本發(fā)明涉及一種用于提供計算機實施的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的方法，該計算機實施的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)被配置用于預(yù)測蛋白質(zhì)溶液的濃度依賴性粘度。進一步地，本發(fā)明涉及用于通過使用此類計算機實施的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)來預(yù)測蛋白質(zhì)溶液的濃度依賴性粘度、確定蛋白質(zhì)溶液的濃度依賴性粘度以及提供包含蛋白質(zhì)溶液的藥物產(chǎn)品的方法。

背景技術(shù)：

1、治療性蛋白質(zhì)，諸如單克隆抗體(mabs)，已成為治療多種疾病(諸如癌癥、免疫介導(dǎo)疾患和傳染病)的重要因素?；诘鞍踪|(zhì)的藥物產(chǎn)品(dp)最常見的施用途徑是靜脈途徑，但這需要患者住院并由醫(yī)療保健專業(yè)人員施用藥物產(chǎn)品。對于患有慢性疾病的患者來說，需要反復(fù)藥物施用并因此住院，這會帶來巨大的負擔(dān)和壓力，可能會危及預(yù)期治療的成功。皮下(s.c.)注射允許患者通過使用預(yù)充式注射器、自動注射器或其他遞送設(shè)備自行注射基于蛋白質(zhì)的藥物產(chǎn)品(諸如基于單克隆抗體的藥物產(chǎn)品)，并且這通常會提高患有慢性病癥的患者的生活質(zhì)量和依從性。

2、然而，皮下施用有一定的局限性。通常，單次注射量限制在約2ml以下，這取決于患者的可用的皮下空間和可忍受的疼痛感。由于這種體積限制，需要使用具有高藥物物質(zhì)濃度的藥物產(chǎn)品。

3、一般而言，mab具有高特異性，但其也需要相當(dāng)大的治療劑量。因而，這會導(dǎo)致包含蛋白質(zhì)溶液(諸如mab)的藥物產(chǎn)品(dp)濃度過高，溶液中通常超過100mg/ml蛋白質(zhì)(用于皮下給藥)。

4、然而，隨著濃度的增加，分子間距離會縮短，并且蛋白質(zhì)可能會相互作用。然后，這些蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用(ppi)會成倍地影響并且決定蛋白質(zhì)(例如mab)的溶解度、聚集度以及粘度。ppi尤其由蛋白質(zhì)(例如mab)的一級氨基酸序列以及由此產(chǎn)生的具有帶電或疏水斑塊的三維結(jié)構(gòu)決定。溶液條件也可以影響蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用，例如通過經(jīng)由ph調(diào)節(jié)帶電斑塊的大小，經(jīng)由使用鹽、緩沖物質(zhì)、氨基酸或其他帶電賦形劑的短程靜電相互作用屏蔽帶電斑塊。精氨酸是測試粘度降低的常見賦形劑，其雙重作用模式為屏蔽帶電和疏水斑塊。fda批準(zhǔn)的34種具有高mab濃度的藥物產(chǎn)品中的17種使用鹽或氨基酸作為賦形劑，可能是為了減少蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用，并且從而降低mab溶液粘度。具有已證明的粘度降低潛力但在商業(yè)化藥物產(chǎn)品中沒有應(yīng)用的更具探索性的賦形劑為聚-l-谷氨酸、咖啡因、疏水鹽或氨基酸衍生物，這主要是由于未獲準(zhǔn)作為用于腸胃外施用的賦形劑或?qū)Χ拘缘目剂俊?/p>

5、高粘度溶液可能是基于蛋白質(zhì)的藥物產(chǎn)品開發(fā)中的主要障礙。缺點可能是由于純化中的高損失和低回收率導(dǎo)致的高成本、難以制造或填充以及由于需要具有潛在疼痛感的高注射力和緩慢給藥而最終導(dǎo)致可施用性低。一般而言，具有高于約15至30mpa*s或甚至高于約15至20mpa*s的動態(tài)粘度的溶液被認為是有問題的。對于新分子來說，開發(fā)高濃度制劑的需求可能在一開始并不明顯，它也可能是因為意外的高劑量或目標(biāo)施用途徑的改變。臨床試驗通常在第一階段開始，采用較低濃度(溶液中的蛋白質(zhì)<50mg/ml)配制物，而一旦建立安全性和有效劑量水平，通常會在后期階段探索高蛋白質(zhì)濃度(溶液中的蛋白質(zhì)≥100mg/ml)。

6、當(dāng)劑量范圍建立時，為了與稍后開發(fā)中的藥物產(chǎn)品相關(guān)的cmc(化學(xué)、制造和控制)問題，重要的是在早期開發(fā)階段期間預(yù)測新蛋白質(zhì)(特別是mab)在高蛋白濃度下的粘度。

7、對于高濃度mab溶液，在過去的二十年里已經(jīng)進行了大量工作來了解導(dǎo)致高粘度的因素。

8、在早期開發(fā)中，通常會少量獲得多種候選蛋白質(zhì)，并且需要在預(yù)配制研究中測試其穩(wěn)定性和溶解度。在過去的幾年里已經(jīng)進行了大量工作來使用來自低濃度實驗的實驗數(shù)據(jù)預(yù)測高濃度溶液的粘度。

9、為了預(yù)測在臨床治療中用作藥物產(chǎn)品的蛋白質(zhì)溶液的粘度，已知不同的技術(shù)，這些技術(shù)通常依賴于實驗參數(shù)(如擴散相互作用參數(shù)(kd))或依賴于利用衍生自蛋白質(zhì)一級序列的信息的計算工具。

10、直到roberts的工作(woldeyes,m.a.,qi,w.,razinkov,v.i.,furst,e.m.&roberts,c.j.how?well?do?low-and?high-concentration?protein?interactionspredict?solution?viscosities?of?monoclonal?antibodies？j?pharm?sci?108,142–154(2019))，膠體相互作用的實驗數(shù)據(jù)(主要是擴散相互作用參數(shù)(kd)和第二維里系數(shù)(a2))才被發(fā)現(xiàn)以至少定性預(yù)測具有潛在高粘度的mab(有問題的mab)。盡管roberts強調(diào)了許多預(yù)測失敗的案例。這對使用低濃度實驗數(shù)據(jù)作為預(yù)測工具的有效性提出了質(zhì)疑。大多數(shù)出版物還提到了相當(dāng)少的樣本，并以線性方式描述了實驗數(shù)據(jù)與粘度之間的關(guān)系。高mab濃度下溶液粘度來源的復(fù)雜性表明非線性建模方法可能更合適。近年來，預(yù)測抗體的濃度依賴性粘度的實驗方法已通過計算機模擬方法得到補充，該方法旨在識別決定性的分子描述符，諸如溶劑暴露、局部電荷、疏水效應(yīng)和表面斑塊。從agrawal等人已知一種預(yù)測粘度的模型(agrawal,n.j.等人computational?tool?for?the?early?screening?of?monoclonalantibodies?for?their?viscosities,mabs?8,43–48(2016))，其使用空間電荷圖(scm)來識別具有高粘度的mab。scm應(yīng)用分子動力學(xué)(md)模擬來計算用于在高濃度下篩選抗體粘度的得分。然而，分子動力學(xué)模擬的計算成本很高，并且需要結(jié)構(gòu)信息，這是重大的應(yīng)用瓶頸。scm的原理還用于測試機器學(xué)習(xí)的方法，以預(yù)測mab溶液粘度(lai,p.-k.deepscm:anefficient?convolutional?neural?network?surrogate?model?for?the?screening?oftherapeutic?antibody?viscosity.comput?struct?biotechnol?j,20,2143–2152(2022))。lai建立的深度學(xué)習(xí)算法使用預(yù)處理的抗體序列作為輸入以及從md模擬得到的scm得分作為輸出進行模型訓(xùn)練；并且基于卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(cnn)架構(gòu)開發(fā)了用于scm得分的deepscm代理模型。然后使用scm得分來預(yù)測高濃度粘度。lai報告的準(zhǔn)確度為0.9。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、本發(fā)明涉及一種用于提供計算機實施的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的方法，該計算機實施的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)被配置成基于與蛋白質(zhì)溶液相關(guān)聯(lián)的多個輸入?yún)?shù)預(yù)測蛋白質(zhì)溶液的濃度依賴性粘度。進一步地，本發(fā)明，特別是該方法，可以包括提供和使用計算機實施的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，特別是待訓(xùn)練的計算機實施的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)。具體而言，可以進行提供和使用以提供經(jīng)訓(xùn)練的計算機實施的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，特別是其被配置成基于與蛋白質(zhì)溶液相關(guān)聯(lián)的多個輸入?yún)?shù)預(yù)測蛋白質(zhì)溶液的濃度依賴性粘度。該方法具體而言使用計算機實施的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，特別是使用待訓(xùn)練的計算機實施的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，該方法包括以下步驟：

