本技術(shù)涉及吲唑啉化合物，其在精神病學(xué)、神經(jīng)生物學(xué)和藥物治療領(lǐng)域中用于治療通過(guò)活化血清素受體來(lái)治療的不同疾患，例如精神疾病和神經(jīng)疾病。

背景技術(shù)：

1、精神健康障礙或精神疾病是指范圍廣泛的病癥，這些病癥包括但不限于抑郁癥、焦慮癥和恐慌癥、精神分裂癥、進(jìn)食障礙、物質(zhì)濫用障礙、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、注意力缺陷/多動(dòng)癥和強(qiáng)迫癥。許多精神健康障礙以及神經(jīng)障礙受到大腦的血清素能系統(tǒng)的改變、功能障礙、退化和/或損傷的影響，這可以部分解釋神經(jīng)精神疾病和神經(jīng)疾病中常見(jiàn)的內(nèi)表型和并存病。

2、由于其法律地位在經(jīng)過(guò)數(shù)十年受限的研究之后，迷幻劑神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域最近出現(xiàn)了復(fù)興。迷幻劑(血清素能致幻劑)是改變感知和情緒并影響許多認(rèn)知過(guò)程的強(qiáng)效的精神活性物質(zhì)?，F(xiàn)今有一個(gè)共識(shí)，即迷幻劑是腦血清素5-羥色胺2a(5-ht2a)受體的激動(dòng)劑或部分激動(dòng)劑。

3、迷幻劑具有快速起效和在其急性效應(yīng)后長(zhǎng)時(shí)間持續(xù)的效應(yīng)，這包括情緒和大腦功能的變化。長(zhǎng)期效應(yīng)可能是由于其獨(dú)特的受體親和力，該親和力經(jīng)由用于調(diào)節(jié)大腦活動(dòng)的神經(jīng)調(diào)節(jié)系統(tǒng)影響神經(jīng)傳遞(即，神經(jīng)可塑性)，并促進(jìn)細(xì)胞存活，具有神經(jīng)保護(hù)作用，并調(diào)節(jié)大腦神經(jīng)免疫系統(tǒng)。導(dǎo)致這些長(zhǎng)期神經(jīng)調(diào)節(jié)變化的機(jī)制與表觀遺傳修飾、基因表達(dá)變化以及突觸前和突觸后受體密度的調(diào)節(jié)有關(guān)。這些以前研究不足的迷幻藥物可以潛在地提供下一代神經(jīng)病療法，其中難治性精神和神經(jīng)疾病(例如，抑郁癥、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、癡呆和成癮)可能變得可治療，藥理學(xué)風(fēng)險(xiǎn)特征減弱。

4、盡管人們普遍認(rèn)為迷幻藥物是危險(xiǎn)的，但從生理安全的角度來(lái)看，它們是已知最安全的cns藥物類別之一。初步數(shù)據(jù)表明，人類施用迷幻劑會(huì)產(chǎn)生獨(dú)特的效應(yīng)特征和潛在的不良反應(yīng)，需要適當(dāng)解決以最大限度地提高安全性。主要的安全問(wèn)題本質(zhì)上主要是心理上的，而不是生理上的。軀體效應(yīng)不同，但相對(duì)不顯著，即使在引發(fā)強(qiáng)烈心理效應(yīng)的劑量下也是如此。據(jù)頻繁報(bào)道，當(dāng)在受控環(huán)境下被施用時(shí)，賽洛西賓(psilocybin)會(huì)引起短暫的延遲性頭痛，其發(fā)病率、持續(xù)時(shí)間和嚴(yán)重程度以劑量相關(guān)的方式增加[johnson等人,drugalcohol?depend(2012)123(1-3):132–140]。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，重復(fù)施用迷幻劑導(dǎo)致耐受性非?？焖俚陌l(fā)展，稱為快速耐受性(一種被認(rèn)為部分是由5-ht2a受體介導(dǎo)的現(xiàn)象)。事實(shí)上，幾項(xiàng)研究表明，對(duì)迷幻劑的快速耐受性與5-ht2a受體的下調(diào)相關(guān)。例如，每日施用lsd選擇性地降低大鼠腦中的5-ht2受體密度[buckholtz等人,eur.j.pharmacol.1990,109:421–425.1985；buckholtz等人,life?sci.1985,42:2439–2445]。

