本發(fā)明涉及用于鼻內(nèi)給藥的索馬魯肽及其鹽的藥物組合物，以及在治療糖尿病、肥胖癥、非酒精性脂肪性肝病(nafld)或神經(jīng)退行性疾病中的用途。
背景技術：
1、索馬魯肽(c187h291n45o59)是一種長效glp-1受體激動劑，與天然glp-1具有94％的結構相似性(knudsen等人，2019)，它也被稱為n6,26-{18-[n-(17-羧基十七?；?-l-谷氨酰基]-10-氧代-3,6,12,15-四惡英-9,18-二氮雜十八?；鶀-[8-(2-氨基-2-丙酸),34-l-精氨酸]人胰高血糖素樣肽1(7-37)，如wo2020/084126中所述。索馬魯肽的制備方法描述于wo2006/097537中的實施例4。索馬魯肽可以完全或部分離子化的形式存在于組合物中。
2、索馬魯肽是一種抗糖尿病藥物，用于治2型糖尿病和長期體重管理。索馬魯肽的作用類似于人胰高血糖素樣肽-1(glp-1)，通過增加胰島素分泌，從而增加糖的代謝。已發(fā)現(xiàn)索馬魯肽可降低高血糖、體重、脂肪變性，并改善神經(jīng)退行性疾病病人的認知能力(mahapatraet?al，2022)。目前已有兩種索馬魯肽產(chǎn)品已獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局(usfda)、加拿大衛(wèi)生部(health?canada)、歐洲藥品管理局(european?medicinesagency)、日本衛(wèi)生部(japanese?health?ministry)批準用于治療2型糖尿病，包括(皮下注射，每周給藥一次；提供0.5、1.0毫克規(guī)格)和(口服錠劑，每日一次；有3、7、14毫克規(guī)格可供選擇)。
3、注射筆的使用比較復雜，需要有經(jīng)驗的醫(yī)護人員對患者進行培訓。長期和頻繁注射索馬魯肽會給患者帶來不便和不適，并對注射部位具有感染和不良反應(例如紅斑)的風險(請參閱fda?包裝說明書)。索馬魯肽口服錠劑為不愿或不能自行注射降糖藥的患者提供替代治療選擇；然而盡管有上述優(yōu)點，由于索馬魯肽分子的低滲透性以及在胃腸道(gi)道中廣泛降解和代謝，索馬魯肽的口服生物利用度非常低(0.4-1％)，而且個體差異很大。為達到與注射索馬魯肽的相當?shù)南到y(tǒng)吸收量，口服索馬魯肽錠劑的每周劑量為49至98mg，遠高于注射劑量的每周0.5至1.0mg(約100倍)；口服錠劑必須每天在第一次進食或喝水前至少30分鐘服用；同時每片中包含高達300毫克的滲透促進劑(snac)，可能會導致胃腸道不良反應，如惡心、腹痛和嘔吐等(請參閱fda?包裝說明書)。
4、鑒于市售索馬魯肽產(chǎn)品的缺點，經(jīng)鼻給藥是一種替代和有前途的選擇，因為藥物可以從吸收部位直接進入血液循環(huán)，從而完全避免胃腸道中降解和經(jīng)肝臟代謝，同時病人使用便利，更加容易為大眾所接受。鼻內(nèi)索馬魯肽給藥的優(yōu)勢包括但不限于：無創(chuàng)、方便易用，患者可以自行給藥；藥物直接通過鼻上皮黏膜進入血液循環(huán)，迅速而且完全吸收，起效迅速；因為避免gi降解和肝臟代謝而使生物利用度提高；與口服錠劑相比，鼻內(nèi)給藥劑量小，給藥頻率降低(即每周1-2劑)；局部或全身不良反應得到有效控制；同時無藥物相互作用，食物效應；特殊人群無需調(diào)整劑量。
5、wo2007/146488公開了一種glp-1激動劑利拉魯肽的鼻用液體組合物，為保持制劑的理化穩(wěn)定性，將ph調(diào)至8.5或更高，遠高于正常生理條件下鼻粘液的ph值(5.5-6.5)，長期使用將會引起各種局部不良反應。此外，利拉魯肽是一種短效的glp-1激動劑，皮下注射劑量為每天1.25-1.9mg，根據(jù)專利順明書中藥物在兔體內(nèi)的藥代動力學結果，發(fā)明人得出結論，為了達到與注射同樣的吸收，鼻內(nèi)制劑必須達到50mg/ml的藥物濃度,每天給藥2-4劑，頻繁的鼻腔給藥可能會導致毒性作用，而且患者依從性差。
6、wo2007/0611434描述了鼻內(nèi)艾塞那肽的藥物組合物，其使用與wo2007/146488中類似的配制技術，加上二肽氨基肽酶(dpp)iv抑制劑以最大限度降低艾塞那肽的酶促降解。由于艾塞那肽的半衰期短(2.4小時)，所以血液循環(huán)中的有效藥物濃度以及降糖作用只能維持持續(xù)3-4小時，要維持治療效果，每天至少需要6-8次鼻內(nèi)給藥，因此，該組合物不適合臨床用于治療哺乳動物的代謝綜合征。
技術實現(xiàn)思路
1、本發(fā)明涉及用于鼻內(nèi)給藥的索馬魯肽及其鹽的藥物組合物，通過鼻內(nèi)給藥治療糖尿病、肥胖癥、非酒精性脂肪性肝病(nafld)或神經(jīng)退行性疾病。與市售的注射筆或口服錠劑相比，通過鼻內(nèi)途徑遞送索馬魯肽，避免了長期注射，并改善了全身吸收。
1.一種用于鼻內(nèi)給藥的藥物組合物，包含活性成分和必需的賦形劑，所述活性成分包含0.01％至20％重量(w/v)的索馬魯肽或其藥學上可接受的鹽，所述藥物組合物還包含一種或多種選自細胞穿透勝肽、緊密連接調(diào)節(jié)劑和生物粘附劑的滲透促進劑。