2、-提供多個訓(xùn)練數(shù)據(jù)集，多個訓(xùn)練數(shù)據(jù)集中的每個與特定蛋白質(zhì)溶液相關(guān)聯(lián)并且包括指示特定蛋白質(zhì)溶液的多個輸入?yún)?shù)和指示特定蛋白質(zhì)溶液的濃度依賴性粘度的至少一個相關(guān)聯(lián)的輸出參數(shù)；以及

3、-基于訓(xùn)練數(shù)據(jù)集訓(xùn)練神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)以提供計算機實施的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，該計算機實施的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)被配置用于預(yù)測濃度依賴性粘度。輸入?yún)?shù)包括以下中的至少一項：

4、i)實驗數(shù)據(jù)，優(yōu)選地選自疏水相互作用色譜法(hic)測量的表觀表面疏水性、擴散相互作用參數(shù)(kd)、第二維里系數(shù)(a2)及其組合；

5、ii)計算數(shù)據(jù)，優(yōu)選地選自蛋白質(zhì)的等電點(pi)、可變片段(fv)-電荷(fv-電荷)及其組合；以及

6、iii)計算機模擬數(shù)據(jù)，優(yōu)選地選自疏水性和帶電斑塊大小，特別是正fv總得分、正fv總大小、正fv總計數(shù)、負fv總得分、負fv總大小、負fv總計數(shù)、疏水性fv總得分、疏水性fv總大小和疏水性fv總計數(shù)。

7、本發(fā)明的另一實施例包括一種用于通過使用這種計算機實施的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(特別是經(jīng)訓(xùn)練的計算機實施的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò))預(yù)測蛋白質(zhì)溶液的濃度依賴性粘度的計算機實施的方法，更具體地說，該方法是在提供和使用如上所述的待訓(xùn)練的計算機實施的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)時提供的。本發(fā)明的用于預(yù)測蛋白質(zhì)溶液的濃度依賴性粘度的計算機實施的方法具有高準(zhǔn)確度，這可以通過大于0.95甚至大于0.99的r2值來反映。

8、本發(fā)明的又一實施例包括一種用于通過使用這種計算機實施的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(特別是這種經(jīng)訓(xùn)練的計算機實施的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò))確定蛋白質(zhì)溶液的濃度依賴性粘度的方法。

9、本發(fā)明的又一實施例包括一種用于提供包含蛋白質(zhì)溶液的藥物產(chǎn)品的方法，該方法能夠在開發(fā)的早期階段有效且高效地評估該蛋白質(zhì)溶液用作藥物產(chǎn)品的適用性。

10、優(yōu)選地，本文公開的任何使用計算機實施的方法預(yù)測或確定蛋白質(zhì)溶液的濃度依賴性粘度的方法都使用最初配置(有時在下文中稱為“經(jīng)訓(xùn)練的”)的計算機實施的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)來預(yù)測蛋白質(zhì)溶液的濃度依賴性粘度，如本文所述，也包括其所有實施例。

11、在本公開的上下文中，計算機實施的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)計算濃度依賴性粘度的任務(wù)可以稱為確定或預(yù)測濃度依賴性粘度；與計算機實施的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的計算相關(guān)的術(shù)語“確定”和“預(yù)測”可以互換使用。

12、在本公開的上下文中，蛋白質(zhì)用作溶液形式的藥物產(chǎn)品的適用性由在高濃度下的蛋白質(zhì)溶液的粘度決定，特別是在溶液中蛋白質(zhì)的濃度超過100mg/ml時，粘度不應(yīng)超過15mpa*s至30mpa*s，優(yōu)選地為15mpa*s至20mpa*s，特別是15mpa*s。

13、這些目標(biāo)通過獨立權(quán)利要求的主題來解決。優(yōu)選實施例在本說明書、附圖和從屬權(quán)利要求中進行闡述。

14、因此，本發(fā)明還包括一種用于提供計算機實施的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(有時在下文中稱為“神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)”)的方法，優(yōu)選地為人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(ann)，也稱為經(jīng)訓(xùn)練的ann。具體而言，本發(fā)明包括提供和使用這種計算機實施的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)。神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，特別是經(jīng)訓(xùn)練的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，被配置用于根據(jù)與該蛋白質(zhì)溶液相關(guān)聯(lián)的多個輸入?yún)?shù)預(yù)測或確定蛋白質(zhì)溶液的濃度依賴性粘度。該方法包括提供多個訓(xùn)練數(shù)據(jù)集的步驟，多個訓(xùn)練數(shù)據(jù)集中的每個與特定蛋白質(zhì)溶液相關(guān)聯(lián)并且包括指示特定蛋白質(zhì)溶液的多個輸入?yún)?shù)和指示特定蛋白質(zhì)溶液的濃度依賴性粘度的至少一個相關(guān)聯(lián)的輸出參數(shù)；以及基于訓(xùn)練數(shù)據(jù)集訓(xùn)練神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(即待訓(xùn)練的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)或未訓(xùn)練的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò))以提供計算機實施的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(即提供經(jīng)訓(xùn)練的ann)的步驟，該計算機實施的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)被配置用于預(yù)測濃度依賴性粘度。

15、術(shù)語“蛋白質(zhì)溶液”是指蛋白質(zhì)的水溶液，優(yōu)選地為治療性蛋白質(zhì)(通常稱為活性藥物成分“api”)。因此，蛋白質(zhì)溶液是指包含至少一種溶解或基本溶解在水介質(zhì)(諸如水、緩沖液、細胞培養(yǎng)基等)中的蛋白質(zhì)的任何溶液。

16、術(shù)語“蛋白質(zhì)”意指由氨基酸序列組成的多肽。蛋白質(zhì)可以是治療性蛋白質(zhì)，例如，用于診斷、治療和/或預(yù)防疾病或疾患的治療性蛋白質(zhì)。蛋白質(zhì)可以是天然蛋白質(zhì)，即由天然存在和非重組的細胞產(chǎn)生的蛋白質(zhì)；或者它可以由基因工程的或重組的細胞產(chǎn)生，并且可以包含具有天然蛋白質(zhì)的氨基酸序列的分子、或具有天然序列的一個或多個氨基酸的缺失、添加和/或取代的分子、或具有與天然蛋白質(zhì)無關(guān)的蛋白質(zhì)的氨基酸序列的分子。該術(shù)語還包含氨基酸聚合物，其中一個或多個氨基酸是對應(yīng)的天然存在的氨基酸聚合物的化學(xué)類似物。

17、蛋白質(zhì)溶液中包含的治療性蛋白質(zhì)可以是抗體，其可以包括單克隆抗體和多克隆抗體、完整抗體、抗體-藥物綴合物、嵌合抗體、人源化抗體、人抗體或具有雙重或多重抗原或表位特異性的雜合抗體、抗體片段和抗體亞片段，例如fab、fab'、f(ab')2片段等，包括在一個實施例單克隆抗體中通過與特定抗原結(jié)合形成復(fù)合物而像抗體一樣起作用的任何免疫球蛋白或任何天然的、合成的或基因工程的蛋白質(zhì)的雜合片段。術(shù)語“表位”表示能夠特異性結(jié)合抗體的蛋白質(zhì)決定簇。表位通常由如氨基酸或糖側(cè)鏈等分子的化學(xué)活性表面基團組成，并且表位通常具有特異性三維結(jié)構(gòu)特性以及特異性電荷特性。構(gòu)象表位與非構(gòu)象表位的區(qū)別在于，在變性溶劑存在的情況下，與前者而非后者的結(jié)合喪失。

18、優(yōu)選的治療性蛋白質(zhì)為單克隆抗體。如本文所用，術(shù)語‘單克隆抗體’(mab)是指從基本上均質(zhì)抗體群體中獲得的抗體，即包括該群體的單獨抗體是相同的，除了可以少量存在的可能天然存在的突變之外。單克隆抗體是高度特異性的，針對單個抗原位點。此外，與包括針對不同抗原點(決定簇或表位)的不同抗體的多克隆抗體制劑相反，每種單克隆抗體針對抗原上的單個抗原點。修飾語“單克隆”指示抗體的特性是從基本上同質(zhì)的抗體群體中獲得的，并且不應(yīng)被解釋為需要通過任何特定方法產(chǎn)生抗體。優(yōu)選的單克隆抗體是免疫球蛋白g(igg)類的抗體，諸如igg1、igg2、igg3和igg4。

19、蛋白質(zhì)溶液的合適水性介質(zhì)是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。優(yōu)選地，水介質(zhì)是或包含水或水性緩沖液，諸如組氨酸-hcl緩沖液。