5、與任何目前可用的治療不同，經(jīng)典迷幻劑和解離性迷幻劑已知具有快速起效的抗抑郁和抗成癮作用。隨機(jī)臨床對(duì)照研究已經(jīng)證實(shí)了經(jīng)典迷幻劑在人類中的抗抑郁和抗焦慮效應(yīng)。

6、賽洛西賓(4-磷酰氧基-n,n-二甲基色胺)具有化學(xué)式c12h17n2o4p。賽洛西賓是一種色胺并且是裸蓋菇屬蘑菇中的主要精神活性成分之一。賽洛西賓由hofmann于1957年首次從裸蓋菇屬蘑菇中分離出，并后來(lái)于1958年由他合成[passie等人.addict?biol.,2002,7(4):357-364]，并在20世紀(jì)60年代初至中期期間在精神病學(xué)和心理學(xué)研究以及心理療法中使用，直至1970年在美國(guó)以及20世紀(jì)80年代在德國(guó)被列入受控藥物[passie?2005；passie等人.addict?biol.,2002,7(4):357-364]。對(duì)賽洛西賓作用的研究在20世紀(jì)90年代中期重新開(kāi)始，并且目前它是用于血清素能致幻劑作用研究的優(yōu)選化合物[carter等人.j.cogn.neurosci.,2005?17(10):1497–1508；gouzoulis-mayfrank等人.neuropsychopharmacology?1999,20(6):565-581；hasler等人,psychopharmacology(berl)2004,172(2):145–156]，可能是因?yàn)樗淖饔贸掷m(xù)時(shí)間比lsd更短，并且不像lsd那樣臭名昭著。像這一類的其他成員一樣，賽洛西賓有時(shí)會(huì)引起感知、認(rèn)知和情緒的深刻變化，包括情緒不穩(wěn)定。

7、在人類以及其他哺乳動(dòng)物中，賽洛西賓轉(zhuǎn)化為活性代謝物賽洛辛(psilocin)，或4-羥基-n,n-二甲基色胺。賽洛辛可能在人類和非人類動(dòng)物中部分地或全部地產(chǎn)生賽洛西賓的大部分主觀和生理效應(yīng)。最近，對(duì)人賽洛西賓的研究證實(shí)了賽洛西賓和賽洛辛的5-ht2a活性，并且為通過(guò)5-ht2a活性和對(duì)其他血清素受體處的可能活性間接影響多巴胺提供了一些支持。事實(shí)上，關(guān)于其他受體參與迷幻劑作用的最一致的發(fā)現(xiàn)是5-ht1a受體。對(duì)于色胺和lsd來(lái)說(shuō)尤其如此，它們通常對(duì)該受體具有顯著的親和力和功能效力。已知5-ht1a受體與5-ht2a受體在皮質(zhì)錐體細(xì)胞上共定位[martín-ruiz等人.j?neurosci.2001,21(24):9856–986]，其中兩種受體類型具有相反的功能效應(yīng)[araneda等人.neuroscience?1991,40(2):399–412]。

8、盡管5-ht2a受體和其他5-ht2受體家族成員在杏仁核方面的確切作用尚不清楚，但很明顯5-ht2a受體在情緒反應(yīng)中起重要作用，并且是5-ht2a激動(dòng)劑迷幻劑作用中要考慮的重要靶點(diǎn)。事實(shí)上，大多數(shù)已知的5-ht2a激動(dòng)劑在人類中以及從一種5-ht2a激動(dòng)劑推斷至其他激動(dòng)劑在嚙齒動(dòng)物中產(chǎn)生致幻作用，如賽洛西賓和lsd之間[aghajanian等人,eurjpharmacol.,1999,367(2-3):197-206；nichols等人,j?neurochem.,2004,90(3):576-584]。賽洛西賓對(duì)人5-ht2a受體的親和力比對(duì)大鼠受體的親和力更強(qiáng)，并且它對(duì)5-ht2a和5-ht2c受體兩者的k(i)比lsd低。此外，一系列大鼠藥物鑒別研究的結(jié)果發(fā)現(xiàn)，5ht2a拮抗劑而不是5-ht1a拮抗劑阻止大鼠識(shí)別賽洛西賓[winter等人,pharmacol?biochem?behav.,2007,87(4):472-480]。每日給藥lsd和賽洛西賓降低大鼠腦中的5-ht2受體密度。

