(huán)丙基，1-羧基-1-環(huán)丁基，1-羧基-1-環(huán)戊基或1-羧基-1-環(huán)己基。

上面所說的頭孢稀3-位上的2-甲基-取代的異二氫吲哚鎓甲基的取代異二氫吲哚環(huán)例如是，5-羥基異二氫吲哚，酰氧基異二氫吲哚，5-甲氧基異二氫吲哚，4，5-二羥基異二氫吲哚，5，6-二羥基異二氫吲哚，4，5-二乙酰氧基異二氫吲哚，5，6-二乙酰氧基異二氫吲哚，4，5-二甲氧基異二氫吲哚，5，6-二甲氧基異二氫吲哚，4，5-二羥基-6-甲氧基異二氫吲哚，4，5-二羥基-7-甲氧基異二氫吲哚，5，6-二羥基-4-甲氧基異二氫吲哚，4，5-二乙酰氧基-7-甲氧基異二氫吲哚，5，6-二乙酰氧基-4-甲氧基異二氫吲哚，4，5-二乙酰氧基-6-甲氧基異二氫吲哚，4，5，6-三羥基異二氫吲哚，4，5，7-三羥基異二氫吲哚，4，5，6-三乙酰氧基異二氫吲哚，4，5，7-三乙酰氧基異二氫吲哚，4，5，6-三甲氧基異二氫吲哚，或4，5，7-三甲氧基異二氫吲哚。

通式為（Ⅰ）的化合物可以通過（方法A）通式為（Ⅱ）的化合物或其鹽與通式為（Ⅲ）的胺反應(yīng)形成通式為（Ⅳ）的化合物，通式為（Ⅳ）的化合物任意甲基化和/或還原，接著，除去保護基;

其中R5是氫原子或氨基保護基，R6是氫原子或羧基保護基，R7是可以取代有已保護羧基的直鏈，支鏈或環(huán)狀低級烷基，X是鹵原子或離去基團，Y是S或SO，

其中R8和R9可以相同也可不同，各自為氫，已保護的或未保護的羥基，甲氧基或乙酰氧基，R10是已保護的或未保護的羥基、甲氧基或乙酰氧基，R11是氫原子或甲基，

其中R5，R6，R7，R8，R9，R10，R11和Y的含義如前所述，X是陰離子，

或者通過（方法B）通式為（Ⅴ）的化合物或其鹽或硅烷基化合物用通式為（Ⅵ）的有反應(yīng)活性的羧酸衍生物?；?，生成通式為（Ⅶ）的化合物，然后除去保護基;

其中R6是氫原子或羧基保護基，R8和R9可以相同或不同，各自為氫原子，已保護的或未保護的羥基，甲氧基或乙酰氧基，R10是已保護的或未保護的羥基，甲氧基或乙酰氧基，X是陰離子，

其中R5是氫原子或氨基保護基，R7是有被保護的羧基取代的直鏈，支鏈或環(huán)狀低級烷基，

其中R5，R6，R7，R8，R9，R10和X的含義如前所述。

前面所說的通式為（Ⅱ）的化合物或通式為（Ⅵ）的化合物中的氨基保護基R5，例如是三苯甲基，甲?；纫阴；?，三氟乙酰基，特丁氧羰基，三甲硅烷基或特丁基二甲硅烷基。特別優(yōu)選的是經(jīng)酸處理容易除去的三苯甲基。

前面所說的羧基保護基R6和R7例如是如下的保護基團：特丁基那樣的低級烷基;2，2，2-三氯乙基那樣的鹵烷基;烷酰氧烷基，例如乙酰氧甲基，丙酰氧甲基，三甲基乙酰氧甲基，2-乙酰氧乙基，2-丙酰氧甲基或1-（乙氧羰氧基）-1-乙基;1-苯酞基（1-Phthalizyl）;烷磺酰烷基，如甲磺酰甲基或2-甲磺酰乙基;芳烷基，例如芐基，4-甲氧芐基，4-硝基芐基，乙氧苯基，三苯甲基，二苯甲基，雙（4-甲氧苯基）甲基或3，4-二甲氧芐基;5-取代的-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-甲基，例如5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-甲基;烷基硅烷基，例如三甲基硅烷基或特丁基二甲基硅烷基。特別優(yōu)選的是經(jīng)酸處理后容易除去的二苯甲基或特丁基。

在通式為（Ⅱ）的化合物中的取代基X是鹵原子，可以是氯、溴或碘，離去基團例如可以是乙酰氧基，甲磺?；?，三氟乙酰氧基，三氟乙?；谆酋Ｑ趸?，三氟甲磺酰氧基，苯磺酰氧基或?qū)妆交酋Ｑ趸?。特別優(yōu)選的是溴或碘。

通式為（Ⅵ）的有反應(yīng)活性的羧酸衍生物，例如可以使用酰鹵，混合酸酐或活性酯。通式為（Ⅵ）的羧酸的酰鹵可以通過通式為（Ⅵ）的羧酸與鹵化劑反應(yīng)獲得。生成此酰鹵的反應(yīng)可以在惰性溶劑，例如二氯甲烷，氯仿，二氯乙烷，苯或甲苯，或者混合的惰性溶劑中進行。鹵化劑例如可以使用亞硫酰氯，三氯化磷，磷酰氯，五氯化磷，三溴化磷，草酰氯或光氣。相應(yīng)于每摩爾通式為（Ⅵ）的羧酸，鹵化劑的用量為1-10個摩爾，最好是1-1.5個摩爾。反應(yīng)溫度通常是-40～100℃，最好是-20～+20℃。反應(yīng)時間是10～60分鐘。

通式為（Ⅵ）的羧酸的混合酸酐可以通過通式為（Ⅵ）的羧酸與氯代碳酸烷酯或脂肪羧酸的酰氯反應(yīng)而得。此反應(yīng)在惰性溶劑或其混合物中進行，如丙酮，二氧六環(huán)，乙腈，四氫呋喃，二氯甲烷，氯仿，苯，乙酸乙酯或二甲基甲酰胺。此反應(yīng)最好在叔胺，例如三乙胺或N-甲基嗎啉的存在下進行。反應(yīng)溫度通常是-30～20℃，最好是-15～0℃。反應(yīng)時間是10～30分鐘。

通式為（Ⅵ）的羧酸的活性酯通過通式為（Ⅵ）的羧酸與最好是1-1.2摩爾N-羧基化合物或酚化合物反應(yīng)而得。此反應(yīng)在惰性溶劑或其混合物中進行，例如丙酮，二氧六環(huán)，乙腈，四氫呋喃，二氯甲烷，氯仿，乙酸乙酯或二甲基甲酰胺。前面所說的N-羥基化合物，例如是N-羥基琥珀酰亞胺，N-羥基鄰苯二甲酰亞胺或1-羥基苯駢三唑?？梢允褂玫姆踊衔铮?-硝基苯酚，2，4-二二硝基苯酚，三氯苯酚或五氯苯酚。此反應(yīng)最好在縮合劑存在下進行，例如1-1.2摩爾N，N′-二環(huán)己基碳化二亞胺。反應(yīng)溫度通常是-30～40℃，最好是-10～25℃。反應(yīng)時間通常是30-120分鐘。

Y是S的通式為（Ⅱ）的化合物，可以通過通式為（Ⅷ）的化合物以通式為（Ⅵ）的有反應(yīng)活性的羧酸衍生物?；瘉碇苽?。

其中R6和X的含義如前所述，Z是氫原子或?；?。另一方面，Y是SO的通式為（Ⅱ）的化合物，可以通過Y是S的通式為（Ⅱ）的化合物的氧化獲得。X是碘的通式為（Ⅱ）的化合物，最好通過X是氯的通式為（Ⅱ）的化合物與碘化鈉反應(yīng)來制備。

通式為（Ⅴ）的化合物可以通過Z是酰基的通式為（Ⅷ）的化合物與R11是甲基的通式為（Ⅲ）的胺反應(yīng)，然后脫酰化而獲得。

通式為（Ⅷ）的化合物很容易由通式為（Ⅸ）的化合物制得：

其中R6和Z的含義如前所述。

為了按照方法A制備通式為（Ⅰ）的化合物，首先，通式為（Ⅱ）的化合物在溶劑中與通式為（Ⅲ）的游離胺或其銨鹽反應(yīng)。當鹽酸鹽，氫溴酸鹽，硫酸鹽或醋酸鹽用作胺鹽時，此反應(yīng)通常在三乙胺那樣的叔胺存在下進行，叔胺的用量對中和反應(yīng)是足夠的。溶劑可以用非水有機溶劑，例如二氯甲烷，氯仿，乙醚，醋酸乙酯，醋酸丁酯，四氫呋喃，乙腈，二甲基甲酰胺或二甲基亞砜，或這類溶劑的混合溶劑。通式為（Ⅲ）的胺可以在上述溶劑中以N，O-雙三甲硅烷基乙酰胺那樣的硅烷基化劑硅烷基化。每摩爾通式為（Ⅱ）的化合物通常用1-2摩爾的通式為（Ⅲ）的胺。反應(yīng)溫度通常是0～3.5℃，完成反應(yīng)通常需要0.5～5小時。

應(yīng)用R11是氫原子的通式為（Ⅲ）的仲胺時，所生成的通式為（Ⅳ）的產(chǎn)物，不經(jīng)分離（即在反應(yīng)溶液中）或分離提純后，與碘甲烷反應(yīng)形成通式為（Ⅳ）的銨化合物。此甲基化反應(yīng)可在溶劑中進行。這樣的溶劑最好用上述非水有機溶劑。當甲基化反應(yīng)在上述非水有機溶劑中進行時，每摩爾通式為（Ⅳ）的產(chǎn)物，通常用1-30摩爾碘甲烷，最好用3-15摩爾，反應(yīng)溫度通常是-30～35℃。完成反應(yīng)通常需要幾小時至幾天。通式為（Ⅳ）的產(chǎn)物在無溶劑情況下與過量碘甲烷在10-35℃反應(yīng)5-20小時得到通式為（Ⅳ）的銨化合物也是可能的。

在Y是SO的通式為（Ⅱ）的化合物的情形下，用常規(guī)方法還原通式為（Ⅳ）的化合物，例如，JournalofOrganicChemistryvol.35，2430（1970），Synthesis，58（1979）或JournalofChemicalResearch，341（1979）中揭示的方法。例如，將通式為（Ⅳ）的產(chǎn)物溶劑于惰性有機溶劑中，如丙酮，二氯甲烷，氯仿，四氫呋喃或醋酸乙酯，然后加碘化鉀或碘化鈉，并在-40-0℃，滴加乙酰氯。要完成此還原反應(yīng)，需在-20--10℃反應(yīng)1-2小時。每摩爾通式為（Ⅳ）的產(chǎn)物，碘化物用量為3.5-10摩爾，乙酰氯用量為1.5-5摩爾。從所得化合物除去保護基團可以得到通式為（Ⅰ）的化合物。

