本發(fā)明涉及醫(yī)藥，尤其是涉及一種胡椒堿類化合物及其制備方法和應(yīng)用。
背景技術(shù)：
1、癌是指起源于上皮組織的惡性腫瘤，作為惡性腫瘤中最常見的類型，其生物學(xué)特征主要表現(xiàn)為細(xì)胞分化和增殖異常、生長失控以及浸潤和轉(zhuǎn)移能力。癌癥的發(fā)展是多因子、多步驟的復(fù)雜病理過程，通?？煞譃橹掳⒋侔?、演進(jìn)三個階段。流行病學(xué)研究證實(shí)，吸煙、病原體感染、職業(yè)暴露、環(huán)境污染、不合理膳食、遺傳易感性等因素均與癌癥發(fā)病密切相關(guān)。目前，癌癥已成為臨床上患者的主要死亡原因。
2、作為典型的多因素致病性疾病，惡性腫瘤的全球發(fā)病率近年來呈現(xiàn)持續(xù)上升趨勢。目前癌癥的治療包括手術(shù)干預(yù)、放療和化療藥物，然而這些藥物通常會殺死健康細(xì)胞并導(dǎo)致患者出現(xiàn)大量不良反應(yīng)。近年來雖然醫(yī)療技術(shù)水平不斷提高，但是癌癥的高致死率問題仍未得到根本解決，因此，為了改善治療效果，需要研究具有新的結(jié)構(gòu)特征與作用機(jī)理的新型抗腫瘤化合物。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
1、本發(fā)明的目的是提供一種胡椒堿類化合物及其制備方法和應(yīng)用，該胡椒堿類化合物是在天然產(chǎn)物胡椒堿的基礎(chǔ)上進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾與優(yōu)化獲得的，具有新的結(jié)構(gòu)特征與作用機(jī)理，相較于傳統(tǒng)抗腫瘤類藥物，胡椒堿類化合物不存在嚴(yán)重的耐藥性和毒副作用，能夠更好的用于臨床上癌癥的治療。
2、為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供了一種胡椒堿類化合物，胡椒堿類化合物的結(jié)構(gòu)通式為：
3、
4、其中，r1、r2、r3均獨(dú)立設(shè)置，且為h、鹵素、2-甲基、4-氯、3,4-二甲氧基中的一種。
5、本發(fā)明提供了一種胡椒堿類化合物的制備方法，包括以下步驟：
6、s1、將取代苯甲醛溶于甲醇中，再加入鹽酸羥胺和koh進(jìn)行回流反應(yīng)，tlc監(jiān)測反應(yīng)完全后，使用乙酸乙酯萃取，萃取得到的有機(jī)相a經(jīng)飽和nacl溶液洗滌、無水na2so4干燥、減壓濃縮，得到中間體1a；
7、s2、將中間體1a溶于無水二氯甲烷中，在冰浴條件下加入溴丙炔和naclo溶液，室溫下反應(yīng)，tlc監(jiān)測反應(yīng)完全后，使用乙酸乙酯萃取，萃取得到的有機(jī)相b經(jīng)飽和nacl溶液洗滌、無水na2so4干燥、減壓濃縮、重結(jié)晶，得到中間體1b；
8、s3、將胡椒堿置于反應(yīng)瓶中，加入20％koh乙醇溶液進(jìn)行回流反應(yīng)，tlc監(jiān)測反應(yīng)完全后，冷卻、抽濾，將濾餅用蒸餾水加熱溶解并抽濾得到濾液a，向?yàn)V液a中加入hcl攪拌至ph≤3，析出固體后抽濾得到濾液b，濾液b使用無水乙醇重結(jié)晶純化得到胡椒堿中間體1d；
9、s4、將胡椒堿中間體1d溶于dmf中，再依次加入中間體1b和k2co3，室溫下反應(yīng)得到反應(yīng)液，tlc監(jiān)測反應(yīng)完全后，將反應(yīng)液倒入水中，使用乙酸乙酯萃取，萃取得到的有機(jī)相c經(jīng)飽和nacl溶液洗滌、無水na2so4干燥、減壓濃縮，得粗產(chǎn)物，粗產(chǎn)物經(jīng)過硅膠柱色譜純化，得到胡椒堿類化合物。
10、優(yōu)選的，s1中，取代苯甲醛、鹽酸羥胺和koh的摩爾比為1:(2-3):(1-2)。
11、優(yōu)選的，s2中，中間體1a、溴丙炔和naclo溶液的摩爾比為1:(1-2):(2-3)。
12、優(yōu)選的，s4中，胡椒堿中間體1d、中間體1b和k2co3的摩爾比為1:(0.4-0.6):(2-3)。
13、本發(fā)明提供了一種上述胡椒堿類化合物與藥學(xué)上可接受的藥用載體或輔料結(jié)合形成的藥物組合物。
14、優(yōu)選的，藥學(xué)上可接受的藥用載體或輔料包括蔗糖、羥丙甲纖維素、糊精、阿拉伯膠、單硬脂酸甘油酯、乙醇、生理鹽水中的一種或多種。
15、本發(fā)明提供了一種胡椒堿類化合物的應(yīng)用，將上述所述的一種胡椒堿類化合物應(yīng)用于制備抗腫瘤藥物。
16、因此，本發(fā)明采用上述一種胡椒堿類化合物及其制備方法和應(yīng)用，具有以下有益效果：
17、(1)該胡椒堿類化合物以取代苯甲醛為起始物質(zhì)，具有原料簡單易得、反應(yīng)條件溫和、生產(chǎn)成本較低等優(yōu)點(diǎn)；
18、(2)利用分子拼合原理，對胡椒堿酰胺哌啶環(huán)和脂肪烯烴鏈部分進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，引入3-苯基異噁唑，設(shè)計(jì)并合成異噁唑類胡椒堿衍生物；
19、(3)該胡椒堿類化合物是在天然產(chǎn)物胡椒堿的基礎(chǔ)上進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾與優(yōu)化獲得的，具有新的結(jié)構(gòu)特征與作用機(jī)理，相較于傳統(tǒng)抗腫瘤類藥物，胡椒堿類化合物不存在嚴(yán)重的耐藥性和毒副作用，能夠更好的用于臨床上癌癥的治療。
20、下面通過附圖和實(shí)施例，對本發(fā)明的技術(shù)方案做進(jìn)一步的詳細(xì)描述。
1.一種胡椒堿類化合物，其特征在于，胡椒堿類化合物的結(jié)構(gòu)通式為：
2.如權(quán)利要求1所述的一種胡椒堿類化合物的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，s1中，取代苯甲醛、鹽酸羥胺和koh的摩爾比為1:(2-3):(1-2)。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，s2中，中間體1a、溴丙炔和naclo溶液的摩爾比為1:(1-2):(2-3)。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，s4中，胡椒堿中間體1d、中間體1b和k2co3的摩爾比為1:(0.4-0.6):(2-3)。
6.一種包括權(quán)利要求1所述的胡椒堿類化合物與藥學(xué)上可接受的藥用載體或輔料結(jié)合形成的藥物組合物。
7.一種胡椒堿類化合物的應(yīng)用，其特征在于，將權(quán)利要求1所述的一種胡椒堿類化合物應(yīng)用于制備抗腫瘤藥物。