9、如今，賽洛西賓是人體研究中最廣泛使用的迷幻劑之一，因?yàn)樗哂邢鄬?duì)安全性，適度長(zhǎng)的活性持續(xù)時(shí)間且受試者吸收良好。賽洛西賓仍然具有很強(qiáng)的研究和治療潛力，因?yàn)樽罱难芯匡@示了在神經(jīng)癥性障礙、酒精中毒、晚期癌癥患者的抑郁癥、強(qiáng)迫癥、成癮、焦慮癥、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙和甚至叢集性頭痛方面取得不同程度的成功。它還可以作為精神病模型，用于開(kāi)發(fā)治療精神病性障礙的新療法。[dubovyk和monahan-vaughn,acschem.neurosci.(2018),9(9):2241-2251]。

10、該領(lǐng)域的最新進(jìn)展在臨床研究中出現(xiàn)，其中對(duì)患有治療耐藥、重度抑郁障礙和癌癥相關(guān)心理社會(huì)困擾的患者進(jìn)行的賽洛西賓輔助心理治療的幾項(xiàng)雙盲安慰劑對(duì)照2期研究顯示，焦慮癥和抑郁癥得到了前所未有的積極緩解。最近兩項(xiàng)關(guān)于賽洛西賓輔助心理療法的小型試點(diǎn)研究也顯示了在治療酒精和尼古丁成癮方面的積極益處。最近，血氧水平依賴性功能性磁共振成像和腦磁圖描記術(shù)已被用于人在施用迷幻劑后的體內(nèi)腦成像，并且結(jié)果表明靜脈內(nèi)施用的賽洛西賓和lsd會(huì)降低大腦默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)區(qū)域的振蕩功率[nicholsde.pharmacol?rev.,2016,68(2):264–355]。

11、使用正電子發(fā)射斷層掃描(pet)的初步研究表明，在健康參與者中，賽洛西賓攝入(口服15mg或20mg)增加了額葉中葡萄糖的絕對(duì)代謝率，并在較小程度上增加了其他皮質(zhì)區(qū)域以及紋狀體和邊緣皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)中葡萄糖的絕對(duì)代謝率，這表明賽洛西賓的一些關(guān)鍵行為效應(yīng)涉及額葉皮層[gouzoulis-mayfrank等人,neuropsychopharmacology,1999,20(6):565-581；vollenweider等人,brain?res.bull.2001,56(5):495–507]。盡管5-ht2a激動(dòng)被廣泛認(rèn)為是經(jīng)典迷幻劑的主要作用，但賽洛西賓對(duì)廣泛范圍的其他突觸前和突觸后血清素和多巴胺受體以及血清素再攝取轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的親和力較低[tyls等人,eur.neuropsychopharmacol.,2014,24(3):342–356]。賽洛西賓使5-ht1a受體活化，這可能有助于抗抑郁/抗焦慮作用。

12、抑郁癥和焦慮癥是世界上最常見(jiàn)的兩種精神障礙。抑郁癥是一種多層面的疾患，其特征在于情緒紊亂發(fā)作以及其他癥狀，諸如快感缺乏、精神運(yùn)動(dòng)性癥狀、內(nèi)疚感、注意力缺陷和自殺傾向，所有這些癥狀的嚴(yán)重程度都可能不同。類似地，焦慮癥是一組病因復(fù)雜的病癥，其特征在于強(qiáng)烈的心理痛苦和其他取決于亞型的癥狀。與危及生命的疾病相關(guān)的焦慮癥是唯一已在迷幻劑輔助療法方面進(jìn)行研究的焦慮癥亞型。藥物和心理社會(huì)干預(yù)通常用于管理這種類型的焦慮癥，但它們的功效是參差不齊且有限，使得它們通常不能提供令人滿意的情緒緩解。最近對(duì)使用迷幻劑輔助療法的興趣可能代表了對(duì)常規(guī)方法控制無(wú)效的抑郁癥和焦慮癥患者有希望的替代方案。