除去保護基團的方法，取決于保護基團的類型可以從常規(guī)方法任意選擇。最好是使用某種酸的方法。這樣的酸，可以是無機酸或有機酸，例如甲酸，三氟乙酸，苯磺酸，對-甲苯磺酸或鹽酸。三氟乙酸最可取。在使用三氟乙酸的情形下，加入苯甲醚可加速反應(yīng)。此外，此反應(yīng)可以在惰性溶劑中進行，例如二氯甲烷，二氯乙烷或苯那樣的有機溶劑，或者這樣的混合溶劑，最好用二氯甲烷。反應(yīng)溫度不是特別嚴格的，取決于原料化合物和反應(yīng)產(chǎn)物的化學(xué)性質(zhì)，以及保護基的類型或其除去方法，可以任意選擇反應(yīng)時間。反應(yīng)最好在冷的或適度溫熱條件下進行。

按照方法B生產(chǎn)通式為（Ⅰ）的化合物時，首先，通式為（Ⅴ）的化合物與通式為（Ⅵ）的具有反應(yīng)活性的羧酸衍生物在溶劑中反應(yīng)。此反應(yīng)在惰性溶劑中進行，例如水，丙酮，二氧六環(huán)，乙腈，四氫呋喃，二氯甲烷，氯仿，苯，醋酸乙酯或二甲基甲酰胺，或者它們的混合物。相對于每摩爾通式為（Ⅴ）的化合物，通式為（Ⅵ）的具有反應(yīng)活性的羧酸衍生物通常用量是1-1.5摩爾。反應(yīng)溫度通常是-40-40℃，最好是-20-30℃。在使用通式為（Ⅵ）的羧酸的酰氯或混合酸酐的情形下，反應(yīng)最好在堿金屬碳酸鹽或三甲胺，三乙胺或N-甲基嗎啉這樣的有機胺存在下進行。

反應(yīng)完成后，分離出通式為（Ⅶ）的產(chǎn)物，并以與方法A同樣的方法除去保護基，得到通式為（Ⅰ）的化合物。

通式為（Ⅰ）的化合物可以轉(zhuǎn)變成鹽、生理條件下可水介的酯或溶劑化物。

通式為（Ⅰ）的化合物的鹽可以是可藥用的普通鹽，例如鈉或鉀那樣的堿金屬的鹽，鈣或鎂那樣的堿土金屬的鹽，N，N′-二芐基乙二胺或普魯卡因那樣的有機胺，鹽酸、硫酸、硝酸、高氯酸或氫溴酸那樣的無機酸、醋酸、乳酸、丙酸、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸或檸檬酸那樣的有機酸、甲磺酸、羥乙磺酸或?qū)?甲苯磺酸那樣的有機磺酸，或者天冬氨酸或谷氨酸那樣的氨基酸。生理條件下可以水解的酯最好用乙酰氧甲酯或三甲基乙酰氧甲酯（Pivaloxy-methyl）那樣的乙酰氧烷酯，1-（乙氧羰氧）-1-乙基1-苯酞基酯那樣的烷氧羰氧烷酯，或5-甲基-2-氧代-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-甲酯那樣的5-取代的-2-氧代-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-甲酯。

本發(fā)明化合物對各種微生物的最低抑菌濃度（MIC：Mg/ml）通過瓊脂板稀釋法（接種物大?。?06CFU/ml）測定，應(yīng)用靈敏性瓊脂盤（Nissui），并與氨噻頭孢菌素和噻甲羧肟頭孢菌素比較。其結(jié)果示于表1。

（表1見下頁）

以上結(jié)果證實，異二氫吲哚環(huán)上有兩個取代基的通式為（Ⅰ）的化合物，對格蘭氏陰性細菌呈現(xiàn)優(yōu)良的抗菌活性，特別是對于葡萄糖非發(fā)酵的格蘭氏陰性桿菌，例如綠膿假單胞菌，洋蔥假單胞菌，嗜麥芽假單胞菌和乙酸鈣不動桿菌。這些化合物的特殊優(yōu)點在于，它們對于綠膿假單胞菌AKR-17和嗜麥芽假單胞菌Ⅱ1275比所有β-內(nèi)酰胺抗菌素都呈現(xiàn)更強的抗菌活性。

當通式為（Ⅰ）的化合物的異二氫吲哚環(huán)的5-和6-位上連結(jié)羥基或乙酰氧基時，對于一般的格蘭氏陰性細菌，特別是假單胞菌和乙酸鈣不動桿菌的抗菌活性顯著增加。

例如，實例3D、4D、5D、7E、8E、9C、10E、11F、12C和BD的化合物對綠膿假單胞菌AK109的抗菌活性比?；鶞y鏈上有甲氧亞氨基和異二氫吲哚環(huán)上沒有取代基的那些化合物（對照例）至少分別高16倍。包括噻甲羧肟頭孢菌素在內(nèi)所有的頭孢菌素類對綠膿假單胞菌AKR-17抵抗作用來說，實例3D、4D、5D、7E、8E、9C、10E、11F、12C和13D的化合物比未取代的化合物（對照例）的抗菌活性至少分別高32倍。對于洋蔥假單胞菌23，實例3D、4D、5D、7E、8E、9C、10E、11F、12C和13D的化合物的抗菌活性比對照化合物至少分別高32倍。對于乙酸鈣不動桿菌。實例3D、4D、5D、7E、8E、9C、10E、11F、12C和13D的化合物的抗菌活性比對

照化合物至少分別高32倍。對于所有頭孢菌素有耐藥作用的嗜麥芽假單胞菌。實例7E、8E、9C、10E、11F、12C和13D的化合物的抗菌活性比對照化合物至少分別高二倍。

本發(fā)明化合物對于由如下細菌引起的小鼠的傳染病的治療結(jié)果ED50（mg/kg）列于下面，并與噻甲羧肟頭孢菌素的治療結(jié)果作比較。

傳染性細菌實例4D的化合物噻甲羧肟頭孢菌素

金黃葡萄球菌6.211

大腸桿菌0.120.33

綠膿假單胞菌D151438

實例4D的化合物對于由以上三種傳染性細菌引起的小鼠的實驗性傳染病的治療效果比噻甲羧肟頭孢菌素都高二倍左右。

本發(fā)明的化合物對于敏感型和耐藥型格蘭氏陽性細菌和格蘭氏陰性細菌。特別是對綠膿假單胞菌、洋蔥假單胞單菌和乙酸鈣不動桿菌有很強的抗菌活性。

因此，本發(fā)明提供了一類由有效抗菌量的通式為（Ⅰ）的化合物或其藥用鹽、生理條件下可水解的酯或溶劑化物以及藥用載體組成的抗菌劑。

本發(fā)明的化合物可以與固體或液體賦形劑載體混合，可以便于口服、腸胃外給藥或外用的劑型使用。作為劑型可以是液體劑型，如注射液，糖漿或乳劑，固體劑型如片劑，膠囊劑和顆粒，外用劑型如軟膏和栓劑。

上述劑型均可含有常用的添加劑，如輔助劑，穩(wěn)定劑，潤濕劑或乳化劑。例如，注射液可含有蒸餾水，生理鹽水或林格氏溶液那樣的便于注射的可溶液體和對一羥基苯甲酸甲酯或?qū)σ涣u基苯甲酸丙酯那樣的穩(wěn)定劑。同樣地，糖漿和乳劑那樣的液體劑型可含有阿拉伯膠，明膠或卵磷脂那樣的乳化劑和吐溫或斯潘那樣的表面活性劑，以及山梨糖醇糖漿，甲基纖維素、葡萄糖、蔗糖糖漿，明膠，羥乙基纖維素，羧甲基纖維素，硬脂酸鋁凝膠，食用油，杏仁油，椰子油，油酯，單油酸脫水山梨醇酯，丙二醇，甘油，乙醇或水。固體劑型可含乳糖，蔗糖，玉米淀粉，磷酸鈣，硬脂酸鎂，滑石粉，硅酸，阿拉伯膠，明膠，山梨醇，可溶性淀粉，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙二醇或十二烷基硫酸鈉。軟膏和栓劑的基質(zhì)可以用，例如可可脂，甘油酯，聚乙二醇，白凡士林等。根據(jù)情況，可以添加表面活性劑或吸收加速劑。

本發(fā)明的通式為（Ⅰ）的化合物可以用于預(yù)防和治療細菌感染的疾病。例如呼吸系統(tǒng)傳染病，泌尿生殖道的傳染病，孕婦的傳染病?；撔约膊』蛲饪苽魅静?。劑量主要取決于年齡和病情，通常用量為每天1～100mg/kg。每天給藥2～4次5～30mg/kg最適合。

下面，通過實例進一步詳述本發(fā)明。然而，應(yīng)該知道本發(fā)明并不限于這些實例。

實例1

（A）7-〔（Z）-2-甲氧亞氨基-2-（2-三苯甲氨基-4-噻唑基）乙酰氨基〕-3-氯甲基-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯1-氧化物：

將2.5g（2.97毫摩爾）7-〔（Z）-2-甲氧亞氨基-2-（2-三苯甲氨基-4-噻唑基）乙酰氨基〕-3-氯甲基-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯溶解于25ml苯中，在冰浴冷卻下加入640mg（3.27毫摩爾）間-氯過苯甲酸。室溫下攪拌此混合物1小時。將反應(yīng)液傾入冰水中，并以乙酸乙酯萃取。先后以5%亞硫酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌此萃取液，然后，以無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，得到粉末狀產(chǎn)物。

NMR（CDCl3δ：3.253.70（2H、ABq、J＝18Hz）、4.03（3H、s）、4.13及ν4.70（2H、ABq、J＝12Hz）、4.47（1H、d、J＝5Hz）、6.07（1H、dd、J＝59Hz）、6.67（1H、s）、6.92（1H、s）、7.3（27H、m）

（B）7-〔（Z）-2-甲氧亞氨基-2-（2-三苯甲氨基-4-噻唑基）乙酰氨基〕-3-碘甲基-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯-1-氧化物：

