本發(fā)明涉及8-位上取代的核苷（nucleoside）及嘌呤（purine）衍生物的制備方法，及以其作為抗血脂過高的藥物的應用。

本發(fā)明制備的化合物具有顯著的抗血脂過高作用。

具有不同藥理作用的，在2-位上，6-位上，8-位上及9-位上有各種取代基的嘌呤衍生物在專利和公開文獻中已有所述。例如作為抗病毒劑（例如參見比例時專利833，006號，歐洲專利申請9154號，85424號），支氣管擴張劑（例如參見美國專利3，862，189號），抗腫瘤劑（例如參見美國專利3，238，207號，荷蘭專利申請67/09151號），或降血下劑（例如參見荷蘭專利申請64/10101號）。

此外，尚有一系列的嘌呤衍生物聲稱具有降血液膽固醇作用，其在2-位上，6-位上及8-位上有各種取代基，但共同的特點是在9-位上有-CH2-CH（OH）-CH（OH）-COOR基，例如參見下列日本專利申請公開46/39352號（Farmdoc73726S），47/19272號（37338T），47/24039號（44182T），48/01678號（5084U），48/01679號（5085U），48/16519號（30279U），50/22039號（56483W），及比利時專利737，949號，或具有-CH2-CH（OH）-基（見歐洲專利申請EP-A-52964）。

本發(fā)明制備的8-位上取代的核苷及嘌呤衍生物如通式Ⅰ所示：

式中R為胺基或可與對應酮基形式互變的羥基;

R1為氫或胺基;

R2為氫或β-D-呋喃核糖基，其中，在5′-位上原來的羥基可被酰氧基取代，其中?；糠挚捎芍?，芳族或雜環(huán)羧酸，氨基甲酰氧基，或單-，雙-或三-磷酸酯基衍生，在3′及2′位上二次羥基可被酰氧基取代，其中?；糠挚捎芍弭人峄虬坊柞Ｑ趸苌?

R3為任意取代的芳基或單環(huán)雜芳基;

X為硫或氧。

在本說明書及權利要求書中，“脂族羧酸”一詞是指直鏈或支鏈，飽和和不飽和C2-6脂族羧酸，例如，醋酸、丙酸、異丁酸、異戊酸等為好。

“芳族羧酸”一詞實質(zhì)上指苯甲酸及苯甲酸衍生物，其中苯環(huán)被取代，如2-，3-或4-甲基苯甲酸，2-，3-或4-氯苯甲酸，3，5-二甲基苯甲酸，2-，3-或4-甲氧基苯甲酸，3，4，5-三甲氧基苯甲酸等。

“雜環(huán)羧酸”一詞的雜環(huán)是指含有1或2個雜原子的5元或6元單環(huán)，其中的雜原子，各自獨立地選自氮、氧及硫，以吡啶羧酸的空間異構體為好，最好是3-吡啶羧酸或菸酸，吡嗪羧酸，2-呋喃羧酸等。

“任意取代的芳基或單環(huán)雜芳基”是指苯基，含有1個或多個雜原子的5元或6元雜芳基，其中所含的1個或多個雜原子，各自獨立地選自氮、氧或硫，如吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、呋喃基、噻嗯基、嘧唑基、噻唑基及1，2，4-三噻唑基，它們可任意帶有1至3個取代基。適用的取代基可以各自獨立地從下述基團中選擇，C1-4烷基、C3-4烯基、羧基、C1-4烷氧基、酰氧基、C3-4烯氧基、囟素、硝基、胺基、單-及雙-C1-4烷基胺基、單-及雙-?；被?、羧基、C1-20烷氧羰基、芐氧羰基、二烷基胺乙氧羰基、酰胺基乙氧羰基、C3-20烯氧羰基、雜環(huán)羰基、雜環(huán)烷氧羰基、胺基甲酰基、單-及雙-（C1-4）烷基胺基甲?；?、氰基、三氟甲基等，其中取代基本身及在其它基中的“烷基”，“烯基”，“烷氧基”及“烯氧基”部分還可被取代。

較好的本發(fā)明的化合物是式中R為胺基，R1為氫，或R為羧基，R1為胺基或氫，R2為氫或β-D-呋喃核糖基，其中的羥基可按上文所述的方式被取代，R3和X如前所述的通式Ⅰ表示的化合物。