13、通常，迷幻劑治療模型包括施用口服活性藥物以誘導(dǎo)持續(xù)4-9h的神秘體驗(yàn)，這取決于迷幻劑[halberstadt,behav?brain?res.,2015,277:99-120；nichols,pharmacolrev.,2016,68(2):264-355]。這使參與者能夠解決和整合困難的感覺(jué)和情況，從而產(chǎn)生持久的抗抑郁和抗焦慮效應(yīng)。經(jīng)典迷幻劑如賽洛西賓和lsd正在作為潛在的候選物進(jìn)行研究。在一項(xiàng)用經(jīng)典致幻劑治療與危及生命的疾病相關(guān)的抑郁癥和焦慮癥的研究中，發(fā)現(xiàn)在支持性環(huán)境中，賽洛西賓和lsd一致地產(chǎn)生顯著和持續(xù)的抗抑郁和抗焦慮效應(yīng)。

14、迷幻劑治療通常耐受性良好，沒(méi)有持續(xù)的副作用。關(guān)于它們的作用機(jī)制，它們?cè)谏锘瘜W(xué)上經(jīng)由血清素受體激動(dòng)并在心理上通過(guò)產(chǎn)生有助于心理靈活性的有意義的心理-精神體驗(yàn)來(lái)介導(dǎo)其主要治療效應(yīng)。鑒于目前治療焦慮癥和情緒紊亂的成功率有限，并考慮到與這些疾患相關(guān)的高發(fā)病率，迷幻劑有可能為常規(guī)方法控制不充分的患者提供癥狀緩解。

15、進(jìn)一步新興的臨床研究和證據(jù)表明，迷幻劑輔助療法也顯示出作為難治性物質(zhì)使用障礙和精神健康疾患的替代治療的潛力，因此可能是在現(xiàn)有方法取得有限成功的危機(jī)中的重要工具[dos?santos等人,ther?adv?psychopharmacol.,2016,6(3):193-213]。同樣令人鼓舞的是，最近一項(xiàng)針對(duì)煙草使用障礙的賽洛西賓輔助療法的試點(diǎn)研究的結(jié)果，表明在六個(gè)月隨訪時(shí)的戒煙率為80％，并且在12個(gè)月隨訪時(shí)的戒煙率為67％[johnson等人,https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27441452j?drug?alcohol?abuse,2017,43(1):55-60；johnson等人,psychopharmacol.2014,28(11):983-992]，該比率顯著高于戒煙文獻(xiàn)中記載的任何比率。值得注意的是，由賽洛西賓療程產(chǎn)生的神秘型體驗(yàn)與積極的治療結(jié)果顯著相關(guān)。這些結(jié)果與最近臨床試驗(yàn)的新興證據(jù)相一致，支持賽洛西賓輔助療法對(duì)難治性抑郁癥和臨終焦慮癥的有效性[carhart-harris等人.neuropsychopharmacology,2017,42(11):2105-2113]。關(guān)于迷幻劑輔助療法對(duì)阿片類藥物使用障礙(oud)的潛在益處的研究開(kāi)始出現(xiàn)，并且越來(lái)越多的證據(jù)支持推進(jìn)這條研究路線的必要性。來(lái)自早期隨機(jī)臨床試驗(yàn)的可用證據(jù)表明，對(duì)于治療o(wú)ud有希望：與長(zhǎng)期隨訪的對(duì)照組相比，在接受針對(duì)海洛因成癮的高劑量lsd和氯胺酮輔助療法的參與者中觀察到更高的戒斷率。最近，一項(xiàng)對(duì)44,000個(gè)體進(jìn)行的大型美國(guó)人口研究發(fā)現(xiàn)，根據(jù)dsm-iv標(biāo)準(zhǔn)的定義，迷幻劑的使用與次年阿片類藥物濫用風(fēng)險(xiǎn)降低40％和阿片類藥物依賴風(fēng)險(xiǎn)降低27％相關(guān)[pisano等人,j?psychopharmacol.,2017,31(5):606-613]。類似地，在邊緣化婦女中，發(fā)現(xiàn)迷幻劑的使用對(duì)處方阿片類藥物的使用和自殺風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系具有保護(hù)性調(diào)節(jié)作用[argento等人,j?psychopharmacol.,2018,32(12):1385-1391]。盡管經(jīng)典迷幻劑的這些初步發(fā)現(xiàn)有希望，但鑒于其潛在的毒性，有必要進(jìn)一步的研究以確定它可能有助于阿片類藥物的危機(jī)反應(yīng)。同時(shí)，越來(lái)越多的關(guān)于賽洛西賓治療精神和物質(zhì)使用障礙的安全性和功效的證據(jù)應(yīng)有助于推動(dòng)其作為oud新型干預(yù)措施的進(jìn)一步臨床研究。

