本發(fā)明屬于無環(huán)化合物，具體涉及一種1,4-丁二磺酸鈉的制備工藝。
背景技術(shù)：
1、肝病治療藥物可以分為抗病毒類藥物、免疫調(diào)節(jié)類藥物和保護(hù)肝臟類藥物；其中，抗病毒類藥物多用于臨床醫(yī)療，但其毒性較大，對(duì)人體有較大損傷；免疫調(diào)節(jié)類藥物研發(fā)制備困難，導(dǎo)致成本高、價(jià)格昂貴；所以保護(hù)肝臟類藥物在肝臟病藥物市場具有較大的競爭力。1,4-丁二磺酸鈉是1,4-丁二磺酸腺苷蛋氨酸的中間體。1,4-丁二磺酸腺苷蛋氨酸是腺苷蛋氨酸的穩(wěn)定鹽形式，常見于注射劑或口服制劑。1,4-丁二磺酸腺苷蛋氨酸是人體內(nèi)重要的甲基供體，參與肝臟的轉(zhuǎn)甲基化、轉(zhuǎn)硫基和氨基丙基化反應(yīng)，這些反應(yīng)對(duì)肝細(xì)胞的修復(fù)、解毒（如谷胱甘肽合成）和膽汁排泄至關(guān)重要。此外，1,4-丁二磺酸鈉在化學(xué)制藥、分析、環(huán)保以及氨基寡糖和生物堿等方面有著廣泛的應(yīng)用。
2、1,4-丁二磺酸鈉通常由1,4-二溴丁烷或者1,4-丁二醇制備而成，其中使用1,4-二溴丁烷為原料具有生產(chǎn)周期較長、反應(yīng)原料利用不夠充分等缺點(diǎn)。
3、中國專利cn?113416156?a公開一種1,4-丁二磺酸鈉的制備方法，將1,4二溴丁烷和助溶劑加入到亞硫酸鈉的水溶液中，得到混合溶液；對(duì)所述混合溶液進(jìn)行加熱回流操作，得到1,4-丁二磺酸鈉，所述助溶劑包括乙醇和正丁醇。此專利是采用傳統(tǒng)的反應(yīng)釜式生產(chǎn)，生產(chǎn)周期長，收率較低，需要1,4二溴丁烷作為原料且需要較強(qiáng)的動(dòng)力和熱源。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
1、本發(fā)明的目的是提供一種1,4-丁二磺酸鈉的制備工藝，采用微通道反應(yīng)器進(jìn)行反應(yīng)，代替了傳統(tǒng)的1,4二溴丁烷反應(yīng)成1,4-丁二磺酸鈉的釜式反應(yīng)，減少了化工生產(chǎn)中的風(fēng)險(xiǎn)，溴化反應(yīng)和磺化反應(yīng)一步完成減少了溶劑的使用，制得的產(chǎn)品1,4-丁二磺酸鈉純度高、轉(zhuǎn)化率高。
2、本發(fā)明所述的1,4-丁二磺酸鈉的制備工藝，包括如下步驟：
3、（1）四氫呋喃、溴化鈉水溶液、催化劑、濃硫酸和亞硫酸鈉水溶液進(jìn)行反應(yīng)，降溫超濾，收集截留液；
4、（2）截留液降溫結(jié)晶后離心，烘干，得到1,4-丁二磺酸鈉。
5、步驟（1）中溴化鈉水溶液的質(zhì)量濃度為40-60%，溴化鈉水溶液的溫度為60-65℃
6、步驟（1）中催化劑為硫酸鋁，催化劑的加入量為四氫呋喃質(zhì)量的1/600-1/500。
7、步驟（1）中濃硫酸的質(zhì)量濃度為95-98%。
8、步驟（1）中亞硫酸鈉水溶液的質(zhì)量濃度為0.22-0.23g/ml，亞硫酸鈉水溶液的溫度為75-85℃。
9、步驟（1）中四氫呋喃、溴化鈉水溶液、濃硫酸和亞硫酸鈉水溶液的體積比為5:6.5-9.8:3.8-4:70-75。
10、步驟（1）中反應(yīng)是采用微通道反應(yīng)器進(jìn)行反應(yīng)。
11、步驟（1）中反應(yīng)溫度為95-115℃，反應(yīng)時(shí)間為63-72s。
12、步驟（1）中降溫至40-50℃，超濾采用的超濾膜的孔徑為0.001-0.02微米。