20、可以使用其他緩沖液，本領(lǐng)域技術(shù)人員已知通常用于配制藥物產(chǎn)品的緩沖液，諸如醋酸鹽緩沖液、磷酸鹽緩沖液、琥珀酸鹽緩沖液或檸檬酸鹽緩沖液。

21、優(yōu)選地，水介質(zhì)是ph為5至8的緩沖液，更優(yōu)選地為5至7.5，甚至更優(yōu)選地為5.5至6.5。

22、水介質(zhì)還可以具有適合提供蛋白質(zhì)溶液的其他ph值，本領(lǐng)域技術(shù)人員已知藥物產(chǎn)品的水介質(zhì)具有的常見ph值。

23、優(yōu)選地，任何輸入?yún)?shù)以及至少一個相關(guān)聯(lián)的輸出參數(shù)中的任何一個(后者被提供為用于配置計算機實施的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò))在類似的水介質(zhì)中確定，該水介質(zhì)也用于包含該蛋白質(zhì)溶液的預(yù)期藥物產(chǎn)品中，或者更優(yōu)選地甚至在相同的水介質(zhì)中確定，諸如具有相同的ph、相同的緩沖液、相同的粘度，特別是相同的緩沖液粘度等。

24、蛋白質(zhì)溶液中還可以包含至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑。合適的賦形劑是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的，諸如穩(wěn)定劑、ph改性劑(諸如一個或多個緩沖液)等。在一些實施例中，諸如聚山梨醇酯20、40、60或80的聚山梨醇酯可以用作穩(wěn)定劑，其可以改善蛋白質(zhì)在水性溶液中的穩(wěn)定性。其他穩(wěn)定劑可以是例如糖或糖醇、表面活性劑、鹽或抗氧化劑，諸如l-蛋氨酸。

25、如上所述，用于提供計算機實施的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(特別是經(jīng)訓(xùn)練的計算機實施的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(也稱為經(jīng)訓(xùn)練的ann))的方法包括提供多個訓(xùn)練數(shù)據(jù)集的步驟。進一步地，使用計算機實施的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，特別是待訓(xùn)練的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，可以包括提供多個訓(xùn)練數(shù)據(jù)集的步驟。訓(xùn)練數(shù)據(jù)集中的每個都與特定的蛋白質(zhì)溶液相關(guān)聯(lián)。具體而言，多個訓(xùn)練數(shù)據(jù)集中的至少兩個與不同的蛋白質(zhì)溶液相關(guān)聯(lián)。更具體而言，訓(xùn)練數(shù)據(jù)集中的每個都可以與特定蛋白質(zhì)(即蛋白質(zhì)溶液中包含的蛋白質(zhì))相關(guān)聯(lián)。優(yōu)選地，多個訓(xùn)練數(shù)據(jù)集可以與不同的蛋白質(zhì)相關(guān)聯(lián)，這些蛋白質(zhì)特別地構(gòu)成蛋白質(zhì)組。換句話說，蛋白質(zhì)組中包括的每個蛋白質(zhì)與至少一個訓(xùn)練數(shù)據(jù)集相關(guān)聯(lián)。

26、優(yōu)選地，每個訓(xùn)練數(shù)據(jù)集所基于的蛋白質(zhì)是不同的蛋白質(zhì)，但在至少一個方面彼此相似。蛋白質(zhì)組中的蛋白質(zhì)可以是上述任何類型的蛋白質(zhì)。更優(yōu)選地，訓(xùn)練數(shù)據(jù)集的蛋白質(zhì)組中的所有蛋白質(zhì)都是抗體，甚至更優(yōu)選地蛋白質(zhì)組中的所有蛋白質(zhì)都是單克隆抗體。

27、為了改進計算機實施的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(特別是ann，更具體地說是待訓(xùn)練的計算機實施的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò))的訓(xùn)練，訓(xùn)練數(shù)據(jù)集的數(shù)量以及因此蛋白質(zhì)的數(shù)量可以多于兩個。粘度的預(yù)測(或確定)準(zhǔn)確度可以例如通過與確定系數(shù)r2的值相當(dāng)?shù)臏?zhǔn)確度值來表示；這些值的范圍從0(反映確定準(zhǔn)確度，也可以稱為預(yù)測準(zhǔn)確度)到1(反映100％的準(zhǔn)確確定)。

28、例如，訓(xùn)練數(shù)據(jù)集的數(shù)量(以及因此蛋白質(zhì)組中的蛋白質(zhì)的數(shù)量)可以至少為15，優(yōu)選地為至少20，更優(yōu)選地為至少25。一般而言，訓(xùn)練數(shù)據(jù)集的數(shù)量越多，準(zhǔn)確度就越高。隨著蛋白質(zhì)組中蛋白質(zhì)數(shù)量的增加，確定準(zhǔn)確度不再線性增加，而是接近上限1。例如，當(dāng)提供25個訓(xùn)練數(shù)據(jù)集時，確定準(zhǔn)確度通常相當(dāng)高。

29、在本公開的上下文中，術(shù)語“濃度依賴性粘度”是指指示在蛋白質(zhì)溶液的一個或多個蛋白質(zhì)濃度下，蛋白質(zhì)溶液的粘度，特別是蛋白質(zhì)溶液的動態(tài)粘度的參數(shù)。因此，濃度依賴性粘度將蛋白質(zhì)溶液的至少一種蛋白質(zhì)濃度與蛋白質(zhì)溶液的相應(yīng)粘度相關(guān)聯(lián)。例如，濃度依賴性粘度可以是或可以指示在選定蛋白質(zhì)濃度下，特別是在單個蛋白質(zhì)濃度下，蛋白質(zhì)溶液的以粘度值ηcs形式的粘度。換句話說，濃度依賴性粘度可以表示和/或確定為ηcs在選定蛋白質(zhì)濃度下蛋白質(zhì)溶液的粘度值。

30、或者，濃度依賴性粘度可以指示在一種以上蛋白質(zhì)濃度下蛋白質(zhì)溶液的粘度。具體而言，濃度依賴性粘度可以由將蛋白質(zhì)溶液的粘度與蛋白質(zhì)溶液的蛋白質(zhì)濃度相關(guān)聯(lián)的函數(shù)fη(特別是數(shù)學(xué)函數(shù))表示。例如，濃度依賴性粘度可以由將粘度值與蛋白質(zhì)溶液的蛋白質(zhì)濃度相關(guān)聯(lián)的曲線圖來表示。

31、進一步地，濃度依賴性粘度可以由等式(1)表示的函數(shù)來表示：

32、fη(c)＝a*eb*c?(1)

33、其中fη是指將蛋白質(zhì)溶液的粘度與蛋白質(zhì)濃度相關(guān)聯(lián)的函數(shù)；c是指蛋白質(zhì)濃度；a和b是指常數(shù)。

34、可以使用如等式(2)中的自然對數(shù)將該等式(1)線性化以獲得截距a和斜率b：

35、lnηrel＝lna+b*c?(2)

36、等式(2)：線性化粘度行為；其中ηrel是指相對粘度；a是指截距；b是指斜率；c是指蛋白質(zhì)濃度。

37、在進一步的開發(fā)中，蛋白質(zhì)溶液的濃度依賴性粘度可以由上述等式(1)中的常數(shù)a和b中的至少一者(優(yōu)選地為兩個)來表示。換句話說，計算機實施的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，特別是經(jīng)訓(xùn)練的計算機實施的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，更具體而言是經(jīng)訓(xùn)練的ann，和/或待訓(xùn)練的計算機實施的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，可以被配置成確定上述等式(1)中的常數(shù)a和b中的至少一者，優(yōu)選地為兩個。

38、術(shù)語計算機實施的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(本文中也稱為“神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)”)可以是人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)。因此，本公開中使用的術(shù)語神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)可以與術(shù)語“人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)”(ann)(特別是與術(shù)語待訓(xùn)練的ann或經(jīng)訓(xùn)練的ann)互換使用。一般而言，人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)是指采用互連節(jié)點的計算系統(tǒng)，這些節(jié)點特別是指利用機器學(xué)習(xí)的功能單元。人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)是機器學(xué)習(xí)的一個子集(也稱為深度學(xué)習(xí))，并且使用非結(jié)構(gòu)化數(shù)據(jù)集和隱藏層。與普通機器學(xué)習(xí)類似，用于建立神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的數(shù)據(jù)集通常分為訓(xùn)練數(shù)據(jù)集和驗證數(shù)據(jù)集。