最好的本發(fā)明化合物是式Ⅰ中R為胺基，R1為氫，R2為氫或β-D-呋喃核糖基，其可以是前述的衍生物形式，R3是任意被取代的芳基，X是硫原子的化合物。

在上述式Ⅰ中，帶有羥基的支鏈上的碳原子可呈R或S構型。因此，本發(fā)明包括單純的一種異構體及依任何比例的各種異構物混合物。

本發(fā)明制備的化合物可依靠內(nèi)行人所熟知的常規(guī)方法制備。一般制備8-位上取代嘌呤或核苷衍生物的方法，是使對應的8-溴嘌呤或核苷衍生物和化合物R3O-CH2-CH（OR′）-CH2-XH反應，在8位上引入側鏈，式中R3及X如前文所述，R′為反應完畢后易于消除的羥基保護基。若X為氧原子，則在反應物嘌呤或核苷上的自由羥基以及胺基必須保護，以防止副反應或反應物活性降低。

特別適用于本發(fā)明化合物合成的羥基保護基有，例如，環(huán)醚基，特別是四氫呋喃基，三苯甲基，二甲氧三苯甲基。此等保護基可依常法引入，即在質(zhì)子惰性的極性有機溶劑，如1，2-二甲氫乙烷，四氫呋喃、乙醚、醋酸乙酯等中，在酸催化劑如對-甲苯磺酸存在下進行。若欲同時保護C-2′及C-3′位上的羥基，則為嘌呤或核苷的反應物最好和丙酮及無水對-甲苯磺酸反應，使得核糖的相鄰丙羥基轉變成丙酮化物。

可在本發(fā)明工藝中用來保護胺基的反應劑有甲硅烷基衍生物，特別是三甲基甲硅烷的囟化物，或二甲基T-丁基甲硅烷的囟化物及二甲基甲酰胺二甲基縮醛，后者較佳，因為嘌呤鹼和二甲基甲酰胺二甲基縮醛在二甲基甲酰胺中進行的保護反應幾乎能得到化學計量的產(chǎn)率并且易于進行。

亦可采用其它的羥基及胺基保護基，即使在本文中不特別注明或未論及，均在于本發(fā)明中。

可能被保護的8-溴嘌呤或核苷衍生物和化合物R3OCH2CH（OR′）CH2-XH的縮合反應最好在對質(zhì)子呈惰性的偶極溶劑中，如二甲基甲酰胺，醚，四氫呋喃，二甲基亞砜等中，在強鹼存在下，如氫化鈉，丁基鋰，苯基鋰或T-丁氧鉀存在下進行。

當X為硫原子時，則反應最好在親質(zhì)子溶劑中，如醇或水中，在較溫和的鹼，如鈉或鉀的氫氧化物，醇鹽或磷酸鹽存在的條件下進行。

反應過程可用平常的層析法（高性能液態(tài)層析，薄層層析）追蹤，反應完畢后，收集產(chǎn)物，若有保護基，則去除保護基。能使羥基及胺基保護基同時脫除的合適方法是在室溫在水或醇溶劑中同稀硫酸進行酸性水解。

在脫除保護基的前后，均可進行產(chǎn)物提純，純制方法有常用的結晶及層析（柱層析及生產(chǎn)性高效液相色譜層法）。若X為硫原子，則特別方便的另種方法有，例如使對應的8-溴嘌呤和硫化鈉在水性溶劑中，或和硫化氫在鹼性有機溶劑中反應，然后使所得的8-硫嘌呤或核苷衍生物和環(huán)氧化物（式中R3如前述）反應

在這種情況下，反應在極性，親質(zhì)子或巰質(zhì)子有機溶劑中，如醇，二甲基甲酰胺，二甲基亞砜等中，最好在鹼性催化劑，典型的選自受阻叔胺，如三烷基胺，2，6-二甲基吡啶，吡啶等存在下進行。

環(huán)氧化物的用量可和嘌呤或核苷反應物等摩爾數(shù)，但通常是略微過量（10至50%摩爾過量）。反應溫度通常為室溫至100℃，較佳為低級烷醇，如乙醇，異丙醇等的回流溫度。