將上面（A）所得化合物溶解于50ml丙酮中，加入670mg（4.47毫摩爾）碘化鈉。于室溫下攪拌此混合物30分鐘。將反應(yīng)液傾倒于冰水中，并以乙酸乙酯萃取。先后以5%硫代硫酸鈉水溶液、水及飽和氯化鈉水溶液洗滌此萃取液，然后，以無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，得到粉末狀產(chǎn)物。

IR（KBr）：1790、1720、1680、1510、1370、1290、1230、1160、1040cm-1

NMR（CDCl3）δ：3.43.68（2H、ABq、J＝18Hz）、4.03（3H、s）、4.48（1H、d、J＝5Hz）、6.0（1H、dd、J＝59Hz）、6.67（1H、s）、6.95（1H、s）、7.3（27H、m）

（C）7-〔（Z）-2-甲氧亞氨基-2-（2-三苯甲氨基-4-噻唑基）乙酰氨基〕-3-（5-乙酰氧基-2-異二氫吲哚基）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯1-氧化物：

將2.32g（2.45毫摩爾）上面（B）所得粉末狀化合物溶解于23ml二氯甲烷中，加入1.2g（4.65毫摩爾）5-乙酰氧基異二氫吲哚氫溴酸鹽和0.8ml（5.7毫摩爾）三乙胺。室溫下攪拌此混合物2小時并減壓濃縮。殘余物經(jīng)硅膠柱層析（乙酸乙酯/正己烷＝3/1）得到粗產(chǎn)物。

NMR（DMSO-d6）δ：2.26（3H，s），3.5-3.9（8H，m），3.88（3H，s），5.08（1H，d，J＝4Hz），5.90（1H，dd，J＝4&8Hz），6.86（1H，s），6.98（1H，s），7.03（1H，s），7.0-7.9（27H，m），8.74（1H，bs），8.88（1H，bd，J＝8Hz）

（D）碘化7-〔（Z）-2-甲氧亞氨基-2-（2-三苯甲氨基-4-噻唑基）乙酰氨基〕-3-（5-乙酰氧基-2-甲基-2-異二氫吲哚鎓）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯1-氧化物：

將2.6g上面（C）所得化合物溶解于20ml碘甲烷（以氧化鋁處理）中，并于室溫下放置此溶液18小時。此反應(yīng)液經(jīng)硅膠柱層析（2-5%甲醇-二氯甲烷）得到2.34g產(chǎn)物（產(chǎn)率：79%）。

NMR（DMSO-d6）δ：2.31（3H，s），3.00（3H，bs），3.38（2H，bs），3.90（3H，s），4.5-5.1（6H，m），5.15（1H，m），6.00（1H，dd，J＝5&7Hz），6.85（1H，s），7.05（1H，s），7.0-7.8（28H，m），8.75（1H，bs），9.11（1H，bd，J＝7Hz）

（E）碘化7-〔（Z）-2-甲氧亞氨基-2-（2-三苯甲氨基-4-噻唑基）乙酰氨基〕-3-（5-乙酰氧基-2-甲基-2-異二氫吲哚鎓）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯：

將2.3g（2.0毫摩爾）上面（D）所得到的化合物溶解于23ml丙酮中，加入1.34g（8.0毫摩爾）碘化鉀，并于-10℃下滴加0.29ml（4.07毫摩爾）乙酰氯。攪拌此混合物1小時。將反應(yīng)液傾倒于2%焦亞硫酸氫鈉-飽和氯化鈉水溶液中。并以乙酸乙酯萃取。萃取液以無水硫酸鈉干燥，蒸出溶劑得到2.68g（產(chǎn)率：100%）產(chǎn)物。

NMR（DMSO-d6）δ：2.30（3H，s），3.00（3H，bs），3.88（3H，s），4.0（2H，m），4.5-5.1（6H，m），5.35（1H，d），5.90（1H，m），6.79（1H，s），7.01（1H，s），7.1-7.8（28H，m），8.85（1H，bs），9.65（1H，bd，J＝8Hz）

（F）7-〔（Z）-2-氨基-4-噻唑基-2-甲氧亞氨乙酰氨基〕-3-（5-乙酰氧基-2-甲基-2-異二氫吲哚鎓）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯：

將2.6g（2.32毫摩爾）上面（E）所得化合物溶解于5ml二氯甲烷和5ml苯甲醚中，于0℃下滴加13ml三氟乙酸。攪拌此混合物1小時。減壓濃縮此反應(yīng)溶液。將殘余物溶于乙酸乙酯中并以水萃取。水層作反相層析（Watorsprepack500/C18，60ml：2%四氫呋喃-水）。收集含要求產(chǎn)物的流份并減壓濃縮，然后冷凍干燥，得到579g（產(chǎn)率：48.8%）要求的產(chǎn)物。

熔點：153℃（分解）

IR（KBr）：3400，1760，1610cm-1

NMR（CF3COOH）δ：2.00（3H，s），3.04（3H，bs），3.34（2H，bs），3.78（3H，s），4.2-4.9（6H，m）4.92（1H，d，J＝5Hz），5.5（1H，m），6.72（1H，s），6.78（1H，d，J＝9Hz），6.80（1H，s），6.95（1H，d，J＝9Hz），7.0-7.6（2H，m），3.06（1H，bd）

實例2

（A）7-〔（Z）-2-甲氧亞氨基-2-（2-三苯甲氨基-4-噻唑基）乙酰氨基〕-3-（5-羥基-2-異二氫吲哚基）-3-頭孢烯-4-羧基酸二苯甲酯1-氧化物：

將2.4g（2.53毫摩爾）實例1（B）所得粉狀產(chǎn)物溶解于20ml二甲基甲酰胺中，并加入0.77g（3.56毫摩爾）5-羥基異二氫吲哚氫溴酸鹽和0.6ml（4.3毫摩爾）三乙胺。室溫下攪拌此混合物1小時。減壓蒸出二甲基甲酰胺。殘余物經(jīng)硅膠柱層析（乙酸乙酯/正己烷＝3/1-1/0）得到2.1g（產(chǎn)率87%）產(chǎn)物。

NMR（DMSO-d6）δ：3.38（2H，bs），3.40-4.00（6H，m），3.89（3H，s），5.08（1H，d，J＝4Hz），5.89（1H，dd，J＝4&8Hz），6.85（1H，s），7.00（1H，s），7.0-7.8（28H，m），8.70（1H，bs），8.9（1H，bd，J＝8Hz）

（B）碘化7-〔（Z）-2-甲氧亞氨基-2-（2-三苯甲氨基-4-噻唑基）乙酰氨基〕-3-（5-羥基-2-甲基-2-異二氫吲哚鎓）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯1-氧化物：

將2.1g（2.2毫摩爾）上面（A）所得化合物溶解于20ml（321毫摩爾）的碘甲烷（以氧化鋁處理）中，并于室溫下在暗處放置此混合物12小時。反應(yīng)液經(jīng)硅膠柱層析（2-5%甲醇-二氯甲烷）得到1.9g（產(chǎn)率：79%）產(chǎn)物。

NMR（DMSO-d6）δ：2.92（3H，bs），3.49（2H，bs），3.89（3H，s），4.3-5.2（6H，m），5.21（1H，d，J＝4Hz），6.00（1H，dd，J＝4&8Hz），6.86（1H，s），7.05（1H，s），7.0-7.8（27H，m），8.80（1H，bs），9.16（1H，bd，J＝8Hz）

（C）碘化7-〔（Z）-2-甲氧亞氨基-2-（2-三苯甲氨基-4-噻唑基）乙酰氨基〕-3-（5-羥基-2-甲基-2-異二氫吲哚鎓）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯：

將1.9g（1.73毫摩爾）上面（B）所得化合物溶解于19ml丙酮中，加入1.13g（6.8毫摩爾）碘化鉀并于-10℃下加入0.25ml（3.5毫摩爾）乙酰氯。攪拌此混合物45分鐘。將反應(yīng)液傾倒于5%焦亞硫酸氫鈉-飽和氯化鈉水溶液中，并以乙酸乙酯萃取。萃取液以無水硫酸鈉干燥。蒸出溶劑得到2.18g粗產(chǎn)物。所得化合物不必提純直接用于下一步。

NMR（DMSO-d6）δ：2.90（2H，bs），3.00（3H，bs），3.90（3H，s），4.3-5.1（6H，m），5.42（1H，bd，J＝5Hz），5.90（1H，dd，J＝5&8Hz），6.80（1H，s），6.85（2H，bs），7.02（1H，s），7.0-7.8（26H，m），8.9（1H，bs），9.65（1H，bd，J＝8Hz）

（D）7-〔（Z）-2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-甲氧亞氨乙酰氨基〕-3-（5-羥基-2-甲基-2-異二氫吲哚鎓）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯：

將2.1g上面（C）所得粉末狀化合物溶解于4ml二氯甲烷和4ml苯甲醚中，并于0℃下加入10ml三氟乙酸。攪拌此混合物1小時。減壓濃縮此反應(yīng)液，將殘余物溶解于乙酸乙酯中并以水萃取5次。水層經(jīng)做反相層析（Watersprepack500/C-18：1-2%四氫呋喃-水）。收集含所要求產(chǎn)物的流份并減壓濃縮，然后冷凍干燥，得到45mg產(chǎn)物（產(chǎn)率：48%）。

熔點：160℃（分解）

IR（KBr）：3400，1768，1610cm-1

NMR（CF3COOH）δ：3.02（3H，ds），3.38（2H，bs），3.85（3H，s），4.2-4.9（6H，m），4.98（1H，d，J＝5Hz），5.5（1H，m），6.60（1H，s），6.65（1H，d，J＝7Hz），6.88（1H，dd，J＝7Hz），6.96（1H，s），7.1-7.7（2H，m），8.08（1H，d，J＝8Hz）

實例3

（A）碘化3-（5，6-二乙酰氧基-2-異二氫吲哚基）甲基-7-〔（Z）-2-甲氧亞氨基-2-（2-三苯甲氨基-4-噻唑基）乙酰氨基〕-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯-1-氧化物：

將2.1g（2.2毫摩爾）實例1（B）所得粉末狀化合物溶解于40ml二氯甲烷中，加入1.3g（4.1毫摩爾）5，6-二乙酰氧基異二氫吲哚氫溴酸鹽和0.6ml（4.3毫摩爾）三乙胺。于室溫下攪拌此混合物1小時。蒸出二氯甲烷，殘余物經(jīng)硅膠層析（1%甲醇-二氯甲烷）得到1.89g（產(chǎn)率：80%）粉末狀化合物。

NMR（CDCl3）δ：2.30（6H，s），3.65-4.2（8H，m），4.05（3H，s），4.56（1H，d，J＝4Hz），6.15（1H，dd，J＝4&10Hz），6.70（1H，s），6.90（1H，s），7.0-7.8（27H，m）