39、在ann中，互連節(jié)點(也稱為人工神經(jīng)元)接收信號、處理這些信號，并基于所接收和處理的信號向與其相連的節(jié)點發(fā)出信號。通常，傳輸?shù)焦?jié)點的信號稱為輸入，并且通常表示實數(shù)。每個節(jié)點的輸出通過非線性函數(shù)(也稱為激活函數(shù))計算，通?；谄漭斎氲目偤汀９?jié)點及其連接通常具有基于訓(xùn)練數(shù)據(jù)集在訓(xùn)練階段調(diào)整的權(quán)重。然后，為了驗證經(jīng)訓(xùn)練的ann，使用驗證數(shù)據(jù)集來允許確定經(jīng)訓(xùn)練的ann的準(zhǔn)確度。通常，如下文將描述的，在ann中節(jié)點被聚合成層。通常，信號可能在多次遍歷各層之后，從第一層(即輸入層)經(jīng)由隱藏層傳輸?shù)阶詈笠粚?即輸出層)。

40、這種ann的一般功能和操作對于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是眾所周知的，并且因此不再進一步指定。相反，與本發(fā)明相關(guān)的ann的技術(shù)特征在下文中有所闡述。

41、通常，為了提供適合于預(yù)測濃度依賴性粘度的ann，首先可以提供待訓(xùn)練的ann，特別是未訓(xùn)練的ann，并且隨后基于訓(xùn)練數(shù)據(jù)集進行適當(dāng)?shù)挠?xùn)練。因此，該方法可進一步包括提供待訓(xùn)練的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的步驟，該神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)優(yōu)選地為未訓(xùn)練的ann。

42、具體而言，神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，特別是待訓(xùn)練的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)和/或經(jīng)訓(xùn)練的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，可以包括具有多個輸入節(jié)點的輸入層，多個輸入節(jié)點中的每個接收一個輸入?yún)?shù)。換句話說，多個輸入節(jié)點中的每一個優(yōu)選地接收一個輸入?yún)?shù)。在輸入節(jié)點之間所接收的輸入?yún)?shù)優(yōu)選地各不相同。

43、替代地或附加地，神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，特別是待訓(xùn)練的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)和/或經(jīng)訓(xùn)練的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，可以包括至少一個隱藏層，特別是僅一個隱藏層，該至少一個隱藏層具有多個隱藏節(jié)點，特別是四個或更多個隱藏節(jié)點。根據(jù)一種配置，神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，特別是待訓(xùn)練的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)和/或經(jīng)訓(xùn)練的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，可以包括具有四個隱藏節(jié)點的單個隱藏層。隱藏節(jié)點可以使用tan?h作為激活函數(shù)。tan?h將值轉(zhuǎn)換為-1到1之間?；蛘?，可以使用sigmoid作為隱藏節(jié)點的激活函數(shù)。

44、替代地或附加地，神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，特別是待訓(xùn)練的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)和/或經(jīng)訓(xùn)練的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，可以包括具有至少一個輸出節(jié)點的輸出層，該至少一個輸出節(jié)點用于提供輸出參數(shù)。具體而言，輸出層可以具有多個輸出節(jié)點，多個輸出節(jié)點中的每個確定并輸出單個輸出參數(shù)。輸出層提供的輸出參數(shù)可用于確定濃度依賴性粘度?；蛘?，輸出層提供的輸出參數(shù)可以指示或表示濃度依賴性粘度。例如，輸出層可以被配置成提供至少一個輸出參數(shù)，該輸出參數(shù)指示上述等式(1)中的常數(shù)a和常數(shù)b中的至少一者。換句話說，輸出層可以被配置成提供至少一個值作為輸出參數(shù)，該值用作上述等式(1)中的常數(shù)a或常數(shù)b。例如，輸出層可以被配置成通過第一輸出節(jié)點提供第一輸出參數(shù)，該第一輸出參數(shù)用作常數(shù)a，并通過第二輸出節(jié)點提供第二輸出參數(shù)，該第二輸出參數(shù)用作常數(shù)b，以確定由上述等式(1)中指定的函數(shù)表示的濃度依賴性粘度。

45、一般而言，神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，特別是待訓(xùn)練的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)和/或經(jīng)訓(xùn)練的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，接收多個輸入?yún)?shù)，基于這些輸入?yún)?shù)計算至少一個輸出參數(shù)。因此，訓(xùn)練數(shù)據(jù)集包括或由輸入?yún)?shù)和至少一個輸出參數(shù)組成。

46、在訓(xùn)練神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的步驟中，優(yōu)選地使用訓(xùn)練數(shù)據(jù)集來實現(xiàn)或建立神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，特別是通過根據(jù)訓(xùn)練數(shù)據(jù)集調(diào)整神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)節(jié)點及其連接的權(quán)重。如此，待訓(xùn)練的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)成為經(jīng)訓(xùn)練的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，即上述方法提供的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)。在下文中，進一步指定訓(xùn)練數(shù)據(jù)集，其允許訓(xùn)練并因此提供使得能夠以高準(zhǔn)確度預(yù)測蛋白質(zhì)溶液粘度的ann。

47、每組訓(xùn)練數(shù)據(jù)集優(yōu)選地具有相同數(shù)量和類型的參數(shù)。進一步地，如上所述，每個訓(xùn)練數(shù)據(jù)集與特定蛋白質(zhì)溶液相關(guān)聯(lián)，特別是與特定蛋白質(zhì)相關(guān)聯(lián)。具體而言，訓(xùn)練數(shù)據(jù)集可以細分為輸入?yún)?shù)(即表示神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)輸入的參數(shù))以及輸出參數(shù)(即表示神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)輸出的參數(shù))。輸入?yún)?shù)指示相應(yīng)訓(xùn)練數(shù)據(jù)集所關(guān)聯(lián)的特定蛋白質(zhì)溶液。因此，輸入?yún)?shù)可以指示特定蛋白質(zhì)溶液或其中包含的蛋白質(zhì)的特性。輸出參數(shù)指示特定蛋白質(zhì)溶液的濃度依賴性粘度。因此，輸出參數(shù)可以表示或指示特定蛋白質(zhì)溶液的濃度依賴性粘度。

48、優(yōu)選地，訓(xùn)練數(shù)據(jù)集中包含的輸入?yún)?shù)指示相關(guān)聯(lián)蛋白質(zhì)溶液中的蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用。

49、分子間距離隨著濃度的增加而減小，蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用隨后以指數(shù)方式影響并決定蛋白質(zhì)的溶解度、聚集性以及蛋白質(zhì)溶液的粘度。因此，通過向神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)提供指示蛋白質(zhì)溶液的蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用的輸入?yún)?shù)，所提出的方法考慮了那些在增加的蛋白質(zhì)濃度下基本上影響蛋白質(zhì)溶液粘度的特性。如此，可以實現(xiàn)對蛋白質(zhì)溶液粘度的有效且高效的預(yù)測。

50、一般而言，蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用受蛋白質(zhì)的氨基酸序列和由此產(chǎn)生的具有帶電或疏水性斑塊的三維結(jié)構(gòu)的影響。進一步地，溶液條件可以通過經(jīng)由ph調(diào)節(jié)帶電斑塊的大小，通過經(jīng)由使用鹽、緩沖物質(zhì)、氨基酸或其他帶電賦形劑的短程靜電相互作用屏蔽帶電斑塊，來影響蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用。

51、如上所述，多個輸入?yún)?shù)包括以下中的至少一項：

52、i)通過檢測來自所提供的蛋白質(zhì)溶液的參數(shù)獲得的實驗數(shù)據(jù)，優(yōu)選地，其中實驗數(shù)據(jù)表示選自蛋白質(zhì)疏水性、擴散相互作用參數(shù)(kd)、凈蛋白質(zhì)電荷、zeta電位、第二維里系數(shù)(a2)、第三維里系數(shù)(a3)、通過疏水相互作用色譜法(hic)測量的表觀表面疏水性及其組合的參數(shù)；

53、ii)計算數(shù)據(jù)，優(yōu)選地從在ph?5.0至7.0下蛋白質(zhì)的一級氨基酸序列計算得出，優(yōu)選地其中計算數(shù)據(jù)表示選自蛋白質(zhì)等電點(pi)、可變片段(fv)-電荷(fv-電荷)、fv對稱參數(shù)、fv疏水性、vh-電荷、vl-電荷、鉸鏈-電荷和疏水溶劑可及表面積的參數(shù)；及其組合；以及

54、iii)計算機模擬數(shù)據(jù)，優(yōu)選地選自疏水性和帶電斑塊大小及其組合。

55、換句話說，多個輸入?yún)?shù)可以包括選自i)實驗數(shù)據(jù)、ii)計算數(shù)據(jù)和iii)計算機模擬數(shù)據(jù)中的至少一者。

56、具體而言，計算數(shù)據(jù)和計算機模擬數(shù)據(jù)可以是根據(jù)蛋白質(zhì)溶液中包含的蛋白質(zhì)的一級氨基酸序列計算的數(shù)據(jù)。