13、步驟（1）中先將催化劑混入溴化鈉水溶液中，得到混入催化劑的溴化鈉水溶液，再將四氫呋喃、混入催化劑的溴化鈉水溶液、濃硫酸和亞硫酸鈉水溶液加入到微通道反應(yīng)器中進(jìn)行反應(yīng)。
14、步驟（2）中降溫溫度為0-5℃，結(jié)晶時(shí)間為1-2小時(shí)。
15、本發(fā)明采用四氫呋喃和亞硫酸鈉通過溴化反應(yīng)和磺化反應(yīng)制備1,4-丁二磺酸鈉，該反應(yīng)在水相和有機(jī)相的混合體系中進(jìn)行，傳統(tǒng)催化劑例如四丁基溴化銨在水相體系中催化溴化反應(yīng)的效果差，進(jìn)一步影響后續(xù)磺化反應(yīng)，所以傳統(tǒng)催化劑并不適用于本發(fā)明的反應(yīng)體系。本發(fā)明采用溴化鈉、濃硫酸和硫酸鋁的復(fù)合催化體系，大大提高了產(chǎn)品1,4-丁二磺酸鈉的純度及轉(zhuǎn)化率。
16、現(xiàn)有技術(shù)中使用1,4-二溴丁烷為原料制備1,4-丁二磺酸鈉時(shí)，產(chǎn)生的溴化鈉存在于水相中和部分產(chǎn)品中，水相幾乎廢棄溴化鈉很難回收利用，產(chǎn)品中由于混入溴化鈉導(dǎo)致產(chǎn)品純度降低。本發(fā)明采用溴化鈉作為反應(yīng)催化劑，可以循環(huán)利用。
17、本發(fā)明的反應(yīng)機(jī)理如下：
18、四氫呋喃首先在硫酸和溴離子的作用下開環(huán)，四氫呋喃質(zhì)子化的同時(shí)和溴離子生成1-溴-4-丁醇，羥基再質(zhì)子化脫水和溴離子繼續(xù)反應(yīng)生成1,4-二溴丁烷；與此同時(shí)硫酸與溴化鈉在水的條件下生成更強(qiáng)的親電性氫溴酸，此時(shí)溴離子更有利于發(fā)生sn1和sn2反應(yīng)。1,4-二溴丁烷中與溴元素連接的碳再質(zhì)子化和亞硫酸鈉形成1,4-丁二磺酸鈉。
19、本發(fā)明選用了硫酸鋁作為lewis酸催化劑，lewis酸催化劑通過與底物中的路易斯堿結(jié)合，降低反應(yīng)活化能，顯著加快反應(yīng)速率。本發(fā)明選用硫酸鋁而不選用溴化鋁的主要原因是溴化鋁不易儲(chǔ)存、具有強(qiáng)腐蝕性和遇見水易生成溴化氫氣體，不利于反應(yīng)前的物料溶解準(zhǔn)備。硫酸鋁在水中電離出的硫酸根會(huì)增加反應(yīng)體系中硫酸根的濃度，進(jìn)而會(huì)協(xié)同硫酸中的硫酸根提升氫離子的質(zhì)子性，促進(jìn)硫酸的開環(huán)作用。硫酸鋁在水中可以電離出鋁離子，鋁離子可變化價(jià)態(tài)豐富，利于表面電子轉(zhuǎn)移，硫酸鋁電離出的鋁離子為溴元素發(fā)生sn1和sn2反應(yīng)提供了更多的質(zhì)子環(huán)境。
20、本發(fā)明中溴化鈉作為原料提供了更多的溴離子，在酸性條件下更易生成氫溴酸的離子形式，比直接通入溴氣的溴離子濃度更高，更有利于反應(yīng)進(jìn)行?；腔磻?yīng)后又重新生成溴化鈉，保證溴離子一直過量，根據(jù)反應(yīng)動(dòng)力學(xué)，原料四氫呋喃和中間的溴化產(chǎn)物不斷減少，溴的總量不變，溴的占比不斷增加，反應(yīng)朝向生成1,4-丁二磺酸鈉的方向進(jìn)行，反應(yīng)更徹底；另外，重新生成的溴化鈉可以返回到反應(yīng)體系中循環(huán)利用。
21、
22、本發(fā)明利用溴化鈉、濃硫酸和硫酸鋁的復(fù)合催化體系替代了傳統(tǒng)的催化劑，使得四氫呋喃等原料能夠在水相和有機(jī)相的混合體系中進(jìn)行反應(yīng)，減少了溴氣的使用，可以回收利用溴化鈉、硫酸鋁和硫酸，并且可以控制反應(yīng)總熱量，大大降低了生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)，一次混合反應(yīng)降低了原料儲(chǔ)存風(fēng)險(xiǎn)。