（B）碘化3-（5，6-二乙酰氧基-2-甲基-2-異二氫吲哚鎓）甲基-7-〔（Z）-2-甲氧亞氨基-2-（2-三苯甲氨基-4-噻唑基）乙酰氨基〕-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯1-氧化物。

將1.8g（1.71毫摩爾）上面（A）所得粉末狀化合物溶解于20ml（321毫摩爾）碘甲烷（以氧化鋁處理）中，于室溫下暗處放置此混合物12小時。反應(yīng)液經(jīng)硅膠層析（5%甲醇-二氯甲烷）得到1.21g（產(chǎn)率：59%）粉末狀化合物。

NMR（DMSO-d6δ：2.35（6H，s），3.10（3H，bs），3.35（2H，bs），3.90（3H，s），4.6-5.2（6H，m），5.2（1H，d，J＝4Hz），6.0（1H，m），6.85（1H，s），7.08（1H，s），7.1-7.8（27H，m），8.75（1H，bs），9.12（1H，bs）

（C）碘化3-（5，6-二乙酰氧基-2-甲基-2-異二氫吲哚鎓）甲基-7-〔（Z）-2-甲氧亞氨基-2-（2-三苯甲氨基-4-噻唑基）乙酰氨基〕-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯：

將1.2g（1.0毫摩爾）上面（B）所得粉末狀化合物溶解于12ml丙酮中，加0.67g（4.0毫摩爾）碘化鉀并于-10℃下滴加0.14ml（1.97毫摩爾）乙酰氯。30分鐘后，再加0.67g（4.0毫摩爾）碘化鉀和0.14ml（1.97毫摩爾）乙酰氯。攪拌此混合物30分鐘。將反應(yīng)液傾倒于1%焦亞硫酸鈉-飽和氯化鈉水溶液中并以乙酸乙酯萃取。萃取液以無水硫酸鈉干燥。蒸出溶劑，得到1.0g（產(chǎn)率：89%）產(chǎn)物。

NMR（DMSO-d6）δ：2.40（6H，s），3.05（5H，bs），3.90（3H，s），4.5-5.2（6H，m），5.40（1H，d，J＝4Hz），5.9（1H，m），6.82（1H，s），7.10（1H，s），7.0-8.0（27H，m），8.9（1H，m），9.65（1H，bd）

（D）7-〔（Z）-2-氨基-4-噻唑基-2-甲氧亞氨基乙酰氨基〕-3-（5，6-二乙酰氧基-2-甲基-2-異二氫吲哚鎓）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯：

將1.0g（0.84毫摩爾）上面（C）所得粉末狀化合物溶解于2ml二氯甲烷和2ml苯甲醚中，并于0℃下加5ml三氟乙酸。攪拌此混合物1小時。減壓濃縮此反應(yīng)液，并在加20ml二氯甲烷后以水萃取4次。水層做反相層析（Watersprepack500/C-18，80ml：2-5%四氫呋喃-水）。收集含有要求產(chǎn)物的流份，并減壓濃縮，冷凍干燥，得到134mg（產(chǎn)率：24.5%）產(chǎn)物。

熔點：161℃（分解）

IR（KBr）：3400，1760，1605cm-1

NMR（CF3COOH）δ：2.00（6H，s），3.07（3H，bs）3.30（2H，bs），3.77（3H，s），4.2-4.8（6H，m）4.90（1H，d，J＝5Hz），5.5（1H，m），6.87（2H，s），6.90（1H，s），7.0-7.6（2H，m），8.08（1H，d，J＝7Hz）

實例4

（A）3-（5，6-二羥基-2-異二氫吲哚基）甲基-7-〔（Z）-2-甲氧亞氨基-2-（2-三苯甲氨基-4-噻唑基）乙酰氨基〕-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯-1-氧化物：

將3.0g（3.16毫摩爾）實例1（B）所得粉末狀化合物溶解于15ml二甲基甲酰胺中，然后，加1.2g（5.17毫摩爾）5，6-二羥基異二氫吲哚氫溴酸鹽和0.8ml（5.73毫摩爾）三乙胺。于室溫下攪拌此混合物90分鐘。減壓濃縮此混合物，殘余物經(jīng)硅膠柱層析（乙酸乙酯/正己烷＝3/1-1/0），得到2.35g（產(chǎn)率：76%）產(chǎn)物。

NMR（CDCl3）δ：3.4-3.9（8H，m），4.05（3H，s），4.68（1H，d，J＝5Hz），6.12（1H，m），6.63（2H，s），6.75（1H，s），6.98（1H，s），7.1-7.9（27H，m）

（B）碘化3-（5，6-二羥基-2-甲基-2-異二氫吲哚鎓）甲基-7-〔（Z）-2-甲氧亞氨基-2-（2-三苯甲氨基-4-噻唑基）乙酰氨基〕-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯-1-氧化物。

將2.3g（2.37毫摩爾）上面（A）所得化合物溶解于20ml（321毫摩爾）碘甲烷（以氧化鋁處理）中。于室溫下暗處放置此混合物12小時。反應(yīng)液經(jīng)硅膠柱層析（10%甲醇-二氯甲烷）得到1.29g（產(chǎn)率：49%）產(chǎn)物。

NMR（DMSO-d6）δ：2.94（3H，bs），3.48（2H，bs），3.90（3H，s），4.2-5.3（6H，m），5.30（1H，d，J＝5Hz），6.05（1H，dd，J＝5&8Hz），6.83（1H，s），6.90（1H，s），7.08（1H，s），6.9-7.9（27H，m），9.20（1H，bd，J＝8Hz），9.40（1H，bs）

（C）碘化3-（5，6-二羥基-2-甲基-2-異二氫吲哚）甲基-7-〔（Z）-2-甲氧亞氨基-2-（2-三苯氨基-4-噻唑基）乙酰氨基〕-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯：

將1.29g（1.16毫摩爾）上面（B）所得化合物溶解于113ml丙酮中，加0.7g（4.2毫摩爾）碘化鉀，并于-10℃下滴加0.15ml（2.11毫摩爾）乙酰氯。攪拌此混合物40分鐘。將反應(yīng)液傾倒于2%焦亞硫酸氫鈉-飽和氯化鈉水溶液中，并以乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉干燥，蒸出溶劑。殘余物以與上面同樣的方法處理，得到1.8g產(chǎn)物。所得化合物不必提純直接用于下一步反反應(yīng)。

NMR（DMSO-d6）δ：2.88（3H，bs），2.9（2H，bs），3.88（3H，s），4.3-5.1（6H，m），5.40（1H，d，J＝5Hz），5.90（1H，m），6.81（3H，s），7.03（1H，s），7.0-7.8（27H，m），9.00（1H，bs），9.68（1H，d，J＝8Hz）

（D）7-〔（Z）-2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-甲氧亞氨乙酰氨基〕-3-（5，6-二羥基-2-甲基-2-異二氫吲哚鎓）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯：

將上面（C）所得粗產(chǎn)物溶解于2ml二氯甲烷和2ml苯甲醚中，于0℃下加5ml三氯乙酸。攪拌此混合物1小時。減壓濃縮反應(yīng)液。將殘余物溶于二氯甲烷并以水萃取5次。水層做反相層析（Watersprepack500/C-18，200ml;0.5%四氫呋喃-水）。收集含有所要產(chǎn)物的流份，減壓濃縮，冷凍干燥，得到261mg產(chǎn)物（產(chǎn)率：40%）。

熔點：152℃（分解）

IR（KBr）：3400，1775，1670，1615cm-1

NMR（CF3COOH）δ：2.98（3H，bs），3.27（2H，bs），3.80（3H，s），4.2-4.8（6H，m），4.90（1H，d，J＝5Hz），5.45（1H，dd，J＝5&8Hz），6.50（2H，s），6.92（1H，s），7.0-7.7（2H，m），8.05（1H，d，J＝8Hz）

實例5

（A）3-（5，6-二羥基-2-異二氫吲哚）甲基-7-〔（Z）-2-乙氧亞氨基-2-（2-三苯甲氨基-4-噻唑基）乙酰氨基〕-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯-1-氧化物：

將3g（3.45毫摩爾）3-氯甲基-7-〔（Z）-2-乙氧亞氨基-2-（2-三苯甲氨基-4-噻唑基）乙酰氨基〕-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯-1-氧化物溶解于60ml丙酮中，加1.14g（7.6毫摩爾）碘化鈉。于室溫下攪拌此混合物15分鐘。將反應(yīng)液加到10%硫代硫酸鈉水溶液中，以乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉干燥。蒸出溶劑。將濃縮后的殘余物溶解于15ml二甲基甲酰胺中，并加入1.2g（5.17毫摩爾）5，6-二羥基異二氫吲哚氫溴酸鹽和0.7ml（5.0毫摩爾）三乙胺。于室溫下攪拌此混合物3小時，蒸出二甲基甲酰胺，殘余物經(jīng)硅膠柱層析（乙酸乙酯/正己烷＝1/3-1/0），得到2.33g（產(chǎn)率：69%）產(chǎn)物。

NMR（DMSO-d6）δ：1.25（3H，t，J＝6Hz），3.3-3.9（8H，m），4.03（2H，g，J＝6Hz），5.09（1H，d，J＝4Hz），5.92（1H，dd，J＝4&8Hz），6.60（1H，s），6.85（1H，s），7.01（2H，s），7.0-7.8（25H，m），8.7（1H，bd），8.76（1H，bs）

（B）碘化3-（5，6-二羥基-2-甲基-2-異二氫吲哚）甲基-7-〔（Z）-2-乙氧亞氨基-2-（2-三苯甲氨基-4-噻唑基）乙酰氨基〕-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯-1-氧化物：

將2.39g（2.48毫摩爾）上面（A）所得化合物溶解于20ml（321毫摩爾）碘甲烷（以氧化鋁處理）中。于室溫下暗處放置此混合物12小時。反應(yīng)液經(jīng)硅膠柱層析（5%甲醇-二氯甲烷）得到2.06g（產(chǎn)率：75%）產(chǎn)物。

NMR（DMSO-d6）δ：1.25（3H，t，J＝6Hz），2.90（3H，bs），3.30（2H，bs），4.13（2H，q，J＝6Hz），4.1-5.0（6H，m），5.20（1H，d，J＝5Hz），6.00（1H，m），6.75（2H，bs），6.81（1H，s），7.01（1H，s），7.0-7.6（25H，m），8.75（1H，bs），9.00（1H，bd，J＝8Hz），9.3（1H，bs）