反應過程可用層析（薄層層析或高性能液相層析）測定初始原料8-巰嘌呤或核苷衍生物是否消失而監(jiān)視。反應時間通常為1至24小時，視反應物及可能使用的催化劑種類而定。反應完畢時，經(jīng)過濾收集結晶產(chǎn)物，或蒸發(fā)除去溶劑，并由合適的溶劑或溶劑混合物中結晶或?qū)游鎏峒儭?/p>

所得典型產(chǎn)物為具有羥基的側碳鏈呈反式構型之兩種非對映立體異構體混合物。

有時反復結晶，可使某一異構體含量越來越多，最后得到光學純的某種異構體。

或是采用普通的異構體分離法，如手性色譜柱層析，或和光學活性酸反應形成衍生物，分離所得的非對映立體異構體，或進行立體選擇性合成，而得到單獨的異構體。就后者而言，和手性環(huán)氧化物反應而合成的新產(chǎn)物特別適于立體選擇性合成。

任何熟練的化學師可設計其它方法以得到特殊要求的化合物。

初始原料8-溴嘌呤或8-溴核苷可由對應的市售嘌呤或核苷在緩沖溶液中，以Br2進行溴化而得到，參考M.lkehara等人，“四面體”，26期，1970年，4251頁。

化合物R3OCH2-CH（OR′）-CH2X為未知，可由化學中熟知的烷硫醇（X＝-S-）或乙二醇（X＝-O-）合成法很容易地制備，而環(huán)氧化物最好由3-氯-1，2-環(huán)氧丙烷和R3OH在反應所形成之氯化氫受體存在下進行反應而制得。

最后，式中R2為氫原子的化合物Ⅰ可由9-位上具有氫原子的對應嘌呤鹼制備，或由對應的化合物Ⅰ利用稀鹽酸進行酸性水解移除核糖基而得到。同樣，某些化合物Ⅰ可方便地由其它形式的化合物Ⅰ進行化學變化而得到。例如R3具有羧基取代的化合物可經(jīng)過具有烷氧羰基的對應化合物鹼性水解，接著和各種醇或胺反應，得到對應的酯或酰胺。另一例是式中R為羥基，R1為氫的化合物Ⅰ，通常可由式中R為胺基及R1為氫的對應化合物以亞硝酸處理而得到。

式中衍生了糖的羥基的原料化合物8-巰核苷可由對應的8-巰核苷進行通常的酯化法而制備。

若化合物Ⅰ中，只有原來的羥基欲進行酯化，或原來的羥基和兩個二次羥基進行不同的酯化，則必須使用在反應終了時易于除去的基保護這兩個二次羥基，最好是先將其轉變成對應的丙酮化物，然后使原耒的羥基改變，最后才恢復這兩個二次羥基，必要時，可進行其它適當?shù)姆磻?/p>

核糖基部分的兩個仲羥基的保護可在引入溴原子和硫基置換之前或之后進行;原來的羥基衍生則在巰基引入后進行，而這個二次羥基的恢復可在和環(huán)氧化物反應之前或之后進行。慈以對本發(fā)明范圍的非限定性實施例詳細說明一些本發(fā)明化合物制備方法：

例1

8-｛[[3-（4-乙氧羰基）苯氧基-2-羥基]丙基]硫｝腺苷

使45克，150毫摩爾8-硫腺苷溶解在750毫升乙醇中，在所得溶液中加入36.8克，166毫摩爾1-（4-乙氧羰基）苯氧基-2，3-環(huán)氧丙烷及約70滴2，6-二甲基吡啶。

在回流溫度加熱反應混合物2小時后，以本炭處理。經(jīng)熱過濾后，攪拌反應混合物2小時，然后放置過夜。收集沉淀的結晶產(chǎn)物，充分地以乙醇洗滌，然后干燥，得44克標題化合物，特性如下：