57、i)實驗數(shù)據(jù)優(yōu)選地為選自通過疏水相互作用色譜(hic)測量的表觀表面疏水性、擴散相互作用參數(shù)(kd)、第二維里系數(shù)(a2)及其組合中的至少一種的參數(shù)。換句話說，i)實驗數(shù)據(jù)可以包括選自由通過疏水相互作用色譜(hic)測量的表觀表面疏水性、擴散相互作用參數(shù)(kd)和第二維里系數(shù)(a2)組成的組中的至少一個參數(shù)。更優(yōu)選地，i)實驗數(shù)據(jù)由通過疏水相互作用色譜(hic)測量的表觀表面疏水性參數(shù)、擴散相互作用(kd)參數(shù)和第二維里系數(shù)(a2)參數(shù)組成。

58、ii)計算數(shù)據(jù)優(yōu)選地為選自蛋白質(zhì)的等電點(pi)、可變片段(fv)-電荷(fv-電荷)及其組合中的至少一者的參數(shù)。換句話說，ii)計算數(shù)據(jù)可以包括選自蛋白質(zhì)的等電點(pi)和可變片段(fv)-電荷(fv-電荷)中的至少一者的至少一個參數(shù)。更優(yōu)選地，ii)計算數(shù)據(jù)由蛋白質(zhì)的等電點(pi)參數(shù)和可變片段(fv)-電荷(fv-電荷)參數(shù)組成。

59、iii)計算機模擬數(shù)據(jù)優(yōu)選地為選自疏水性和帶電斑塊大小中的至少一者的參數(shù)，諸如正fv總得分、正fv總大小、正fv總計數(shù)、負fv總得分、負fv總大小、負fv總計數(shù)、疏水性fv總得分、疏水性fv總大小和疏水性fv總計數(shù)。更優(yōu)選地，iii)計算機模擬數(shù)據(jù)由正fv總得分、正fv總大小、正fv總計數(shù)、負fv總得分、負fv總大小、負fv總計數(shù)、疏水性fv總得分、疏水性fv總大小和疏水性fv總計數(shù)組成。換句話說，iii)計算機模擬數(shù)據(jù)包括選自由正fv總得分、正fv總大小、正fv總計數(shù)、負fv總得分、負fv總大小、負fv總計數(shù)、疏水性fv總得分、疏水性fv總大小和疏水性fv總計數(shù)組成的組中的至少一個參數(shù)。

60、使用計算數(shù)據(jù)和計算機模擬建模具有相對容易獲取的優(yōu)勢，并且不需要材料和實驗室工作。

61、用于確定擴散相互作用參數(shù)(kd)的方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。合適的方法可以示例性地為經(jīng)由動態(tài)光散射(dls)，例如遵循下面進一步概述的程序。

62、維里系數(shù)可以通過各種方式確定，諸如通過靜態(tài)光散射(sls)確定，在這種情況下，對于第二維里系數(shù)，維里系數(shù)通常用a2表示，對于第三維里系數(shù)，用a3表示；或者通過測量滲透壓確定，則對于第二維里系數(shù)，維里系數(shù)通常用b2表示，對于第三維里系數(shù)，用b3表示。

63、用于確定第二維里系數(shù)(a2)或第三維里系數(shù)(a3)的方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。合適的方法可以示例性地為經(jīng)由靜態(tài)光散射(sls)，例如遵循下面進一步概述的程序。

64、用于確定表觀表面疏水性的方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。合適的方法可以示例性地為經(jīng)由疏水相互作用色譜(hic)，例如遵循下面進一步概述的程序。

65、用于確定計算數(shù)據(jù)的方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。適當(dāng)?shù)兀趐h值為5至8，或5至7.5，或5.5至6.5，或約5.5，或約6.0，或約6.5，優(yōu)選地在ph值為6.0時，計算fv電荷等相應(yīng)參數(shù)。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以遵循下面進一步概述的程序，使用公知的平臺，諸如prot?pi|protein?tool,https://www.protpi.ch/calculator/proteintoo,site?operator?rolandjosuran?prot?pi,8820switzerland。

66、可以從一級序列的氨基酸殘基的pka值“手動”計算出等電點(pi)。

67、用于確定計算機模擬數(shù)據(jù)的方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。適當(dāng)?shù)?，可以使用軟件bioluminate(版本3.80；llc,紐約,ny)來確定此類方法，例如遵循下面進一步概述的程序。

68、具體而言，神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，特別是待訓(xùn)練的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)和/或經(jīng)訓(xùn)練的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，可以接收選自上述所有三個數(shù)據(jù)組i)至iii)的輸入?yún)?shù)，但是如果神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)僅從三個數(shù)據(jù)組中的兩個接收輸入?yún)?shù)(諸如神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)從數(shù)據(jù)組i)和ii)接收輸入?yún)?shù)，或者從數(shù)據(jù)組ii)和iii)接收輸入?yún)?shù)，或者從上述數(shù)據(jù)組i)和iii)接收輸入?yún)?shù)，優(yōu)選地從數(shù)據(jù)組ii)和iii)接收輸入?yún)?shù))，則也可以可靠地預(yù)測濃度依賴性粘度。

69、如上所述，神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，特別是待訓(xùn)練的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)和/或經(jīng)訓(xùn)練的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，接收多個輸入?yún)?shù)，基于這些輸入?yún)?shù)計算至少一個輸出參數(shù)。輸出參數(shù)可以表示或指示特定蛋白質(zhì)溶液的濃度依賴性粘度。因此，輸出參數(shù)可以指示將蛋白質(zhì)溶ηcs液的粘度與蛋白質(zhì)溶液的特定蛋白質(zhì)濃度相關(guān)聯(lián)的粘度值。替代地或附加地，至少一個輸出參數(shù)可以指示在一種以上蛋白質(zhì)濃度下蛋白質(zhì)溶液的粘度。具體而言，至少一個輸出參數(shù)可以指示fη由上述等式(1)表示的函數(shù)。更具體而言，至少一個輸出參數(shù)可以指示上述等式(1)中的常數(shù)a和b中的至少一者，優(yōu)選地為兩者。

70、在下文中，提供如何確定訓(xùn)練數(shù)據(jù)集中包含的至少一個輸出參數(shù)的示例。首先，可以提供不同的蛋白質(zhì)溶液(稱為蛋白質(zhì)溶液樣品)，其包含在不同濃度下的相同類型的蛋白質(zhì)。基于這些樣品，例如針對每個濃度通過使用vroc粘度計(rheosense)，可以生成濃度依賴性粘度數(shù)據(jù)。以這種方式，可以提供多個值對，多個值對中的每個將蛋白質(zhì)溶液的粘度與蛋白質(zhì)溶液中的蛋白質(zhì)濃度相關(guān)聯(lián)。在下一步驟中，可以基于以下等式(3)至(5)處理這些測量的粘度數(shù)據(jù)，特別是實驗測量的粘度數(shù)據(jù)。

71、對于物質(zhì)，可以使用等式(3)來計算不同蛋白質(zhì)溶液樣品的相對粘度。為此，首先，可以(優(yōu)選地在經(jīng)定義的溫度下)確定蛋白質(zhì)溶液中包含的緩沖液的粘度。知道緩沖液的粘度后，可以根據(jù)等式(3)基于測量的粘度數(shù)據(jù)計算蛋白質(zhì)溶液樣品的相對粘度。如此，可以確定每個蛋白質(zhì)溶液樣品的濃度和相對粘度的值對。

72、

73、等式(3)：相對粘度；ηrel＝相對粘度；η0＝緩沖液粘度；η＝樣品粘度

74、然后可以使用等式(4)來描述蛋白質(zhì)溶液的指數(shù)濃度依賴性粘度。可以使用如等式(5)中的自然對數(shù)將該等式線性化以獲得截距a和斜率b。

75、ηrel＝a*eb*cs?(4)

76、等式(4)：指數(shù)粘度行為；ηrel＝相對粘度；a＝截距；b＝斜率；cs＝選定mab濃度

77、lnηrel＝lna+b*cs?(5)

78、等式(5)：線性化粘度行為；ηrel＝相對粘度；a＝截距；b＝斜率；cs＝選定mab濃度

79、基于確定的蛋白質(zhì)溶液樣品的濃度和相對粘度的值對，然后可以基于等式(4)和/或(5)通過應(yīng)用例如曲線擬合技術(shù)(諸如最小二乘擬合)來確定每種蛋白質(zhì)的粘度描述符a和b。