16、常規(guī)劑量的迷幻劑還改善睡眠障礙，這在抑郁癥患者中非常普遍，超過(guò)80％的患者抱怨睡眠質(zhì)量差。睡眠癥狀通常無(wú)法通過(guò)一線治療解決，并且與更大的復(fù)發(fā)和重現(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。令人感興趣的是，睡眠問(wèn)題通常出現(xiàn)在其他抑郁癥癥狀之前，并且主觀睡眠質(zhì)量在復(fù)發(fā)性抑郁癥發(fā)作之前就會(huì)惡化。兩項(xiàng)其他評(píng)估睡眠期間腦電圖(eeg)大腦活動(dòng)的研究表明，迷幻劑(諸如lsd)對(duì)睡眠模式有積極影響。此外，已經(jīng)表明，部分或整夜的睡眠剝奪被提出可以通過(guò)修改生物鐘基因表達(dá)來(lái)重新設(shè)定晝夜節(jié)律而減輕抑郁癥的癥狀。還進(jìn)一步提出，單劑量的迷幻劑會(huì)導(dǎo)致睡眠/覺(jué)醒周期下的生物鐘重置，從而增強(qiáng)抑郁癥患者的認(rèn)知-情緒過(guò)程，同時(shí)還會(huì)改善健康個(gè)體的幸福感并提升情緒[kuypers,medical?hypotheses,2019,125:21-24]。

17、在一項(xiàng)對(duì)1960年-2018年臨床試驗(yàn)的系統(tǒng)薈萃分析中，研究了迷幻劑治療在患有嚴(yán)重或晚期疾病及相關(guān)精神疾病的患者中的治療用途，發(fā)現(xiàn)迷幻劑療法(主要用lsd)可以改善癌癥相關(guān)的抑郁癥、焦慮癥和對(duì)死亡的恐懼。2011年與2016年之間發(fā)表了四項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，主要采用賽洛西賓治療，證明迷幻劑輔助治療可以快速、強(qiáng)勁和持續(xù)地改善癌癥相關(guān)的心理和存在性痛苦[ross?s,int?rev?psychiatry,2018,30(4):317-330]。因此，迷幻劑在腫瘤學(xué)和姑息治療領(lǐng)域的使用是耐人尋味的，原因有幾個(gè)。首先，許多面臨癌癥或其他危及生命的疾病的患者經(jīng)歷了與失去生命意義或目的相關(guān)的重大生存痛苦，這可能與絕望、意志消沉、無(wú)力感、感覺(jué)負(fù)擔(dān)沉重和渴望加速死亡相關(guān)。這些特征通常也是臨床上顯著的焦慮癥和抑郁癥的核心，并且它們可以顯著降低該患者群體的生活質(zhì)量。減輕這些形式的痛苦應(yīng)該是姑息治療的中心目標(biāo)之一。因此，近年來(lái)已經(jīng)開(kāi)發(fā)了幾種針對(duì)癌癥相關(guān)的存在性痛苦的程式化心理療法(manualized?psychotherapies)，重點(diǎn)是尊嚴(yán)和意義建構(gòu)。然而，目前還沒(méi)有針對(duì)存在性痛苦本身的藥理學(xué)干預(yù)措施，并且針對(duì)癌癥患者抑郁癥狀的可用藥理學(xué)治療也沒(méi)有表現(xiàn)出優(yōu)于安慰劑的優(yōu)勢(shì)。仍然需要對(duì)這些疾患進(jìn)行另外的有效治療[rosenbaum等人,curr.oncol.,2019,26(4):225–226]。