熔點：155-157℃

[α]D-43.55°（C＝1，在甲醇中）：

在差式掃描量熱法中（DSC）有兩個熔融吸熱點，分別在145℃及158℃，

濃縮母液至更小的體積，接著加入乙醚，又沉淀出22克標題化合物

例2

6-胺基-8-｛[[3-（4-乙氧羰基）苯氧基-2-羥基]丙基]硫｝嘌呤

攪拌加熱5克，30毫摩爾8-巰腺嘌呤，10克，45毫摩爾，1-（4-乙氧羰基）苯氧基-2，3-環(huán)氧丙烷，100毫升二甲基甲酰胺及20毫升吡啶的混合物至30-40℃，24小時后，使混濁溶液在硅藻土（Celite）上過濾，以乙醇洗，真空濃縮至干。在乙醇中溶解殘留物，倒在150克硅膠上。蒸發(fā)溶劑，以300毫升醋酸乙酯收集殘留物，在回流溫度加熱。然后冷卻反應混合物，過濾，使濾器上的固體再如前所述過程處理一次。殘留物在350毫升乙醇及100毫升醋酸乙酯中結晶，得4.6克標題化合物，熔點：200-201℃。

例3

6-胺基-8-｛[[3-（4-羥基）苯氧基-2-羥基]丙基]硫｝嘌呤

攪拌加熱5.22克，31.2毫摩爾8-巰腺嘌呤，7.63克，34.3毫摩爾，1-（4-乙氧羰基）苯氧基-2，3-環(huán)氧丙烷，75毫升吡啶及75毫升二甲基甲酰胺混合物至35℃，24小時后，真空蒸發(fā)除去溶劑，使殘留物溶于1800毫升沸騰的乙醇中，經(jīng)150克硅膠過濾。

然后蒸發(fā)除去溶劑，以熱醋酸乙酯萃取殘留物。然后在62.5毫摩爾氫氧化鉀溶液和100毫升水中碾碎殘留物。在室溫過夜，以木炭處理混合物，過濾。在澄清濾液中加入醋酸，使PH值降為4.5，過濾收集沉淀產(chǎn)物，干燥，由300毫升二甲基甲酰胺及100毫升乙醇重結晶，得2.96克純產(chǎn)物，熔點：246-248℃。

例4

8-｛[[3-（4-乙氧羰基）苯氧基-2-羥基]丙基]硫｝鳥苷（quanosine）

使3.6克，11.4毫摩爾S-巰鳥苷溶于100毫升無水吡啶中，在所得溶液中加入3.8克，17.1毫摩爾1-（4-乙氧羥基）苯氧基-2，3-環(huán)氧丙烷。在30℃攪拌加熱反應混合物12小時后，真空蒸發(fā)除去吡啶，使油性殘留物溶于約30毫升乙醇中。加入100毫升水，以50毫升醋酸乙酯萃取混合物三次，由水相中結晶析出0.4克白色沉淀，由母液中回收1.4克標題化合物。收集此二產(chǎn)物，溶于沸騰的110毫升的水/乙醇（1∶1）混合液中以木炭處理溶液10分鐘，過濾，放置所得澄清溶液4天，過濾收集結晶析出的沉淀，以水洗，干燥，得1.14克標題化合物，熔點：130-140℃;

[α]30D＝-29.6°（C＝1，在甲醇中）

例5

8-｛[[3-（4-羰基）苯氧基-2-羥基]丙基]硫｝腺苷

在5.48克，18.3毫摩爾8-巰腺苷溶于185毫升乙醇的溶液中加入3.56克，18.3毫摩爾1-（4-羰基）苯氧基-2，3-環(huán)氧丙烷及27.4毫摩爾2，6-二甲基吡啶，在回流溫度加熱反應混合物1小時，然后以木炭處理10分鐘。過濾后，濃縮溶液至剩一半體積，摩擦，沉淀出白色結晶。收集沉淀，以乙醇洗，真空干燥，得5.5克標題化合物，熔點：188-190℃，Rf0.53（丙酮/醋酸為95/5）

[α]25D-47.5°（C＝1，二甲基甲酰胺中）。

例6

8-｛[2-羥基-3-苯氧丙基]硫｝腺苷

在回流溫度加熱7.3克，48.6毫摩爾1-苯氧基-2，3-環(huán)氧丙烷，11.5克，38.4毫摩爾8-巰腺苷，約20滴2，6-二甲基吡啶及300毫升乙醇混合物1小時后，濃縮使體積變小，加入乙醚，沉淀出標題化合物，為粗產(chǎn)物。過濾收集沉淀，乙醚洗，干燥，溶于沸騰的乙醇中，加入等重量的硅膠，濃縮至干，以醋酸乙酯收集殘留物，倒入120克硅膠柱中，以醋酸乙酯/乙醇（9∶1）洗提。收集只含有最后產(chǎn)物的洗提份，用二氯乙烷/乙醇（9∶1）結晶，得6.5克標題化合物，熔點：100-110℃。在差式掃描量熱法中，熔融放熱點為105℃。