80、對于訓(xùn)練和驗證數(shù)據(jù)集的蛋白質(zhì)組中的每種蛋白質(zhì)，提供一組具有不同蛋白質(zhì)濃度的多個(num-conc)蛋白質(zhì)溶液，并確定它們各自的樣品粘度η；num-conc至少為2，優(yōu)選地為2至12，諸如4、5、6、7、8、9、10、11或12，典型值為6；這些蛋白質(zhì)濃度和樣品粘度的值對用于確定如上所述的訓(xùn)練和驗證數(shù)據(jù)集的至少一個相關(guān)聯(lián)的輸出參數(shù)。

81、該蛋白質(zhì)溶液組中的不同濃度可以例如從最小濃度(mini-conc)10mg/ml到最大濃度(max-conc)320mg/ml，或從10mg/ml到280mg/ml，或從10mg/ml到240mg/ml，或從10mg/ml到210mg/ml；min-conc的典型值為30mg/ml，max-conc的典型值為180mg/ml。優(yōu)選地，如果該蛋白質(zhì)溶液組包含3種或更多種蛋白質(zhì)溶液，每種蛋白質(zhì)濃度不同，則彼此相鄰的每兩個濃度的差異，即兩個連續(xù)濃度的差異相同，因此

82、(max-conc-min-conc)/(num-conc-1)＝diff-conc；以及

83、concn+1-concn＝diff-conc。

84、max-conc為該蛋白質(zhì)溶液組中的最大濃度

85、min-conc為該蛋白質(zhì)溶液組中的最小濃度

86、num-conc為該蛋白質(zhì)溶液組中具有不同濃度的蛋白質(zhì)溶液的數(shù)量

87、diff-conc為兩個連續(xù)濃度之間的差異

88、n?為從0到(num-conc-1)的整數(shù)

89、concn?為蛋白質(zhì)溶液組中(n+1)個蛋白質(zhì)溶液的濃度

90、在一個實施例中，蛋白質(zhì)組中每種蛋白質(zhì)的蛋白質(zhì)溶液組包含具有6種不同濃度的6種蛋白質(zhì)溶液，這些濃度為30mg/ml、60mg/ml、90m?g/ml、120mg/ml、150mg/ml和180mg/ml，因此

91、max?conc為180mg/ml，

92、min?conc為30mg/ml，

93、num?conc為6，

94、diff?conc為30mg/ml，

95、n為0至5的整數(shù)。

96、根據(jù)本發(fā)明的方法可進一步包括驗證經(jīng)訓(xùn)練的ann的步驟，即在執(zhí)行配置神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的步驟(本文中也稱為訓(xùn)練)之后。在此“驗證”步驟中，可以提供多個驗證數(shù)據(jù)集。換句話說，該方法可以進一步包括基于多個驗證數(shù)據(jù)集驗證經(jīng)訓(xùn)練的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，多個驗證數(shù)據(jù)集中的每個包括多個輸入?yún)?shù)和至少一個相關(guān)聯(lián)的輸出參數(shù)。驗證數(shù)據(jù)集可以具有與訓(xùn)練數(shù)據(jù)集相同或不同的參數(shù)數(shù)量和類型，但優(yōu)選地，驗證數(shù)據(jù)集使用與訓(xùn)練數(shù)據(jù)集相同類型的參數(shù)。因此，每個驗證數(shù)據(jù)集可以分為輸入?yún)?shù)和相關(guān)聯(lián)的輸出參數(shù)，與訓(xùn)練數(shù)據(jù)集類似。然后，驗證數(shù)據(jù)集可用于驗證神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的正確實施或訓(xùn)練。為此，經(jīng)訓(xùn)練的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)可以接收驗證數(shù)據(jù)集的輸入?yún)?shù)以計算相應(yīng)的至少一個相關(guān)聯(lián)的輸出參數(shù)。然后可以將計算的輸出參數(shù)與驗證數(shù)據(jù)集中包含的至少一個相關(guān)聯(lián)的輸出參數(shù)進行比較?？梢詫︱炞C數(shù)據(jù)集的每個集合執(zhí)行此操作以確定是否建立了神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的正確配置。

97、在進一步的開發(fā)中，經(jīng)訓(xùn)練的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)可以存儲在數(shù)據(jù)介質(zhì)(例如非瞬態(tài)存儲介質(zhì))上，其被配置成存儲本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)本公開顯而易見的數(shù)字數(shù)據(jù)。

98、本發(fā)明的另一方面包括一種計算機實施的方法，該計算機實施的方法用于通過使用計算機實施的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，特別是經(jīng)訓(xùn)練的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，更特別地是如上所述的經(jīng)訓(xùn)練的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)來確定或預(yù)測蛋白質(zhì)溶液的濃度依賴性粘度。具體而言，本發(fā)明的另一方面可以包括提供和使用一種計算機實施的方法，該計算機實施的方法用于通過使用計算機實施的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)來確定或預(yù)測蛋白質(zhì)溶液的濃度依賴性粘度。神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，特別是經(jīng)訓(xùn)練的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，被配置用于根據(jù)與該蛋白質(zhì)溶液相關(guān)聯(lián)的多個輸入?yún)?shù)預(yù)測蛋白質(zhì)溶液的濃度依賴性粘度，優(yōu)選地其中輸入?yún)?shù)包括以下中的至少一項：

99、i)實驗數(shù)據(jù)，優(yōu)選地選自疏水相互作用色譜法(hic)測量的表觀表面疏水性、擴散相互作用參數(shù)(kd)、第二維里系數(shù)(a2)及其組合；

100、ii)計算數(shù)據(jù)，優(yōu)選地選自蛋白質(zhì)的等電點(pi)、可變片段(fv)-電荷(fv-電荷)及其組合；以及

101、iii)計算機模擬數(shù)據(jù)，優(yōu)選地選自疏水性和帶電斑塊大小，特別是正fv總得分、正fv總大小、正fv總計數(shù)、負fv總得分、負fv總大小、負fv總計數(shù)、疏水性fv總得分、疏水性fv總大小和疏水性fv總計數(shù)。

102、換句話說，輸入?yún)?shù)可以包括選自i)實驗數(shù)據(jù)、ii)計算數(shù)據(jù)和iii)計算機模擬數(shù)據(jù)中的至少一者。

103、優(yōu)選地，本發(fā)明的計算機實施的方法利用神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，特別是上述經(jīng)訓(xùn)練的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，即由上述方法提供的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)。因此，本文描述的與提供計算機實施的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的方法相關(guān)的技術(shù)特征，特別是與計算機實施的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的提供和使用相關(guān)的技術(shù)特征，因此也可以應(yīng)用于并參考用于預(yù)測蛋白質(zhì)溶液的濃度依賴性粘度的計算機實施的方法，并且反之亦然。這特別適用于神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的上述特征，特別是待訓(xùn)練的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)或經(jīng)訓(xùn)練的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、蛋白質(zhì)溶液、任何輸入?yún)?shù)和任何輸出參數(shù)的特征。

104、本發(fā)明的方法可用于預(yù)測任何合適的蛋白質(zhì)溶液的粘度。如上所述，蛋白質(zhì)溶液可包含治療性蛋白質(zhì)，優(yōu)選地為抗體，更優(yōu)選地為單克隆抗體(mab)，諸如igg1或igg2亞型的單克隆抗體。因此，蛋白質(zhì)溶液可以是包含水的水介質(zhì)，優(yōu)選地為緩沖液，更優(yōu)選地為組氨酸-hcl緩沖液。

105、在本發(fā)明的方法中使用的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，特別是經(jīng)訓(xùn)練的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)被配置用于根據(jù)多個輸入?yún)?shù)來確定或預(yù)測濃度依賴性粘度。

106、如上所述，濃度依賴性粘度可以表達和/或確定為在選定蛋白質(zhì)濃度下蛋白質(zhì)溶液的粘度值ηcs。替代地或附加地，濃度依賴性粘度可以表達和/或確定為將蛋白質(zhì)溶液的粘度與蛋白質(zhì)濃度相關(guān)聯(lián)的函數(shù)fη。具體而言，濃度依賴性粘度可以指示或者可以由上述等式fη(1)描繪的函數(shù)表示。更具體而言，神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)可以被配置成計算函數(shù)fη的常數(shù)a和b中的至少一者。

107、在根據(jù)本發(fā)明的方法中，神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，特別是經(jīng)訓(xùn)練的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，接收輸入?yún)?shù)，并基于此確定蛋白質(zhì)溶液的濃度依賴性粘度。輸入?yún)?shù)優(yōu)選地與要預(yù)測其粘度的蛋白質(zhì)溶液相關(guān)聯(lián)。具體而言，輸入?yún)?shù)優(yōu)選地是指蛋白質(zhì)溶液中包含的蛋白質(zhì)。更優(yōu)選地，輸入?yún)?shù)指示蛋白質(zhì)溶液中的蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用。進一步地，輸入?yún)?shù)可以對應(yīng)于如上所述的訓(xùn)練數(shù)據(jù)集中包含的那些輸入?yún)?shù)。因此，上述與訓(xùn)練數(shù)據(jù)集中包含的參數(shù)相關(guān)的技術(shù)特征可以同樣應(yīng)用于并參考神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)要接收的用于計算濃度依賴性粘度的輸入?yún)?shù)，并且反之亦然。