2.根據(jù)權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于：所述藥物組合物是液體溶液，其包含索馬魯肽或其藥學上可接受的鹽、滲透促進劑、生物粘附劑、增溶劑、緩沖劑、螯合劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑和防腐劑。
3.根據(jù)權利要求2所述的藥物組合物，其特征在于：所述滲透促進劑選自滲透素、正十二烷基磷酸膽堿或二甲基-β-環(huán)糊精。
4.根據(jù)權利要求3所述的藥物組合物，其特征在于：所述滲透素占所述組合物的0.1％至10％(w/v)。
5.根據(jù)權利要求3所述的藥物組合物，其特征在于：所述正十二烷基磷酸膽堿占所述組合物的0.1％至10％(w/v)。
6.根據(jù)權利要求3所述的藥物組合物，其特征在于：所述二甲基-β-環(huán)糊精占所述組合物的0.1％至50％(w/v)。
7.根據(jù)權利要求2所述的藥物組合物，其特征在于：所述生物粘附劑選自羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、殼聚糖、透明質酸鈉、泊洛沙姆188/405和卡波姆934p。
8.根據(jù)權利要求7所述的藥物組合物，其特征在于：所述羥丙基甲基纖維素占所述組合物的0.05％至5％(w/v)。
9.根據(jù)權利要求7所述的藥物組合物，其特征在于：所述羥丙基纖維素占所述組合物的0.05％至5％(w/v)。
10.根據(jù)權利要求7所述的藥物組合物，其特征在于：所述羧甲基纖維素鈉占所述組合物的0.01％至10％(w/v)。
11.根據(jù)權利要求7所述的藥物組合物，其特征在于：所述殼聚糖占所述組合物的0.01％至5％(w/v)。
12.根據(jù)權利要求7所述的藥物組合物，其特征在于：所述透明質酸鈉占所述組合物的0.01％至5％(w/v)。
13.根據(jù)權利要求7所述的藥物組合物，其特征在于：所述泊洛沙姆188占所述組合物的0.01％至5％(w/v)，而泊洛沙姆405占所述組合物的0.1％至30％(w/v)。
14.根據(jù)權利要求7所述的藥物組合物，其特征在于：所述卡波姆934p占所述組合物的0.05％至10％(w/v)。
15.根據(jù)權利要求2所述的藥物組合物，其特征在于：所述增溶劑選自環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物。
16.根據(jù)權利要求15所述的藥物組合物，其特征在于：所述環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物占所述組合物的0.05％至50％(w/v)。
17.根據(jù)權利要求2所述的藥物組合物，其特征在于：所述緩沖劑選自磷酸二氫鈉、磷酸二鈉、檸檬酸鈉和檸檬酸。
18.根據(jù)權利要求2所述的藥物組合物，其特征在于：所述藥物組合物具有在3.0至9.0范圍內(nèi)的ph。
19.根據(jù)權利要求2所述的藥物組合物，其特征在于：所述螯合劑是依地酸二鈉。
20.根據(jù)權利要求19所述的藥物組合物，其特征在于：所述依地酸二鈉占所述組合物的0.1％至5％(w/v)。
21.根據(jù)權利要求2所述的藥物組合物，其特征在于：所述防腐劑是苯扎氯銨。
22.根據(jù)權利要求21所述的藥物組合物，其特征在于：所述苯扎氯銨占所述組合物的0.01％至0.1％(w/v)。
23.根據(jù)權利要求2所述的藥物組合物，其特征在于：所述滲透壓調(diào)節(jié)劑選自氯化鈉、甘露醇和山梨糖醇。
24.根據(jù)權利要求2所述的藥物組合物，其特征在于：所述液體溶液被配制成鼻腔噴霧劑或滴鼻劑并用于哺乳動物的鼻內(nèi)給藥。
25.根據(jù)權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于：所述鼻內(nèi)給藥裝置包括瓶和定量多劑量泵。
26.根據(jù)權利要求2所述的藥物組合物，其特征在于：所述藥物組合物經(jīng)配制并以鼻內(nèi)遞送體積為每次噴霧約0.05ml至0.25ml的所述組合物。
27.根據(jù)權利要求2所述的藥物組合物，其特征在于：所述鼻內(nèi)給藥是通過使用噴霧裝置以鼻內(nèi)遞送每噴0.005mg至50mg索馬魯肽的劑量來實現(xiàn)的。
28.根據(jù)權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于：所述藥物組合物被配制成混懸劑、乳劑、生物粘附劑或原位凝膠劑、微球劑、納米顆粒劑或自乳化藥物遞送系統(tǒng)。
29.一種治療或預防糖尿病、肥胖癥、非酒精性脂肪性肝病(nafld)或神經(jīng)退行性疾病的方法，所述方法包括向有此需要的哺乳動物受試者鼻內(nèi)施用有效治療劑量的權利要求2中的藥物組合物的液體溶液。