18、最近，人們對(duì)迷幻劑(諸如賽洛西賓和lsd)的俗稱微量給藥的新給藥的模式越來(lái)越感興趣。在這種模式下，約為全劑量的10％或更少的血清素能致幻劑的亞感知?jiǎng)┝吭诟恢碌幕A(chǔ)上每天一次、每隔一天或每三天等等。這種給藥模式不僅更符合當(dāng)前藥理學(xué)護(hù)理的標(biāo)準(zhǔn)，而且可能對(duì)于某些疾患(諸如阿爾茨海默病和其他神經(jīng)變性疾病、注意力缺陷障礙、注意力缺陷多動(dòng)障礙)以及對(duì)于某些患者群體(諸如老年人、青少年和害怕或反對(duì)迷幻劑輔助療法的患者)特別有益。此外，這種方法可能特別適合于管理認(rèn)知缺陷并預(yù)防神經(jīng)變性。例如，在低于用于引發(fā)與致幻劑量相關(guān)的經(jīng)典濕狗搖行為反應(yīng)的閾值的賽洛西賓劑量下，低注意力和低能動(dòng)性大鼠的亞群分別在5個(gè)選擇的系列反應(yīng)時(shí)間和累進(jìn)比率任務(wù)中顯示出改進(jìn)的性能(blumstock等人,wo?2020/157569?a1,higgins等人,front.pharmacol.,2001,doi:10.3389)。類似地，用致幻劑量的5ht2a激動(dòng)劑治療患者與增加的bdnf和mtor途徑的活化相關(guān)，其被認(rèn)為促進(jìn)神經(jīng)可塑性并被假設(shè)作為用于治療癡呆和其他神經(jīng)變性病癥的分子靶點(diǎn)(ly等人,cell?rep.,2018,23(11):3170-3182)。另外，幾個(gè)研究小組已經(jīng)證明，低的非致幻性和非擬精神病劑量的5ht2a激動(dòng)劑也顯示出類似的神經(jīng)保護(hù)效應(yīng)和增加的神經(jīng)可塑性效應(yīng)(神經(jīng)可塑性促進(jìn)劑(neuroplastogen))和減少神經(jīng)炎癥，這可能對(duì)神經(jīng)變性疾病和神經(jīng)發(fā)育疾病以及慢性病癥都有益(manfredi等人,wo?2020/181194,flanagan等人,int.rev.psychiatry,2018,13:1-13；nichols等人,2016,psychedelics?asmedicines；an?emerging?new?paradigm)。這種重復(fù)的、較低劑量模式可以將這些化合物的效用擴(kuò)展至另外的適應(yīng)癥并且可以證明對(duì)健康應(yīng)用有用。

19、精神病通常是指一種以幻覺(jué)體驗(yàn)、妄想性思維和思維紊亂為特征的異常精神狀態(tài)。此外，這種狀態(tài)伴隨著社會(huì)認(rèn)知障礙、不恰當(dāng)?shù)那榫w表達(dá)和怪異的行為。最常見(jiàn)的是，精神病發(fā)展為精神障礙的一部分，其中，它代表了精神分裂癥的組成部分。它反應(yīng)了疾病最充分發(fā)展的階段?；颊呔癫〉淖畛醣憩F(xiàn)被稱為首次發(fā)作精神病。它反映了朝向疾病慢性建立的關(guān)鍵過(guò)渡階段，這推測(cè)是由診斷的患者中出現(xiàn)的進(jìn)行性結(jié)構(gòu)和功能異常介導(dǎo)的。[acschem.neurosci.,2018,9,2241-2251]。軼事證據(jù)表明，定期施用低劑量、非致幻性(微量給藥)迷幻劑可以減輕精神分裂癥和精神病的癥狀。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本技術(shù)的化合物通過(guò)與血清素受體亞型，特別是5-ht2a直接結(jié)合來(lái)調(diào)節(jié)這些受體的活性。