108、更具體而言，在該方法中，神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，特別是經(jīng)訓(xùn)練的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，接收如上所述的輸入?yún)?shù)。因此，輸入?yún)?shù)包括以下中的至少一項：

109、i)實驗數(shù)據(jù)，優(yōu)選地選自疏水相互作用色譜(hic)測量的表觀表面疏水性、擴散相互作用參數(shù)(kd)、第二維里系數(shù)(a2)及其組合。更優(yōu)選地，i)實驗數(shù)據(jù)由通過疏水相互作用色譜(hic)測量的表觀表面疏水性、擴散相互作用參數(shù)(kd)和第二維里系數(shù)(a2)參數(shù)組成；

110、ii)計算數(shù)據(jù)，優(yōu)選地選自蛋白質(zhì)的等電點(pi)、可變片段(fv)-電荷(fv-電荷)及其組合。更優(yōu)選地，ii)計算數(shù)據(jù)由參數(shù)蛋白質(zhì)的等電點(pi)和可變片段(fv)-電荷(fv-電荷)組成；以及

111、iii)計算機模擬數(shù)據(jù)，優(yōu)選地選自疏水性和帶電斑塊大小，特別是正fv總得分、正fv總大小、正fv總計數(shù)、負fv總得分、負fv總大小、負fv總計數(shù)、疏水性fv總得分、疏水性fv總大小和疏水性fv總計數(shù)。

112、換句話說，輸入?yún)?shù)可以包括選自i)實驗數(shù)據(jù)、ii)計算數(shù)據(jù)和iii)計算機模擬數(shù)據(jù)中的至少一者。

113、具體而言，如上所述，輸入?yún)?shù)可以選自上述所有三個數(shù)據(jù)組i)至iii)，但是如果神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)僅從三個數(shù)據(jù)組中的兩個接收輸入?yún)?shù)(諸如神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)從數(shù)據(jù)組i)和ii)接收輸入?yún)?shù)，或者從數(shù)據(jù)組ii)和iii)接收輸入?yún)?shù)，或者從上述數(shù)據(jù)組i)和iii)接收輸入?yún)?shù)，優(yōu)選地從數(shù)據(jù)組ii)和iii)接收輸入?yún)?shù))，則也可以可靠地預(yù)測濃度依賴性粘度。

114、在本發(fā)明的另一方面中，提供了一種用于確定蛋白質(zhì)溶液的濃度依賴性粘度的方法。該方法包括通過使用計算機實施的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)預(yù)測蛋白質(zhì)溶液的濃度依賴性粘度的步驟；以及將濃度依賴性粘度與目標(biāo)粘度進行比較的步驟，特別是用于確定蛋白質(zhì)溶液的粘度特性。

115、所提出的方法可以利用上述神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)和上述計算機實施的方法來預(yù)測蛋白質(zhì)溶液的濃度依賴性粘度。因此，上述技術(shù)特征，特別是與神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)及其用于預(yù)測蛋白質(zhì)溶液的濃度依賴性粘度的用途相關(guān)的技術(shù)特征，也可以應(yīng)用于并參考用于確定蛋白質(zhì)溶液的濃度依賴性粘度的方法，并且反之亦然。

116、所提出的方法可用于(特別是在預(yù)定義的蛋白質(zhì)濃度下)評估蛋白質(zhì)溶液是否具有高或過高的粘度。換句話說，可以執(zhí)行將濃度依賴性粘度與目標(biāo)粘度進行比較的步驟，以確定(特別是在預(yù)定義的蛋白質(zhì)濃度下)蛋白質(zhì)溶液是否具有高或過高的粘度，特別是是否超過目標(biāo)粘度。如果蛋白質(zhì)溶液的粘度由于上述原因而使蛋白質(zhì)溶液不適合用作藥物產(chǎn)品，即如果其生產(chǎn)成本高，因為在純化過程中損失大、回收率低、制造或填充困難，并且最終由于需要高注射力和緩慢施用并可能產(chǎn)生疼痛感而導(dǎo)致可施用性低，則蛋白質(zhì)溶液的粘度可被視為過高。通常，具有高于15mpa*s至30mpa*s或甚至高于15mpa*s至20mpa*s的動態(tài)粘度的溶液被認為是有問題的并且因此“過高”。

117、在進一步的開發(fā)中，該方法可用于確定蛋白質(zhì)溶液作為藥物產(chǎn)品的適用性，特別是要用作或制備為藥物產(chǎn)品的蛋白質(zhì)溶液。為此，執(zhí)行將濃度依賴性粘度與目標(biāo)粘度進行比較的步驟以確定蛋白質(zhì)溶液作為藥物產(chǎn)品的適用性。

118、通過提供一種基于由計算機實施的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(特別是由經(jīng)訓(xùn)練的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò))確定的濃度依賴性粘度來評估蛋白質(zhì)溶液作為藥物產(chǎn)品的適用性的方法，所提出的方法使得能夠輕松且可靠地考慮依賴于蛋白質(zhì)溶液中蛋白質(zhì)濃度的濃度依賴性粘度，特別是在開發(fā)過程的早期階段。這樣，可以在早期階段對用作藥物產(chǎn)品的蛋白質(zhì)溶液進行更好的驗證，這會影響要生產(chǎn)的藥物產(chǎn)品。

119、所提出的方法可用于評估蛋白質(zhì)溶液是否適用于包含或由蛋白質(zhì)溶液構(gòu)成的任何藥物產(chǎn)品。

120、如上所述，該方法包括將確定的濃度依賴性粘度與目標(biāo)粘度進行比較的步驟。在本公開的上下文中，術(shù)語“目標(biāo)粘度”是指蛋白質(zhì)溶液的期望或預(yù)定義粘度；或者目標(biāo)粘度可以表示蛋白質(zhì)溶液粘度的上限。例如，目標(biāo)粘度可以指示在給定濃度下蛋白質(zhì)溶液粘度的最大值。具體而言，目標(biāo)粘度可以指示蛋白質(zhì)溶液粘度的最大值在15mpa*s至30mpa*s之間，或在15mpa*s至25mpa*s之間，或在15mpa*s至20mpa*s之間，例如15mpa*s或18mpa*s或20mpa*s或25mpa*s。當(dāng)將蛋白質(zhì)溶液用作藥物產(chǎn)品時，高于最大值的粘度可能被視為有問題。

121、因此，可以執(zhí)行此步驟以確定蛋白質(zhì)溶液作為藥物產(chǎn)品的適用性。換句話說，通過將濃度依賴性粘度與目標(biāo)粘度進行比較，可以評估蛋白質(zhì)溶液是否具有在用作藥物產(chǎn)品時有利的濃度依賴性粘度。當(dāng)濃度依賴性粘度符合或低于目標(biāo)粘度時，即即使在高濃度下使用蛋白質(zhì)，例如>50mg/ml，或>60mg/ml，>70mg/ml，或>80mg/ml，或>90mg/ml，或>100mg/ml，也可以確定蛋白質(zhì)溶液的適用性。如此，可以預(yù)測蛋白質(zhì)溶液的應(yīng)用特定粘度，以評估蛋白質(zhì)溶液是否適合用作臨床治療中的藥物產(chǎn)品。

122、優(yōu)選地，在將濃度依賴性粘度與目標(biāo)粘度進行比較的步驟中，考慮蛋白質(zhì)溶液的蛋白質(zhì)濃度。換句話說，可以在特定蛋白質(zhì)濃度下或在蛋白質(zhì)濃度范圍內(nèi)比較濃度依賴性粘度和目標(biāo)粘度。

123、當(dāng)在特定蛋白質(zhì)濃度下比較濃度依賴性粘度和目標(biāo)粘度時，首先可以確定蛋白質(zhì)溶液的蛋白質(zhì)濃度。例如，可以確定最大蛋白質(zhì)濃度，其可以指蛋白質(zhì)溶液在用作藥物產(chǎn)品時預(yù)計不會超過的蛋白質(zhì)濃度。最大蛋白質(zhì)濃度可在從100mg/ml至220mg/ml的范圍內(nèi)，或從120mg/ml至180mg/ml的范圍內(nèi)，例如120mg/ml或150mg/ml或180mg/ml。然后，基于確定的濃度依賴性粘度，可以確定在最大蛋白質(zhì)濃度下蛋白質(zhì)溶液的粘度并將其與目標(biāo)粘度進行比較。

