本發(fā)明涉及新的基于聚氧化烯的化合物及其制備方法，以及包含至少一種新的基于聚氧化烯的化合物和至少一種活性劑的組合物。特別地，所述化合物適合作為新型脂質(zhì)，所述新型脂質(zhì)可以用于適合作為脂質(zhì)納米顆粒的組合物中，所述脂質(zhì)納米顆?？梢匀芜x地含有其他脂質(zhì)組分。所述組合物適合作為至少一種活性劑的遞送載體，特別是促進(jìn)治療性核酸的細(xì)胞內(nèi)遞送。
背景技術(shù)：
1、基于聚氧化乙烯(peo)的脂質(zhì)是一類重要的賦形劑。這樣的脂質(zhì)的早期出版物包括frisch等人，bioconjugate?chemistry(2004),15(4),754-764。它們用于脂質(zhì)納米顆粒制劑中，例如在針對covid-19的疫苗中。peo的主要功能是所謂的“隱身效應(yīng)”，其避免了患者的網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的識別。peo的主要問題是患者身體的免疫應(yīng)答，其可以導(dǎo)致抗-peo抗體的形成，例如在j.selva等人，acs?nano(2022),16(8),11769-11780中公開的?？?peo抗體可以導(dǎo)致所需的“隱身效應(yīng)”喪失、藥物功能喪失和過敏反應(yīng)。
2、因此，需要替代的化合物，其具有“隱身效應(yīng)”，但表現(xiàn)出更少或沒有抗體形成，即更少的或沒有免疫原性潛力。
3、本發(fā)明的發(fā)明人驚奇地發(fā)現(xiàn)，上述目的可以通過根據(jù)本發(fā)明的基于特定聚氧化烯的化合物來解決，所述化合物具有不同于peo的聚氧化烯單元。此外，與類似的常見peo脂質(zhì)相比，所獲得的化合物令人驚訝地顯示出更好的儲存穩(wěn)定性。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
1、因此，在第一方面，本發(fā)明涉及具有下式(i)的化合物
2、
3、其中r1和r2彼此獨(dú)立地選自飽和或不飽和的具有至多三個-c＝c-鍵的支鏈或直鏈c3-c20烴基或-h，條件是r1和r2中的至少一個不是-h；
4、并且其中r3結(jié)合至聚氧化烯基團(tuán)a的碳原子，并且所述聚氧化烯基團(tuán)a通過氧原子結(jié)合至與r3相對的該分子的其余部分；
5、a是聚氧化烯基團(tuán)，其包含至少一個下述單元
6、(a)
7、和至少一個選自以下的單元：
8、(b)
9、(c)
10、(d)和
11、(e)并且
12、r3選自-h；-oh；-sh；-nh2；-nhr4、-nr4r5、-or6、-sr6或具有至多20個碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基基團(tuán)；其中
13、r4至r6獨(dú)立地選自具有至多20個碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基基團(tuán)，其中至多5個碳原子可以被氧原子或硫原子替代；并且
14、其中-a-r3具有1100至7500g/mol的分子量。
15、在第二方面，本發(fā)明涉及包含至少一種本發(fā)明的式(i)化合物和至少一種活性劑的組合物。
16、在第三方面，本發(fā)明涉及制備本發(fā)明的式(i)化合物的方法，其包括以下步驟或由以下步驟組成：
17、(i)提供前體化合物h-a-r3，其中a和r3如式(i)中所定義，
18、(ii)用離去基團(tuán)-x替代-h，所述離去基團(tuán)能夠經(jīng)歷取代反應(yīng)；
19、(iii)隨后進(jìn)行x-a-r3與的取代反應(yīng)，以獲得化合物然后
20、(iv)將化合物(iii)質(zhì)子化以獲得化合物并且隨后
21、(v)與和進(jìn)行酯化反應(yīng)，其中y是能夠與-oh基團(tuán)的-h進(jìn)行酯化反應(yīng)的離去基團(tuán)，并且r1和r2如式(i)中所定義，以獲得式(ⅰ)化合物。
22、在第四方面，本發(fā)明涉及制備根據(jù)本發(fā)明的組合物的方法，其包括以下步驟：提供至少一種本發(fā)明的式(i)化合物、至少一種活性劑和任選的其他成分；和將所有成分組合以獲得根據(jù)本發(fā)明的組合物。
23、在第五方面，本發(fā)明涉及根據(jù)本發(fā)明的組合物，其用于治療人類疾病。
24、在第六方面，本發(fā)明涉及根據(jù)本發(fā)明的組合物，其用于治療哺乳動物疾病。
25、通過研究以下詳細(xì)描述和權(quán)利要求，本發(fā)明的這些和其他方面、實(shí)施方案、特征和優(yōu)點(diǎn)對于本領(lǐng)域技術(shù)人員會變得顯而易見。本發(fā)明的一個方面的任何特征可以用于本發(fā)明的任何其他方面。此外，技術(shù)人員容易理解，本文所包含的實(shí)例旨在描述和舉例說明本發(fā)明，而不是限制本發(fā)明，并且具體地，本發(fā)明不限于這些實(shí)例。
1.具有式(i)的化合物
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中r1和r2彼此獨(dú)立地選自
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中r1和r2相同。
4.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的化合物，其中-a-r3的分散性是1.15或更低。
5.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的化合物，其中r3是-or6，其中r6選自具有至多20個碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基，其中至多5個碳原子可以被氧原子替代。
6.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的化合物，其中-a-r3具有1500至3500g/mol的分子量。
7.組合物，其包含至少一種根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項所述的式(i)化合物和至少一種活性劑。
8.權(quán)利要求7所述的組合物，其中所述至少一種活性劑選自蛋白質(zhì)、肽、碳水化合物、核酸和核酸類似物、分子量最高為1000g/mol的有機(jī)分子和它們的組合。
9.權(quán)利要求8所述的組合物，其中所述至少一種活性劑選自：線性或環(huán)狀dna、質(zhì)粒dna(pdna)、自擴(kuò)增rna(sarna)、化學(xué)修飾或未修飾的信使rna(mrna)、包含至少一個編碼序列的環(huán)狀rna(circrna)、小發(fā)夾rna(shrna)、小干擾rna(sirna)、微小rna(mirna)、dicer底物rna、反義寡核苷酸(aso)、轉(zhuǎn)運(yùn)rna(trna)、單鏈向?qū)na(sgrna)或病毒rna(vrna)；以及它們的組合。
10.根據(jù)權(quán)利要求7至9中任一項所述的組合物，其還包含：選自不同于式(i)化合物的脂質(zhì)的化合物；緩沖劑；不同于所述緩沖劑的藥學(xué)上可接受的鹽；冷凍保護(hù)劑或它們的任何組合。
11.根據(jù)權(quán)利要求7至10中任一項所述的組合物，其為脂質(zhì)納米顆粒。
12.制備根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項所述的式(i)化合物的方法，其包括以下步驟或由以下步驟組成：
13.用于制備權(quán)利要求7至11中任一項所述的組合物的方法，其包括以下步驟：提供至少一種根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項所述的式(i)化合物、至少一種活性劑和任選的其他成分；和將所有成分組合以獲得權(quán)利要求7至11中任一項所述的組合物。
14.權(quán)利要求7至11中任一項所述的組合物，用于治療人類疾病。
15.權(quán)利要求7至11中任一項所述的組合物，用于治療哺乳動物的疾病。