[α]30D-48.23°（C＝1，甲醇中）

例7

8-｛[[3-（4-氯）苯氧基-2-羥基]丙基]硫｝腺苷

在100毫升乙醇中，依次序加入6.0克，20毫摩爾8-巰腺苷，3.7克，20毫摩爾1-（4-氯）苯氧基-2，3-環(huán)氧丙烷及10滴2，6-二甲基吡啶，在回流溫度加熱所得反應混合物1小時后，又加入0.74克，4毫摩爾1-（4-氯）苯氧基-2，3-環(huán)氧丙烷，回流1小時。過濾所得溶液，冷卻至室溫，在室溫放置過夜。過濾收集沉淀，以少量乙醇洗，干燥，得5.7克標題化合物，熔點：162-164℃，

[α]30D-48.23°（C＝1，甲醇中）

例8

8-｛[[3-（4-（2-甲基丙氧羰基）苯氧基）-2-羰基]丙基]硫｝腺苷

在回流溫度加熱33.5克，111.9克毫摩爾8-巰腺苷，33.6克，134.3毫摩爾1-[4-（2-甲基丙氧羰基）苯氧基]-2，3-環(huán)氧丙烷，600毫升乙醇及約70滴2，6-二甲基吡啶混合物90分鐘。過濾熱溶液，在室溫緩慢攪拌澄清的溶液，3小時后過濾收集沉淀，以乙醇洗，然后以少量乙醚洗，真空干燥，得23.5克標題化合物，熔點：166-168℃，[α]20D-29.4°（C＝1，甲醇中），異構體比70/30（以300×106赫之核滋共振分析測定）。

濃縮母液至約150毫升，使沉淀完全。過濾出沉淀，以乙醚洗，干燥，得25克標題化合物，熔點：161-164℃。使產(chǎn)物溶于750毫升無水乙醇，在所得溶液中加入50克硅膠。真空蒸發(fā)除去溶劑，殘留物加到300克硅膠柱上用醋酸乙酯洗提。收集層析在一個位置的洗提餾份，濃縮。過濾所形成的沉淀，以酸酯乙酯洗，在40℃真空干燥得16克標題化合物，熔點：168-170℃，[α]20D-52.62°（C＝1，甲醇中），異構比例30/70。

使23.5克[α]20D-29.4°的化合物在乙醇中再晶，可得12克[α]20D-14.92°（C＝1，甲醇中）的化合物，再用乙醇結晶，可得8克[α]20D-13.86°（C＝1，甲醇中）的化合物，異構比例92/8（R/S）。根據(jù)例22的制備方法，知主要（92%）的異構體呈R構型。

例9

8-｛[[3-（4-氨基羰基）苯氧基-2-羥基]丙基]硫｝腺苷

在回流溫度加熱5.8克，19.37毫摩爾8-巰腺苷，5.2克，26.9毫摩爾1-（4-氨基羰基）苯氧基-2，3-環(huán)氧丙烷，200毫升乙醇及20滴2，6-二甲基吡啶混合物1小時，冷卻，加入乙醚，使沉淀完全。過濾收集沉淀，以乙醚洗，在硅膠柱上層析純制，依次序以醋酸乙酯，醋酸乙酯/乙醇（9/1）及醋酸乙酯/乙醇（1∶1）洗提。收集一個位置的洗提餾份，濃縮至干，在乙醇中結晶，在120℃真空中干燥18小時，得2.9克標題化合物。