23、本發(fā)明的有益效果如下：
24、（1）本發(fā)明采用溴化鈉、濃硫酸和硫酸鋁的復(fù)合催化體系和微通道反應(yīng)方式制備1,4-丁二磺酸鈉，回收利用了溴代過程中進(jìn)入水相的溴化鈉等取代產(chǎn)物，并減少了溴氣的使用，實(shí)現(xiàn)連續(xù)化自動(dòng)生產(chǎn)，自動(dòng)化程度和安全性大大提高；通過膜分離進(jìn)行超濾，替代分液操作有效提高了最終產(chǎn)品的純度。
25、（2）本發(fā)明具有流程簡單、生產(chǎn)周期大大縮短、產(chǎn)品產(chǎn)量高等特點(diǎn)。
26、（3）本發(fā)明充分利用傳統(tǒng)技術(shù)的水溶液中廢棄的溴化鈉作為原料，通過硫酸鋁、溴化鈉和濃硫酸三者的協(xié)同催化作用，突破了有機(jī)相和水相兩相的反應(yīng)，轉(zhuǎn)化率大大提高，有效減少了有機(jī)溶劑的使用。
1.一種1,4-丁二磺酸鈉的制備工藝，其特征在于包括如下步驟：
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的1,4-丁二磺酸鈉的制備工藝，其特征在于步驟（1）中溴化鈉水溶液的質(zhì)量濃度為40-60%，溴化鈉水溶液的溫度為60-65℃。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的1,4-丁二磺酸鈉的制備工藝，其特征在于步驟（1）中催化劑為硫酸鋁，催化劑的加入量為四氫呋喃質(zhì)量的1/600-1/500。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的1,4-丁二磺酸鈉的制備工藝，其特征在于步驟（1）中濃硫酸的質(zhì)量濃度為95-98%。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的1,4-丁二磺酸鈉的制備工藝，其特征在于步驟（1）中亞硫酸鈉水溶液的質(zhì)量濃度為0.22-0.23g/ml，亞硫酸鈉水溶液的溫度為75-85℃。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的1,4-丁二磺酸鈉的制備工藝，其特征在于步驟（1）中四氫呋喃、溴化鈉水溶液、濃硫酸和亞硫酸鈉水溶液的體積比為5:6.5-9.8:3.8-4:70-75。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的1,4-丁二磺酸鈉的制備工藝，其特征在于步驟（1）中反應(yīng)是采用微通道反應(yīng)器進(jìn)行反應(yīng)。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的1,4-丁二磺酸鈉的制備工藝，其特征在于步驟（1）中反應(yīng)溫度為95-115℃，反應(yīng)時(shí)間為63-72s。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的1,4-丁二磺酸鈉的制備工藝，其特征在于步驟（1）中降溫至40-50℃，超濾采用的超濾膜的孔徑為0.001-0.02微米。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的1,4-丁二磺酸鈉的制備工藝，其特征在于步驟（2）中降溫溫度為0-5℃，結(jié)晶時(shí)間為1-2小時(shí)。