（C）碘化3-（5，6-二羥基-2-甲基-2-異二氫吲哚鎓）甲基-7-〔（Z）-2-乙氧亞氨基-2-（2-三苯甲氨基-4-噻唑基）乙酰氨基〕-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯：

將2.06g（2.1毫摩爾）上面（B）所得化合物溶解于20ml丙酮中，加1.21g（7.28毫摩爾）碘化鉀，并于-10℃下滴加0.26ml（3.65毫摩爾）乙酰氯。攪拌此混合物40分鐘。將反應(yīng)液傾倒于2%焦亞硫酸氫鈉-飽和氯化鈉水溶液中，然后，以乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉干燥，蒸出溶劑。殘余物以上述同樣方法處理，得到2.6g產(chǎn)物。所得化合物不必提純直接用于下步。

NMR（DMSO-d6）δ：1.25（3H，t，J＝6Hz），2.9（2H，m），3.00（2H，s），4.15（2H，q，J＝6Hz），4.3-5.0（6H，m），5.40（1H，d，J＝5Hz），5.92（1H，m），6.78（2H，bs），6.90（1H，bs），7.01（1H，bs），7.1-7.8（25H，m），9.0（1H，m），9.6（1H，m）

（D）7-〔（Z）-2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-乙氧亞氨乙酰氨基〕-3-（5，6-二羥基-2-甲基-2-異二氫吲哚鎓）甲基-3′-頭孢烯-4-羧酸酯：

將2.6g上面（C）所得粗產(chǎn)物溶解于4ml二氯甲烷和4ml苯甲醚中，于0℃下加入10ml三氟乙酸。攪拌此混合物1小時。減壓濃縮此反應(yīng)液。將殘余物溶解于乙酸乙酯中并以水萃取5次。水層作反相層析（Watersprepack500/C-18，200ml：四氫呋喃-水＝0.1-5/95）。收集含所要產(chǎn)物的流份，減壓濃縮，然后冷凍干燥，得到460mg（產(chǎn)率：43%）產(chǎn)物。

熔點：148℃（分解）

IR（KBr）：3400，1770，1610，1340cm-1

NMR（CF3COOH）δ：1.03（3H，t，J＝7Hz），3.06（3H，bs），3.36（2H，bs），4.14（2H，q，J＝7Hz），4.2-4.9（6H，m），5.00（1H，d，J＝5Hz），5.52（1H，m），6.59（2H，s），6.99（1H，s），8.18（1H，bd，J＝8Hz）

實例6

（A）碘化3-（5，6-二羥基-2-甲基-2-異二氫吲哚鎓）甲基-7-〔（Z）-2-甲氧亞氨基-2-（2-三苯甲氨基-4-噻唑基）乙酰氨基〕-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯-1-氧化物：

于460mg（3.3毫摩爾）5，6-二羥基-2-甲基異二氫吲哚和25ml乙酸乙酯的懸浮液中加入1.6ml（6.6毫摩爾）N，O-雙三甲硅烷基乙酰胺，并于50℃下攪拌此混合物使溶解。冷卻至室溫后一次加入到2.84g（3毫摩爾）3-碘甲基-7-〔（Z）-2-甲氧氨基-2-（2-三苯甲氨基-4-噻唑基）乙酰氨基〕-3-頭孢烯-3-甲基-4-羧酸二苯甲酯1-氧化物和20ml乙酸乙酯的溶液中。于室溫下攪拌此混合物4小時，然后，加入150ml氯仿和30ml水以便提取。有機層以無水硫酸鈉干燥并濃縮。殘余物以硅膠柱層析提純（3-5%甲醇-二氯甲烷），得到1.78g（產(chǎn)率：53.3%）粉末狀產(chǎn)物。

（B）碘化3-（5，6-二羥基-2-甲基-2-異二氫吲哚鎓）甲基-7-〔（Z）-2-甲氧亞氨基-2-（2-三苯甲氨基-4-噻唑基）乙酰氨基〕-3-頭孢烯-4-羧酸-二苯甲酯：

將35ml丙酮加到1.78g（1.6毫摩爾）上面（A）所得化合物和1.33g（8毫摩爾）碘化鉀中。然后，于-20℃下滴加0.28ml（4毫摩爾）乙酰氯。于-20～10℃下攪拌此混合物2小時，然后，加入1.33g碘化鉀和0.28ml乙酰氯。于同樣溫度下，再攪拌此混合物2小時。加100ml冷的10%焦亞硫酸氫鈉水溶液-飽和氯化鈉水溶液（1/1）和100ml二氯甲烷以便提取。有機相以無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，得到粉末狀產(chǎn)物。

（C）7-〔（Z）-2-氨基-4-噻唑基）-2-甲氧亞氨乙酰氨基〕-3-（5，6-二羥基-2-甲基-2-異二氫吲哚鎓）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯：

將上面（B）所得化合物溶解于18ml二氯甲烷中，加入1.8ml苯甲醚。然后，冷卻此混合物并加入18ml冷的三氟乙酸。于同樣溫度下攪拌此混合物5小時，然后，減壓蒸出溶劑。于殘余液中加入20ml乙酸乙酯，并減壓濃縮此混合物。此操作重復(fù)兩次，然后，加入40ml乙醚，過濾收集不溶物。在攪拌下將不溶物懸浮于200ml水中。過濾出不溶物，水層以反相層析法（300ml水和1升1%四氫呋喃水溶液）（Watersprepack500/C-18100ml）提純，減壓除去有機溶劑后，冷凍干燥，得到330mg產(chǎn)物。

所要產(chǎn)物的IR和NMR光譜與實例4（D）所得化合物一樣。

實例7

（A）7-〔（Z）-2-（1-特丁氧羰基-1-甲基乙氧亞氨基）-2-（2-三苯甲氨基-4-噻唑基）乙酰氨基〕-3-氯甲烷-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯1-氧化物：

將10g（10.3毫摩爾）7-〔（Z）-2-（1-特丁氧羰基-1-甲基乙氧亞氨基）-2-（2-三苯甲氨基-4-噻唑基）乙酰氨基〕-3-氯甲基-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯溶解于200ml二氯甲烷中，在冰浴冷卻下于10分鐘內(nèi)加入1.78g（10.3毫摩爾）間-氯過苯甲酸。再攪拌此混合物20分鐘。向此反應(yīng)液加40ml10%硫代硫酸鈉水溶液以便提取。有機層以無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，得到粉末狀產(chǎn)物。

IR（KBr）：1795，1720，1680，1500，1365，1300，1250，1170，1140，1050cm-1

NMR（DMSO-d6）δ：1.36（9H，s），1.45（6H，s），3.9（2H，m），4.55（2H，m），5.1（1H，d，J＝5Hz），6.0（1H，dd，J＝5&9Hz），6.81（1H，s），7.0（1H，s），7.3（25H，brs），8.15（1H，d，J＝9Hz），8.7（1H，s）

（B）7-〔（Z）-2-（1-特丁氧羰基-1-甲基乙氧亞氨基）-2-（2-三苯甲氨基-4-噻唑基）乙酰氨基〕-3-碘甲基-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯1-氧化物：

將上面（A）所得化合物溶解于200ml丙酮中，加入3.38g（22.5毫摩爾）碘化鈉。于室溫下攪拌此混合物30分鐘。向反應(yīng)液加入600ml乙酸乙酯和200ml10%硫代硫酸鈉水溶液，以便提取。有機層以無水硫酸鈉干燥，并減壓濃縮。殘余物以硅膠柱層析提純（乙酸乙酯/正己烷＝1/2），并減壓濃縮。然后，加二異丙醚，過濾，收集到7.0g（產(chǎn)率：63%）粉末狀產(chǎn)物。

IR（KBr）：1795，1720，1680，1500，1370，1300，1250，1170，1140，1050cm-1

NMR（DMSO-d6）δ：1.35（9H，s），1.45（6H，s），3.95（2H，m），4.45（2H，m），5.1（1H，d，J＝5Hz），6.0（1H，dd，J＝5&9Hz），6.8（1H，s），7.0（1H，s），7.3（25H，brs，），8.15（1H，d，J＝9Hz），8.7（1H，s）

（C）碘化7-〔（Z）-2-（1-特丁氧羰基-1-甲基乙氧亞氨基）-2-（2-三苯甲氨基-4-噻唑基）乙酰氨基〕-3-（5，6-二羥基-2-甲基-2-異二氫吲哚鎓）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯1-氧化物：

于340mg（2.1毫摩爾）5，6-二羥基-2-甲基異二氫吲哚和25ml乙酸丁酯的懸浮液中，加入1.0ml（4.1毫摩爾）N，O-雙三甲基硅乙酰胺，并于5℃下攪拌1小時使溶解將此溶液升至室溫。將此溶液迅速加入到2g（1.9毫摩爾）上面（B）所得化合物和20ml乙酸丁酯的溶液中。于室溫下攪拌此混合物6小時，然后，減壓除去溶劑。殘余物經(jīng)硅膠柱層析提純（3～4%）甲醇-二氯甲烷，得到1.84g（產(chǎn)率：79.8%）粉末狀產(chǎn)物。

IR（KBr）：1795，1720，1650，1510，1300，1140cm-1

（D）碘化7-〔（Z）-2-（1-特丁氧羰基-1-甲基乙氧氧亞氨基）-2-（2-三苯甲氨基-4-噻唑基）乙酰氨基〕-3-（5，6-二羥基-2-甲基-2-異二氫吲哚鎓）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯：

將28ml丙酮加到1.84g（1.48毫摩爾）上面（C）所得的化合物和1.23g（7.4毫摩爾）碘化鉀中，然后，于-20℃下滴加0.26ml（3.7毫摩爾）乙酰氯。于-20～-10℃下攪拌此混合物2小時，然后加入600mg碘化鉀和0.13ml乙酰氯。于同樣溫度下再攪拌此混合物4小時。將100ml冷的10%焦亞硫酸氫鈉水溶液-飽和氯化鈉水溶液（1/1）和100ml二氯甲烷加入此反應(yīng)液以便提取。有機層以無水硫酸鈉干燥，并減壓濃縮，得到粉末狀產(chǎn)物。

IR〔KBr〕：1790，1720，1680，1510，1360，1300，1220，1140cm-1

（E）7-〔（Z）-2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-（1-羧基-1-甲基乙氧亞氨基）乙酰氨基〕-3-（5，6-二羥基-2-甲基-2-異二氫吲哚鎓）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯：