2、因此，本技術(shù)包括式i化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物和/或前藥，

3、

4、其中：

5、r1選自h、鹵基、nh2、c1-6烷基、c1-6烷氧基、nh(c1-6烷基)和n(c1-6烷基)2；

6、q選自q1、q2、q3、q4、q5和q6：

7、

8、是單鍵或雙鍵，條件是當(dāng)q1中的為雙鍵時(shí)，則r8和r14不存在，當(dāng)q2中的為雙鍵時(shí)，則r16和r24不存在，并且當(dāng)q6中的為雙鍵時(shí)，則r53和r62不存在；

9、r2和r5獨(dú)立地選自h、鹵基、oh、c1-6烷基和c1-6烷氧基；

10、r3和r4中的一者或兩者獨(dú)立地選自h、鹵基、c1-6烷基和c1-6烷氧基，或

11、r3和r4連接在一起形成o-(ch2)1-2o，或

12、r3和r4中的一者選自x-l-a，并且r3和r4中的另一者選自h、鹵基、c1-6烷基和c1-6烷氧基；

13、x選自直接鍵、o、c(o)、nra、nrac(o)、c(o)nra、oc(o)、c(o)o、oc(o)o、nrac(o)o、oc(o)nra和nrac(o)nra；

14、l選自直接鍵、c1-6亞烷基、c2-6亞烯基、c1-6亞烷基o、c2-6亞烯基o、c1-6亞烷基c(o)、c2-6亞烯基c(o)、c1-6亞烷基nrbc(o)、c2-6亞烯基nrbc(o)、c1-6亞烷基c(o)nrb、c2-6亞烯基c(o)nrb、c1-6亞烷基oc(o)、c2-6亞烯基oc(o)、c1-6亞烷基c(o)o、c2-6亞烯基c(o)o、c1-6亞烷基oc(o)nrb、c2-6亞烯基oc(o)nrb、c1-6亞烷基nrbc(o)o、c2-6亞烯基nrbc(o)o、c1-6亞烷基oc(o)o、c2-6亞烯基oc(o)o、c1-6亞烷基nrbc(o)nrb和c2-6亞烯基nrbc(o)nrb；

15、ra選自h和c1-6烷基；

16、rb選自h、c1-6烷基和a；

17、a選自h、c1-30烷基、c2-30烯基、苯基、c3-6環(huán)烷基、包含1至4個(gè)獨(dú)立地選自o、s、s(o)、so2、n和nr63的雜部分的3元至6元雜環(huán)烷基和包含1至4個(gè)獨(dú)立地選自o、s、s(o)、so2、n和nr63的雜部分的5元至6元雜芳基，其中所述苯基、c3-10環(huán)烷基、3元至6元雜環(huán)烷基和5元至6元雜芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自鹵基、oh、c1-4烷基和oc1-4烷基的取代基取代；

18、r7、r8、r9、r10、r12、r13、r14、r15、r16、r17、r18、r20、r21、r22、r23、r24、r25、r26、r27、r28、r31、r32、r33、r35、r36、r37、r38、r39、r40、r41、r42、r43、r45、r46、r47、r48、r49、r50、r51、r52、r53、r54、r55、r57、r58、r59、r60、r61和r62獨(dú)立地選自h、鹵基和c1-6烷基；

19、r11、r19、r34、r44和r56獨(dú)立地選自h、c1-6烷基和c(o)-a’；

20、r29和r30獨(dú)立地選自h和c1-6烷基；或

21、r29和r30中的一者是c(o)-a’，并且另一者選自h和c1-6烷基；

22、其中a’選自y、o-y和o-c1-4亞烷基-o-c(o)-y；并且

23、y選自c7-30烷基和c7-30烯基；或

24、r29和r30與它們所連接的n原子一起形成3元至6元雜環(huán)，所述3元至6元雜環(huán)任選地包含一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自o、s、s(o)、so2、n和nr64的另外的雜部分，并且任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自鹵基、oh、c1-4烷基和oc1-4烷基的取代基取代；