124、當(dāng)在蛋白質(zhì)濃度范圍內(nèi)比較濃度依賴性粘度和目標(biāo)粘度時，首先，可以確定蛋白質(zhì)溶液中蛋白質(zhì)用于臨床治療的實際蛋白質(zhì)濃度范圍。例如，蛋白質(zhì)濃度范圍可以從20mg/ml或50mg/ml或100mg/ml到最大蛋白質(zhì)濃度。然后，可以確定在該蛋白質(zhì)濃度范圍內(nèi)蛋白質(zhì)溶液的濃度依賴性粘度是否超過目標(biāo)粘度。

125、在本發(fā)明的另一方面，給出了一種用于提供(或制備)包含蛋白質(zhì)溶液的藥物產(chǎn)品的方法。該方法包括通過使用計算機實施的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)預(yù)測(或確定)蛋白質(zhì)溶液的濃度依賴性粘度的步驟；將濃度依賴性粘度與目標(biāo)粘度進行比較以確定蛋白質(zhì)溶液作為藥物產(chǎn)品的適用性的步驟；如果確定蛋白質(zhì)溶液的適用性，則可選地制備藥物產(chǎn)品的步驟。

126、所提出的方法可以利用上述神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、上述用于預(yù)測蛋白質(zhì)溶液的濃度依賴性粘度的計算機實施的方法以及上述用于確定濃度依賴性粘度的方法。因此，上述技術(shù)特征也可以應(yīng)用于并參考用于提供和可選地制備藥物產(chǎn)品的方法，并且反之亦然。

127、如果在該方法中，由于將濃度依賴性粘度與目標(biāo)粘度進行比較，確定了蛋白質(zhì)溶液作為藥物產(chǎn)品的適用性，則可以執(zhí)行制備藥物產(chǎn)品的步驟。如果不能確定蛋白質(zhì)溶液作為藥物產(chǎn)品的適用性，則可以調(diào)整或改變蛋白質(zhì)溶液，并基于調(diào)整或改變后的蛋白質(zhì)溶液再次執(zhí)行確定蛋白質(zhì)溶液的濃度依賴性粘度的步驟和將確定的濃度依賴性粘度與目標(biāo)粘度進行比較的步驟。

128、又進一步地，還提供了一種用于確定藥物產(chǎn)品的蛋白質(zhì)溶液中蛋白質(zhì)的合適濃度的方法；該方法包括通過使用計算機實施的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)確定蛋白質(zhì)溶液的濃度依賴性粘度的步驟；以及將確定的濃度依賴性粘度與目標(biāo)粘度進行比較以確定蛋白質(zhì)溶液中蛋白質(zhì)濃度的上限的步驟，該上限對于藥物產(chǎn)品仍然是可接受的。

129、又進一步地，還提供了一種用于識別蛋白質(zhì)溶液中蛋白質(zhì)濃度上限的方法，不應(yīng)超過該上限以避免蛋白質(zhì)溶液具有不可接受的高粘度；該方法包括通過使用計算機實施的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)確定蛋白質(zhì)溶液的濃度依賴性粘度的步驟；以及將確定的濃度依賴性粘度與目標(biāo)粘度進行比較以確定蛋白質(zhì)溶液中的蛋白質(zhì)是否在高于一定濃度時誘導(dǎo)蛋白質(zhì)溶液的粘度的步驟，該粘度對于藥物產(chǎn)品來說是不可接受的。

130、又進一步地，還提供了一種用于識別溶液中具有不可接受的濃度依賴性粘度的蛋白質(zhì)的方法；該方法包括通過使用計算機實施的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)確定蛋白質(zhì)溶液的濃度依賴性粘度的步驟；以及將確定的濃度依賴性粘度與目標(biāo)粘度進行比較以確定蛋白質(zhì)溶液中的蛋白質(zhì)是否在高于一定濃度時誘導(dǎo)蛋白質(zhì)溶液的粘度的步驟，該粘度對于藥物產(chǎn)品來說是不可接受的。

131、又進一步地，本發(fā)明提供了用于促進藥物產(chǎn)品制備的計算機實施的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的使用，其中神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)被配置成預(yù)測蛋白質(zhì)溶液的濃度依賴性粘度，該粘度用于確定蛋白質(zhì)溶液制備為藥物產(chǎn)品的適用性。

132、又進一步地，本發(fā)明還提供了一種用于確定蛋白質(zhì)溶液作為藥物產(chǎn)品的適用性的方法，包括：

133、實驗檢測來自所提供的蛋白質(zhì)溶液的參數(shù)的步驟，優(yōu)選地，其中獲得的實驗數(shù)據(jù)表示選自蛋白質(zhì)疏水性、擴散相互作用參數(shù)(kd)、凈蛋白質(zhì)電荷、zeta電位、第二維里系數(shù)(a2)、第三維里系數(shù)(a3)、通過疏水相互作用色譜(hic)測量的表觀表面疏水性及其組合的參數(shù)；

134、通過使用計算機實施的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)確定蛋白質(zhì)溶液的濃度依賴性粘度的步驟；以及

135、將確定的濃度依賴性粘度與目標(biāo)粘度進行比較以確定蛋白質(zhì)溶液作為藥物產(chǎn)品的適用性的步驟。

136、又進一步地，本發(fā)明提供了一種用于提供經(jīng)訓(xùn)練的人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(ann)的方法，該方法通過用描述一組蛋白質(zhì)中包含的蛋白質(zhì)的輸入?yún)?shù)訓(xùn)練ann來確定蛋白質(zhì)溶液的濃度依賴性粘度。

137、又進一步地，本發(fā)明提供了一種用于確定(或預(yù)測)蛋白質(zhì)溶液的濃度依賴性粘度的方法，該方法通過向經(jīng)訓(xùn)練的ann提供蛋白質(zhì)的或指示蛋白質(zhì)的輸入?yún)?shù)并讓ann計算指示或為濃度依賴性粘度的輸出參數(shù)。

138、又進一步地，本發(fā)明提供了一種用于預(yù)測實驗蛋白質(zhì)溶液的濃度依賴性粘度的裝置，該裝置包括：

139、實驗蛋白質(zhì)溶液；

140、計算機組件，該計算機組件包括被配置成預(yù)測實驗蛋白質(zhì)溶液的粘度的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)：

141、其中使用多個預(yù)定數(shù)據(jù)集訓(xùn)練神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)；

142、其中多個預(yù)定數(shù)據(jù)集中的每一個預(yù)定數(shù)據(jù)集包括(i)指示預(yù)定義蛋白質(zhì)溶液的至少一個物理特性的多個輸入?yún)?shù)，以及(ii)指示預(yù)定義蛋白質(zhì)溶液的濃度依賴性粘度的至少一個輸出參數(shù)；以及

143、其中多個輸入?yún)?shù)包括實驗得出的數(shù)據(jù)、計算得出的數(shù)據(jù)和計算機模擬得出的數(shù)據(jù)中的至少一者。

144、所提出的裝置可以利用上述神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)和上述計算機實施的方法來預(yù)測蛋白質(zhì)溶液的濃度依賴性粘度。因此，上述技術(shù)特征，特別是與神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)相關(guān)的技術(shù)特征，更具體地說是與上述經(jīng)訓(xùn)練的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)相關(guān)的技術(shù)特征，以及其用于預(yù)測蛋白質(zhì)溶液的濃度依賴性粘度的用途，因此也可以應(yīng)用于并參考所提出的裝置，并且反之亦然。

145、又進一步地，本發(fā)明提供了一種用于確定蛋白質(zhì)溶液的濃度依賴性粘度的系統(tǒng)，該系統(tǒng)包括：

146、蛋白質(zhì)溶液；以及

147、神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，該神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)被配置成確定蛋白質(zhì)溶液的粘度，其中確定蛋白質(zhì)溶液的粘度取決于與蛋白質(zhì)溶液相關(guān)聯(lián)的多個輸入?yún)?shù)(ip)，并且進一步地其中輸入?yún)?shù)(ip)包括來自由以下組成的組的至少一者：(i)實驗數(shù)據(jù)；(ii)計算數(shù)據(jù)；和(iii)計算機模擬數(shù)據(jù)。

148、所提出的系統(tǒng)可以利用上述神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)和上述計算機實施的方法來預(yù)測蛋白質(zhì)溶液的濃度依賴性粘度。因此，上述技術(shù)特征，特別是與神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)相關(guān)的技術(shù)特征，更具體地說是與上述經(jīng)訓(xùn)練的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)相關(guān)的技術(shù)特征，以及其用于預(yù)測蛋白質(zhì)溶液的濃度依賴性粘度的用途，因此也可以應(yīng)用于并參考所提出的系統(tǒng)，并且反之亦然。