將上面（D）所得化合物溶解于18ml二氯甲烷中，加入1.8ml苯甲醚。然后，在冰浴冷卻下加入18ml冷的三氟乙酸。在同樣溫度下攪拌此混合物5小時。堿壓蒸出溶劑，然后，加20ml乙酸乙酯。減壓濃縮此混合物。上述操作被重復(fù)兩次。然后，加入40ml乙醚以便過濾出不溶物。在攪拌下將不溶物懸浮于200ml水中，過濾分離。水層以反相層析（Watersprepack500/C-18，100ml;水，300ml，分別500ml2%和3%四氫呋喃水溶液）提純，減壓除去有機溶劑后，冷凍干燥，得到300mg（產(chǎn)率：32%）產(chǎn)物。

熔點：145℃（分解）

實例8

（A）7-〔（Z）-2-（二苯甲氧羰基甲氧亞氨基）-2-（2-三苯甲氨基-4-噻唑基）乙酰氨基〕-3-氯甲基-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯1-氧化物：

將23.4克（22.3毫摩爾）7-〔（Z）-2-二苯甲氧羰基-甲氧亞氨基）-2-（2-三苯甲氨基-4-噻唑基）乙酰氨基〕-3-氯甲基-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯溶于500ml二氯甲烷中，在冰浴冷卻下，于10分鐘內(nèi)加入4.8克（22.3毫摩爾）間-氯代過苯甲酸。攪拌20分鐘。為了便于提取，在反應(yīng)混合物中加入150ml10%的硫代硫酸鈉水溶液。用5%的碳酸氫鈉溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，得到粉末狀產(chǎn)物。該化合物無需提純，可用于下一步反應(yīng)。

IR（KBr）：1800，1730，1680，1520，1490，1450，1375，1250，1180，1090，1060，1010，750，700cm-1

（B）7-〔（Z）-2-二苯甲氧羰基甲氧亞氨基）-2-（2-三苯甲氨基-4-噻唑基）乙酰氨基〕-3-碘甲基-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯-1-氧化物：

將在（A）中得到的化合物溶于380ml丙酮中，加入7.4克（49毫摩爾）碘化鈉。在室溫下攪拌30分鐘。為便于提取，加入300ml10%硫代硫酸鈉水溶液和1150乙酸乙酯。有機層用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，殘余物通過硅膠柱層析提純（乙酸乙酯/正己烷＝1/1），得到22.4克粉末狀化合物（產(chǎn)率為86.7%）。

IR（KBr）：1795，1725，1685，1520，1495，1450，1370，1290，1230，1180，1085，1060，750，700cm-1

NMR（DMSO-d6）δ：3.9（2H，brs），4.5（2H，m），4.9（2H，brs），5.08（1H，d，J＝5Hz），5.93（1H，dd，J＝5，8Hz），6.87（1H，s），6.92（1H，s），7.0（1H，s），7.35（36H，m），8.85（2H，m）

（C）碘化7-〔（Z）-2-（二苯甲氧羰基甲氧亞氨基）-2-（2-三苯甲氨基-4-噻唑基）乙酰氨基〕-3-（5，6-二羥基-2-甲基-2-異二氫吲哚鎓）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯1-氧化物：

將1.2ml（4.96毫摩爾）N，O-雙三甲硅烷基乙酰胺加到由410mg（2.48毫摩爾）5，6-二羥基-2-甲基異二氫吲哚和20ml乙酸丁酯組成的懸浮液中，在60℃下攪拌1小時使之溶解。冷至室溫，然后迅速加入1.82克（1.57毫摩爾）在（B）中所得到的化合物和20ml乙酸丁酯。將混合物于室溫下攪拌1小時，減壓蒸去溶劑。在殘余物中加入50ml乙醚。收集不溶物，用硅膠柱層柱法提純（4%甲醇-二氯甲烷），得到1.42克（產(chǎn)率：68%）粉末狀的所需化合物。

IR（KBr）：1800，1730，1660，1610，1520，1450，1345，1300，1220，1180，1090，1070，1035，750，700cm-1

（D）碘化7-〔（Z）-2-（二苯甲氧羰基甲氧亞氨基）-2-（2-三苯甲氨基-4-噻唑基）乙酰氨基〕-3-（5，6-二羥基-2-甲基-2-異二氫吲哚鎓）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯：

在1.42克（1.01毫摩爾）（C）中得到化合物和890mg（5.04毫摩爾）碘化鉀中加入23ml丙酮。然后在-20℃下滴入0.19ml（2.68毫摩爾）乙酰氯。將混合物在-10℃攪拌，先后用1小時和2小時分別加入890mg（5.04毫摩爾）碘化鉀和0.19ml（2.68毫摩爾）乙酰氯。再攪拌此混合物1小時。為了便于提取，向反應(yīng)溶液中加入50ml冷的10%焦亞硫酸氫鈉水溶液-飽和的氯化鈉水溶液（1/1）和100ml二氯甲烷。用飽和的氯化鈉水溶液洗滌有機層，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，得到粉末狀的所需化合物（不用提純就可用于下步反應(yīng)）。

IR（KBr）：1790，1720，1690，1515，1490，1450，1360，1250，1220，1180，1090，1020，750，700cm-1

（E）7-〔（Z）-2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-羧基甲氧亞氨基）乙酰氨基〕-3-（5，6-二羥基-2-甲基-2-異二氫吲哚鎓）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯：

將在（D）中所得的化合物溶于8ml二氯甲烷中，加入1.6ml苯甲醚。在冰浴冷卻下，于30分鐘內(nèi)滴加由16ml三氟乙酸與8ml二氯甲烷組成的溶液。在同樣的溫度下攪拌此混合物3小時。減壓蒸去溶劑，然后將20ml95%甲酸加到殘余物中，反應(yīng)混合物在5℃下放置12小時，減壓蒸去溶劑，在殘余物中加入200ml水和50ml乙酸乙酯。水層再用50ml乙酸乙酯洗滌。減壓濃縮以蒸去有機溶劑，用反相柱層析法（Watersprepack500/C-18，100ml;1%四氫呋喃-水）提純。蒸去有機溶劑，將殘余物冷凍干燥，得到210mg所需的化合物（產(chǎn)率為34%）

熔點143℃（分解）

IR（KBr）：1770，1650，1600，1530，1390，1340，1195，1070，1035cm-1

NMR（DMSO-d6-H2O）δ：3.05（3H，brs），4.5（2H，brs），5.1（1H，d，J＝5Hz），5.7（1H，d，J＝5Hz），6.8（2H，brs），6.83（1H，s）

實例9

（A）3-（5，6-二羥基-2-異二氫吲哚基）甲基-7-〔（Z）-2-異丙氧亞氨基-2-（2-三苯甲氨基-4-噻唑基）乙酰氨基〕-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯1-氧化物：

將2.0克（2.26毫摩爾）3-氯甲基-7-〔（Z）-2-異丙氧亞氨基-2-（2-三苯甲氨基-4-噻唑基）乙酰氨基〕-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯-1-氧化物溶于40ml丙酮中。在冰浴冷卻下，加入750mg（5毫摩爾）碘化鈉。攪拌此混合物30分鐘。將反應(yīng)溶液減壓濃縮。在殘余物中加入乙酸乙酯和水。有機層用焦亞硫酸氫鈉水溶液及飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。將油狀殘余物溶在10mlN，N-二甲基甲酰胺中，加入790mg（3.4毫摩爾）5，6-二羥基異二氫吲哚氫溴酸鹽，在室溫下再滴加0.47ml（3.38毫摩爾）三乙胺。反應(yīng)溶液于同樣的溫度下攪拌2小時。減壓蒸去N，N-二甲基甲酰胺。在殘余物中加入氯仿和水，有機層用水及飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。殘余物用硅膠柱層析法（5%甲醇-氯仿）提純，得到1.74克（產(chǎn)率：78%）所需的化合物。

IR（KBr）：1790，1660，1490，1290cm-1

（B）碘化3-（5，6-二羥基-2-甲基-2-異二氫吲哚鎓）甲基-7-〔（Z）-2-異丙氧亞氨基-2-（2-三苯甲氨基-4-噻唑基）乙酰氨基〕-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯-1-氧化物：

將10ml（160毫摩爾）碘甲烷和0.15mlN，N-二甲基甲酰胺加到1.74克（1.74毫摩爾）（A）得到的化合物中。在室溫下攪拌18小時。減壓濃縮，殘余物用硅膠柱層析法（4～5%甲醇-氯仿）提純，得到1.0克（產(chǎn)率：50%）所需化合物。

NMR（DMSO-d6）δ：1.25（6H，d，J＝6.0Hz），2.87（2H，brs），5.15（1H，d，J＝4.0Hz），6.00（1H，m），6.73（1H，s），6.78（1H，s），7.00（1H，s），7.1-7.6（25H，brs），8.75（1H，m），9.28（1H，brs）

（C）7-〔（Z）-2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-異丙氧亞氨基乙酰氨基〕-3-（5，6-二羥基-2-甲基-2-異二氫吲哚鎓）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯：

將1.0克（0.87毫摩爾）（B）得到的化合物溶于20ml丙酮中。加入1.45克（8.7毫摩爾）碘化鉀，在-20℃下滴加0.31ml（4.37毫摩爾）乙酰。氯于-10℃下攪拌此反應(yīng)應(yīng)液3小時，然后倒入用冰冷卻的2%焦亞硫酸氫鈉水溶液中。過濾，收集沉淀物，并將沉淀物溶于氯仿中，此溶液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。

將殘余物溶于2ml二氯甲烷和0.8ml苯甲醚中，然后在冰浴冷卻下滴加6ml三氟乙酸。反應(yīng)溶液在同樣溫度下攪拌2小時。減壓濃縮，向殘余物中加入乙酸乙酯和水。水層的PH調(diào)至2.3，做反應(yīng)柱層析（Watersprepack500/C-18;2%四氫呋喃-水）。收集含有所需產(chǎn)物之流份，減壓濃縮，冷凍干燥，得到83.8mg（產(chǎn)率：17%）所需的化合物。

熔點：170℃（分解）

IR（KBr）：1770，1610，1510，1340cm-1

NMR（DMSO-d6）δ：1.25（6H，d，J＝6.0Hz），5.10（1H，d，J＝4.5Hz），5.70（1H，m），6.71（1H，s），6.77（2H，s），9.45（1H，d，J＝9.0Hz）

實例10

（A）7-〔（Z）-2-（1-特丁氧羰基-1-環(huán)丙氧亞氨基）-2-（2-三苯甲氨基-4-噻唑基）乙酰氨基〕-3-碘甲基-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯1-氧化物：