25、r63和r64獨(dú)立地選自h和c1-6烷基；并且

26、所有可用氫原子任選地且獨(dú)立地被氟原子或氯原子取代，并且所有可用原子任選地被其替代同位素取代，

27、條件是當(dāng)q是q3時(shí)；r2、r3、r4、r5、r25、r26、r27、r28、r29和r30中的至少一者是d或包含d，或r2、r3、r4、r5中的至少一者是被一個(gè)或多個(gè)氟和/或氯原子取代的烷基；或r2、r3、r4、r5中的至少三者不是h；或

28、當(dāng)q是q3時(shí)；r3和r4連接在一起形成o-(ch2)1-2o；或

29、當(dāng)q是q3時(shí)；r3和r4中的一者選自x-l-a，并且r3和r4中的另一者選自h、鹵基、c1-6烷基和c1-6烷氧基；并且a不是h、c1-6烷基或c2-6烯基；

30、當(dāng)q是q1或q4時(shí)，則當(dāng)r3和r4中的一者是鹵基并且r3和r4中的另一者是h時(shí)，r7-r14或r31-r40分別不全是h。

31、在一些實(shí)施方案中，式i化合物定義如下：

32、

33、或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物和/或前藥，

34、其中：

35、r1是h；

36、q選自q1、q2、q3、q4、q5和q6：

37、

38、是單鍵或雙鍵，條件是當(dāng)q1中的為雙鍵時(shí)，則r8和r14不存在，當(dāng)q2中的為雙鍵時(shí)，則r16和r24不存在，并且當(dāng)q6中的為雙鍵時(shí)，則r53和r62不存在；

39、r2和r5獨(dú)立地選自h、d和f；

40、r3和r4中的一者或兩者選自h、c1-4烷氧基、c1-4氟烷氧基和c1-4氘代烷氧基，或

41、r3和r4連接在一起形成o-(ch2)1-2o；

42、r7、r8、r9、r10、r12、r13、r14、r15、r16、r17、r18、r20、r21、r22、r23、r24、r25、r26、r27、r28、r31、r32、r33、r35、r36、r37、r38、r39、r40、r41、r42、r43、r45、r46、r47、r48、r49、r50、r51、r52、r53、r54、r55、r57、r58、r59、r60、r61和r62獨(dú)立地選自h和d；并且

43、r11、r19、r29、r30、r34、r44和r56獨(dú)立地選自h、c1-4烷基、c1-4氟烷基和c1-4氘代烷基。

44、本技術(shù)還包括化合物，其選自化合物12和化合物16：

45、

46、或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物和/或前藥。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本技術(shù)的化合物用作藥物。因此，本技術(shù)還包括用作藥物的本技術(shù)的化合物。

47、本技術(shù)還包括治療精神病或精神病性癥狀的方法，其包括向有需要的受試者施用治療有效量的一種或多種本技術(shù)的化合物。

48、本技術(shù)還包括治療精神疾病的方法，其包括向有需要的受試者施用治療有效量的一種或多種本技術(shù)的化合物。

49、本技術(shù)還包括治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)(cns)疾病、病癥或疾患和/或神經(jīng)疾病、病癥或疾患的方法，其包括向有需要的受試者施用治療有效量的一種或多種本技術(shù)的化合物。

50、本技術(shù)另外提供了用于制備本技術(shù)的化合物的工藝。一般和特定工藝將在下文更詳細(xì)地討論，并在以下實(shí)施例中闡述。

51、從以下具體實(shí)施方式中，本技術(shù)的其他特征和優(yōu)點(diǎn)將變得顯而易見(jiàn)。然而，應(yīng)理解的是，具體實(shí)施方式和具體實(shí)施例雖然指示了本技術(shù)的實(shí)施方案，但是僅通過(guò)說(shuō)明的方式給出，并且權(quán)利要求書(shū)的范圍不應(yīng)被這些實(shí)施方案限制，而是應(yīng)給出與本說(shuō)明書(shū)整體一致的最廣泛的解釋。