將14.2克（14.7毫摩爾）7-〔（Z）-2-（1-特丁氧羰基-1-環(huán)丙氧亞氨基）-2-（2-三苯甲氨基-4-噻唑基）乙酰氨基〕-3-氯甲基-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯溶于280ml二氯甲烷中。在冰浴冷卻下，加入2.98克（14.7毫摩爾）間-氯代過苯甲酸。攪拌10分鐘。在反應(yīng)溶液中加入60ml10%硫代硫酸鈉水溶液，然后將此水溶液倒入5%碳酸氫鈉水溶液中。用二氯甲烷提取，無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮，將得到的殘余物溶于300ml丙酮中。在0℃加入4.4克（29.4毫摩爾）碘化鈉。在室溫下攪拌15分鐘。反應(yīng)溶液用硫代硫酸鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌。有機溶劑層用無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮。得到的殘余物經(jīng)硅膠柱層析處理（乙酸乙酯/正-己烷＝1/2），得9.52克（產(chǎn)率：60%）所需的化合物。

（B）7-〔（Z）-2-（1-特丁氧羰基-1-環(huán)丙氧亞氨基）-2-（2-三苯甲氨基-4-噻唑基）乙酰氨基〕-3-（5，6-二羥基-2-異二氫吲哚基）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯-1-氧化物：

將2.5克（2.3毫摩爾）（A）得到的化合物溶于25ml二甲基甲酰胺中，加入0.67克（2.76毫摩爾）5，6-二羥基異二氫吲哚氫溴酸鹽和0.77ml（5.52毫摩爾）三乙胺。在室溫下攪拌2小時。減壓濃縮，殘余物用硅膠柱層析法處理（乙酸乙酯/正-己烷＝3/1），得到1.64克（產(chǎn)率：64%）無定形的所需化合物。

NMR（DMSO-d6）δ：1.40（9H，s），1.30（4H，m），3.20-3.80（8H，m），5.08（1H，d，J＝4Hz），5.90（1H，m），6.58（2H，s），6.88（1H，s），7.00（1H，s），7.10-7.60（25H，m），8.5-8.90（2H，m）

（C）碘化7-〔（Z）-2-（1-特丁氧羰基-1-環(huán)丙氧亞氨基）-2-（2-三苯甲氨基-4-噻唑基）乙酰氨基〕-3-（5，6-二羥基-2-甲基-2-異二氫吲哚鎓）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯-1-氧化物：

將1.64克（1.48毫摩爾）（B）得到的化合物溶于16ml（14.8毫摩爾）碘甲烷中。在室溫下放置2.5小時。減壓蒸去過量的碘甲烷，殘余物經(jīng)硅膠柱層析（5%甲醇-二氯甲烷），得到1.13克（產(chǎn)率：61%）無定形的所需化合物。

NMR（DMSO-d6）δ：1.38（4H，m），1.40（9H，s），2.90（3H，bs），4.10-4.90（8H，m），5.22（1H，d，J＝4Hz），6.00（1H，dd，J＝4&7Hz），6.76（2H，s），6.89（1H，s），7.01（1H，s），7.10-7.60（25H，m），8.80（1H，bd，J＝7Hz），9.28（1H，bs）

（D）碘化7-〔（Z）-2-（1-特丁氧羰基-1-環(huán)丙氧亞氨基）-2-（2-三苯甲氨基-4-噻唑基）乙酰氨基〕-3-（5，6-二羥基-2-甲基-2-異二氫吲哚鎓）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯：

將1.1克（0.88毫摩爾）（C）得到的化合物溶于20ml丙酮中，加入0.58克（3.5毫摩爾）碘化鉀。然后在-5℃下滴加0.12ml（1.75毫摩爾）乙酰氯。攪拌1小時。加入焦亞硫酸氫鈉水溶液，混合物用乙酸乙酯提取，提取液用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸去溶劑。殘余物按上述過程再進行一次。經(jīng)用與上述相同的方法處理后，得到1.43克無定形的所需化合物，不必提純就可用于下一步反應(yīng)。

（E）7-〔（Z）-2-（2-氨基-4-噻唑基-2-（1-羧基-1-環(huán)丙氧亞氨基）乙酰氨基〕-3-（5，6-二羥基-2-甲基-2-異二氫吲哚鎓）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯：

將1.43克（D）得到的化合物溶于由2ml二氯甲烷和2ml苯甲醚組成的溶液中。在-5℃下加入5ml三氟乙酸。攪拌1小時。減壓濃縮反應(yīng)液。將殘余物溶于二氯甲烷中并用水提取。水層經(jīng)反相柱層析（Watersprepack500/C-18，2%四氫呋喃-水），收集含有所需產(chǎn)物的流份，減壓濃縮，冷凍干燥，得到41mg所需化合物（產(chǎn)率：7.4%）

熔點：164℃（分解）

IR（KBr）：3425，1780，1622cm-1

NMR（CF3COOH）δ：1.38（4H，m），2.98（3H，bs），3.28（2H，bs），4.20-4.70（6H，m），4.90（1H，d，J＝4Hz），5.48（1H，dd，J＝4&7Hz），6.50（2H，s），6.89（1H，s），8.08（1H，bd，J＝7Hz）

實例11

（A）7-〔（Z）-2-（1-二苯甲氧羰基-1-環(huán)丁氧亞氨基）-2-（2-三苯甲氨基-4-噻唑基）乙酰氨基〕-3-氯甲基-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯：

將1.82克（2.62毫摩爾）〔（Z）-2-（1-二苯甲氧羰基-1-環(huán)丁氧亞氨基）-2-（2-三苯甲氨基-4-噻唑基）乙酸和1.09克（2.62毫摩爾）7-氨基-3-氯甲基-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯溶于40ml二氯甲烷中。在冰浴冷卻下，滴加1.06ml（8.39毫摩爾）N，N-二甲基苯胺和0.26ml（2.75毫摩爾）磷酰氯。在同樣的溫度下攪拌4小時。于此反應(yīng)液中加入30ml氯仿和30ml水。有機層用水及飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮，得到的殘余物為所需化合物，不必提純就可用于下一步反應(yīng)。

（B）7-〔（Z）-2-（1-二苯甲氧羰基-1-環(huán)丁氧亞氨基）-2-（2-三苯甲氨基-4-噻唑基）乙酰氨基〕-3-氯甲基-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯1-氧化物：

將（A）得到的殘余物溶于50ml二氯甲烷中，加入620mg（2.87毫摩爾）間-氯過苯甲酸（純度為80%）。攪拌20分鐘。反應(yīng)液中加入30ml二氯甲烷和5%的碳酸氫鈉水溶液。分出有機層，用水及飽和的氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮，得到的殘余物為所需的化合物，不必提純可用于下一步反應(yīng)。

（C）7-〔（Z）-2-（1-二苯甲氧羰基-1-環(huán)丁氧亞氨基）-2-（2-三苯甲氨基-4-噻唑基）乙酰氨基〕-3-碘甲基-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯-1-氧化物：

將（B）得到的殘余物溶在40ml丙酮中，加入870mg（2.62毫摩爾）碘化鈉，在室溫下攪拌30分鐘。為便于提取，加入120ml乙酸乙酯和20ml5%硫代硫酸鈉。有機層用水及飽和的氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。濃縮后的殘余物經(jīng)硅膠柱層析（乙酸乙酯/正-己烷＝1/2）處理，收集含有所需產(chǎn)物的流份。減壓濃縮，在殘余物中加入異丙醚，得到2.63克粉末狀的所需化合物（從（A）計算，產(chǎn)率為83.7%）

IR（KBr）：1800，1730，1690，1520，1495，1450，1370cm-1

NMR（DMSO-d6）δ：2.00（2H，m），2.45（4H，m），3.90（2H，m），4.25（2H，ABq，J＝9Hz），5.10（1H，d，J＝5Hz），5.95（1H，dd，J＝5&9Hz），6.87（1H，s），6.85（1H，s），7.00（1H，s），7.30（35H，m），8.87（1H，d，J＝9Hz），8.82（1H，bs）

（D）碘化7-〔（Z）-2-（1-二苯甲氧羰基-1-環(huán)丁氧亞氨基）-2-（2-三苯甲氨基-4-噻唑基）乙酰氨基〕-3-（5，6-二羥基-2-甲基-2-異二氫吲哚鎓）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯1-氧化物：

將464mg（2.80毫摩爾）5，6-二羥基-2-甲基異二氫吲哚懸浮在26ml乙酸丁酯中。加入1.4ml（5.62毫摩爾）N，O-雙三甲硅烷基乙酰胺。在50℃攪拌30分鐘，然后用冰浴冷卻。在冰浴冷卻下將溶液迅速加到含有2.59克（2.16毫摩爾）（C）得到的粉末狀化合物的26ml乙酸丁酯溶液中。在同樣的溫度下攪拌3小時。反應(yīng)溶液經(jīng)硅膠柱層析（4%甲醇-二氯甲烷），得到1.60克（產(chǎn)率：54.3%）粉末狀的所需化合物。

IR（KRr）：1790，1730，1660，1520，1450，1390，1350，1300，1250，1150cm-1

（E）碘化7-〔（Z）-2-（1-二苯甲氧羰基-1-環(huán)丁氧亞氨基）-2-（2-三苯甲基-4-噻唑基）乙酰氨基〕-3-（5，6-二羥基-2-甲基-2-異二氫吲哚鎓）甲基-3-頭孢烯-4-羧基二苯甲酯：

將1.60克（1.17毫摩爾）（D）得到的粉末狀化合物溶于35ml丙酮中。加入974mg（5.85毫摩爾）碘化鉀。在-20℃下滴加0.21ml（2.93毫摩爾）乙酰氯。攪拌1小時，然后加入974mg（5.85毫摩爾）碘化鉀和0.21ml（2.93毫摩爾）乙酰氯，攪拌1小時。為了便于提取，加入140ml二氯甲烷和35ml5%焦亞硫酸氫鈉水溶液。有機層用水及飽和的氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮，得到的殘余物為所需的化合物，不用提純可用于下一步反應(yīng)。

（F）7-〔（Z）-2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-（1-羧基-1-環(huán)丁氧亞氨基）乙酰氨基〕-3-（5，6-二羥基-2-甲基-2-異二氫吲哚鎓）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯：

將（E）得到的殘余物溶于1.6ml苯甲醚和13ml二氯甲烷中。在冰浴冷卻下，于20分鐘內(nèi)滴加由16ml三氟乙酸和3ml二氯甲烷所組成的溶液。在同樣的溫度下攪拌1小時，然后減壓蒸去溶劑。將30ml乙酸乙酯加到殘余物中，減壓濃縮（此操作重復(fù)兩次）。于此殘余物中再加入40ml乙酸乙酯。過濾收集不溶物并溶于35ml95%的甲酸中。在40℃下攪拌1小時，然后減壓濃縮。在殘余物中加入40ml乙酸乙酯，過濾，收集不溶物，并于不溶物中加入100ml水，攪拌30分鐘，濾去不溶物。濾液通過反相柱層析法（ODS，10ml;吸附后用水、2%四氫呋喃-水洗脫）提純。減壓蒸去溶劑，將殘余物凍干，得46mg所需化合物（從（E）計算產(chǎn)率為6.4%）。

熔點：157℃（分解）

IR（KBr）：1775，1660，1620，1540，1400，1350cm-1

NMR（DMSO-d6）δ：1.90（2H，m），2.40（4H，m），3.05（3H，bs），5.15（1H，d，J＝5Hz），5.80（1H，dd，J＝5&9Hz），6.90（3H，s），9.70（1H，d，J＝9Hz）

實例12

（A）碘化7-〔（Z）-2-（1-二苯甲氧羰基-1-環(huán)戊氧亞氨基）-2-（2-三苯甲氨基-4-噻唑基）乙酰氨基〕-3-（5，6-二羥基-2-甲基-2-異二氫吲哚鎓）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯1-氧化物：

將517mg（3.13毫摩爾）5，6-二羥基-2-甲基異二氫吲哚懸浮在26ml乙酸丁酯中。加入1.5ml（6.26毫摩爾）N，O-雙三甲硅烷基乙酰胺。在50℃下攪拌30分鐘，然后冰浴冷卻。在冰浴冷卻下，將上述溶液迅速加到含有2.92克（2.41毫摩爾）7-〔（Z）-2-（1-二苯甲氧羰基-1-環(huán)戊氧亞氨基）-2-（2-三苯甲氨基-4-噻唑基）乙酰氨基〕-3-碘甲基-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯1-氧化物（按實例2中（A）、（B）、（C）的方法制得）的26ml乙酸丁酯溶液中。在同樣的溫度下攪拌此混合物3小時。反應(yīng)溶液用硅膠柱層析法（5%甲醇-二氯甲烷）處理，得到1.48克（產(chǎn)率：44.6%）粉末狀的所需化合物。

IR（KBr）：1800，1730，1670，1520，1450，1300，1250，1170，1060，1030，845，750，700cm-1

（B）碘化7-〔（Z）-2-（1-二苯甲氧羰基-1-環(huán)戊氧亞氨基）-2-（2-三苯甲氨基-4-噻唑基）乙酰氨基）-3-（5，6-二羥基-2-甲基-2-異二氫吲哚鎓）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯：

將1.48克（1.07毫摩爾）（A）得到的粉末狀化合物溶于30ml丙酮中。加入890mg（5.37毫摩爾）碘化鉀。在-20℃下滴加0.19ml（2.69毫摩爾）乙酰氯。攪拌1小時。然后再次加入890mg（5.37毫摩爾）碘化鉀和0.19ml（2.69毫摩爾）乙酰氯。攪拌1小時。為了便于提取，在反應(yīng)溶液中加入120ml二氯甲烷和30ml5%焦亞硫酸氫鈉水溶液。用水及飽和的氯化鈉水溶液洗滌有機層，無水硫酸鈉干燥，濃縮，得到的殘余物為所需化合物，不用提純可用于下一步反應(yīng)。

IR（KBr）：1790，1730，1680，1520，1495，1450，1180，1000，750，700cm-1

（C）7-〔（Z）-2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-（1-羧基-1-環(huán)戊氧亞氨基）乙酰氨基〕-3-（5，6-二羥基-2-甲基-2-異二氫吲哚鎓）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯：

將（B）得到的殘余物溶于1.5ml苯甲醚和10ml二氯甲烷中。在冰浴冷卻下，于15分鐘內(nèi)滴加由15ml三氟乙酸和5ml二氯甲烷組成的溶液。在同樣的溫度下攪拌1小時。減壓蒸去溶劑。加30ml乙酸乙酯到殘余物中，減壓濃縮（此操作重復(fù)兩次）。殘余物中再加入40ml乙酸乙酯。過濾，收集不溶物，并將其溶于30ml95%甲酸中。在40℃攪拌此溶液1小時，濃縮。殘余物中又加入40ml乙酸乙酯，過濾收集不溶物。不溶物中加入100ml水，攪拌30分鐘，然后濾除不溶物。濾液用反相柱層析法（ODS，100ml;吸附后用水、3%四氫呋喃-水洗脫）提純。減壓蒸去有機溶劑，將殘余物凍干，得到75mg所需化合物（從A計算，產(chǎn)率為10.6%）。

熔點：165℃（分解）

IR（KBr）：1775，1660，1620，1540，1400，1350，1200，1000cm-1

NMR（DMSO-d6）δ：1.70（4H，m），2.10（4H，m），3.05（3H，bs），5.15（1H，d，J＝5Hz），5.75（1H，dd，J＝5&9Hz），6.80（2H，s），9.70（1H，d，J＝9Hz）

實例13

（A）7-〔（Z）-2-環(huán)戊氧亞氨基-2-（2-三苯甲氨基-4-噻唑基）乙酰氨基〕-3-（5，6-二羥基-2-異二氫吲哚基）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯-1-氧化物：

將2.64克（2.65毫摩爾）7-〔（Z）-2-環(huán)戊氧亞氨基）-2-（2-三苯甲氨基-4-噻唑基）乙酰氨基〕-3-碘甲基-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯-1-氧化物溶于26.4ml二甲基甲酰胺中。加入0.64克（2.65毫摩爾）5，6-二羥基異二氫吲哚氫溴酸鹽，然后在室溫下滴加0.74ml（5.30毫摩爾）三乙胺。攪拌1小時，減壓蒸去二甲基甲酰胺。殘余物通過硅膠柱層析法（乙酸乙酯/正-己烷＝3/1）提純，得到1.42克（產(chǎn)率：52%）所需化合物。

NMR（DMSO-d6）δ：1.70（8H，m），3.10-4.10（8H，m），4.70（1H，m），5.10（1H，d，J＝5Hz），5.90（1H，dd，J＝5&8Hz），6.60（2H，bs），6.83（1H，s），7.01（1H，s）7.10-7.80（25H，m），8.56（1H，bd，J＝8Hz）

（B）碘化7-〔（Z）-2-環(huán)戊氧亞氨基-2-（2-三苯甲氨基-4-噻唑基）乙酰氨基〕-3-（5，6-二羥基-2-甲基-2-異二氫吲哚鎓）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯-1-氧化物：

將1.42克（1.38毫摩爾）（A）得到的化合物溶于14mml（225毫摩爾）碘甲烷中。在室溫下放置16小時。減壓濃縮，殘余物通過硅膠柱層析法（5%甲醇-二氯甲烷）提純，得到1.25克（產(chǎn)率：77%）所需化合物。

NMR（DMSO-d6）δ：1.70（8H，m），2.90（3H，bs），3.42（2H，bs），4.20（1H，m），4.60（6H，m），5.20（1H，d，J＝5Hz），5.98（1H，dd，J＝5&7Hz），6.77（2H，bs），6.80（1H，s），7.03（1H，s），7.10-7.80（25H，m），8.86（1H，bd，J＝7HZ）

（C）碘化7-〔（Z）-2-環(huán)戊氧亞氨基）-2-（2-三苯甲氨基-4-噻唑基）乙酰氨基〕-3-（5，6-二羥基-2-甲基-異二氫吲哚鎓）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯：

將1.25克（1.07毫摩爾）（B）得到的化合物溶于25ml（1.07毫摩爾）丙酮中。于0℃下加入0.71克（4.28毫摩爾）碘化鉀并滴加0.15ml（2.14毫摩爾）乙酰氯。在同樣的溫度下攪拌1小時，然后倒入冰浴冷卻的焦亞硫酸氫鈉水溶液中。用乙酸乙酯提取，得到所需化合物的粗產(chǎn)品，不必提純，用于下一步驟。

（D）7-〔（Z）-2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-環(huán)戊氧亞氨基乙酰氨基〕-3-（5，6-二羥基-2-甲基-異二氫吲哚鎓）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯：

將（C）得到的產(chǎn)物溶于2ml二氯甲烷和2ml苯甲醚中。在冰浴冷卻下滴加5ml三氟乙酸。攪拌1小時，減壓濃縮。殘余物中加入入乙酸乙酯和水。將水層濃縮，用ODS柱層析法（Bandapack：30%甲醇-水）提純，得到196mg所需的化合物（產(chǎn)率：30%）。

熔點：159℃（分解）

IR（KBr）：3425，1775，1619cm-1

NMR（CF3COOH）δ：1.40（4H，m），1.51（4H，m），2.97（3H，bs），3.40（2H，bs），4.47（7H，m），4.90（1H，d，J＝5Hz），5.48（1H，dd，J＝5&7Hz），6.49（2H，bs），6.89（1H，s），8.11（1H，bd，J＝7Hz）

對照例子

用3-氯甲基-7-〔（Z）-2-甲氧亞氨基-2-（2-三苯甲氨基-4-噻唑基）乙酰氨基〕-3-頭孢烯-4-羧酸酯-1-氧化物和2-甲基異二氫吲哚作為原料，按實例1的方法制得7-〔（Z）-2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-甲氧亞氨乙酰氨基〕-3-（2-甲基-2-異二氫吲哚鎓）甲基-3-頭孢烯-4-羧酸酯。

熔點：150℃（分解）

IR（KBr）：1770，1660，1620，1530，1345，1030cm-1

NMR（D2O）δ：3.23（2H，s），3.98（3H，s），5.16（1H，d，J＝4.5Hz），5.76（1H，d，J＝4.5Hz），6.93（1H，s），7.38（4H，bs）

本發(fā)明的化合物對敏感型和耐藥型格蘭氏陽性和格蘭氏陰性細菌，尤其是對有抗藥性的綠膿假單胞菌，洋蔥假單孢菌和乙酸鈣不動桿菌具有強的抗菌作用。因此，可期望這些化合物將成為治療由細菌感染引起的疾病的有效抗菌劑。它們當中，在7位有2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-取代的氧亞氨乙?；鳛閭?cè)鏈和在3位有2-甲基-5，6-二取代的異二氫吲哚鎓甲基的化合物〔實例3D，4D，5D，7E，8E，9C，10E，12C和13D的化合物〕具有特別強的抗菌作用。