熔點：175-178℃，[α]30D-40.54°（C＝1，甲醇）。

例10

8-｛[[3-（4-N，N-二乙胺基羰基）苯氧基-2羥基]丙基]硫｝腺苷

在回流溫度加熱3.5克，11.7毫摩爾8-巰腺苷，4.0克，16毫摩爾1-（4-N，N-二乙胺基羰基）苯氧基2，3-環(huán)氧丙烷，60毫升乙醇，10滴2，6-二甲基吡啶混合物1小時。濃縮混合物至一半體積，加入乙醚，使沉淀完全。過濾收集沉淀，以乙醚洗，在硅膠柱上層析純制，以醋酸乙酯/乙醇（9/1）混合液洗提。收集只含所需要的最后產(chǎn)物的洗提餾份，濃縮至干，放入50毫升乙醇中后，滴加到500毫升乙醚中。收集所得沉淀，以乙醚洗，真空干燥，得3.25克標題化合物，熔點約110℃，Rf0.27，（SiO2醋酸乙酯/乙醇75/25），[α]30D-39.93°（C＝1，甲醇中）。

例11

8-｛[[3-（2-乙氧羰基）苯氧基-2-羥基]丙基]硫｝腺苷

在回流溫度加熱4.7克，15.7毫摩爾8-巰腺苷，4.5克，20.2毫摩爾1-（2-乙氧羰基）苯氧基-2，3-環(huán)氧丙烷，80毫升乙醇及10滴2，6-二甲基吡啶化合物1小時，然后濃縮至1半體積，倒入10倍體積的乙醚中，收集沉淀，風干，在硅膠柱上層析純制，以醋酸乙酯/乙醇（9/1）混合液洗提。收集一個位置上的洗提餾份，濃縮至干用乙醇回收后加入乙醚過濾沉淀，在40-50℃真空中干燥，得5.6克標題化合物，熔點：95-100℃，

[α]30D-41.79°（C＝1，甲醇中）。

例12

8-｛[[3-（3-乙氧羰基）苯氧基]-2-羥基]硫｝腺苷

在12.8克，42.7毫摩爾8-巰腺苷和200毫升無水乙醚懸浮液中加入10.6克，47.7毫摩爾1-（3-乙氧羰基）苯氧基-2，3-環(huán)氧丙烷，20滴2，6-二甲基吡啶，在回流溫度加熱80分鐘。

再加入10克，4.5毫摩爾環(huán)氧化物，回流15分鐘。濃縮反應混合物，倒入大量（500毫升）乙醚中。收集沉淀后，如前倒在硅膠柱上層析，得8.5克標題化合物，熔點約為100℃。[α]30D-39.84°（C＝1，甲醇中）。

例13

8-｛[[3-（3-乙氧羰基）苯氧基]-2-羥基]硫｝腺苷

在氮氣中進行本反應。

在室溫，于60%氫氧化鈉（0.612克，15.3毫摩爾）油溶液和35毫升無水二甲基甲酰胺的懸浮液中加入4.95克，15.3毫摩爾3-（4-乙氧羰基）苯氧基-2-（2-四氫吡喃）氧丙醇和15毫升二甲基甲酰胺的溶液。10分鐘后，加入7克，13.3毫摩爾8-溴-N-[（二甲胺）亞甲基]-2′，3′-O-異丙基-5′-O-四氫吡喃腺苷，在室溫放置反應混合物1小時，然后加熱至50℃。在50℃保持2小時后，冷卻反應混合物后，倒入攪拌著的10克磷酸二氫鈉和150毫升水及250毫升醋酸乙酯溶液中。分離兩相，以100毫升醋酸乙酯萃取水相。以100毫升水洗有機相二次，以硫酸鈉干燥，濃縮至干。10克殘留物在300克硅膠上快速層析，依次序以1500毫升醋酸乙酯及3升含10%丙酮的醋酸乙酯洗提。收集有用的洗提部分，濃縮至干，得8克N-[（二甲胺）亞甲基]-2′，3′-O-異丙基-5′-O-四氫呋喃-8-｛[[3-（4-乙氧羰基）苯氧基-2-（2-四氫呋喃）氧]丙基]氧｝腺苷，為粘稠油狀。取5克此產(chǎn)物溶于50毫升1N硫酸乙醇溶液中，1小時后加入50毫升1N硫酸水溶液。以高性能液相層析知反應在24小時完成。以飽和碳酸氫鉀溶液處理至PH值為中性，真空中除去大部分乙醇，以（300毫升+2×150毫升）醋酸乙酯萃取。以硫酸鈉干燥有機相，濃縮至干。使殘留物溶于50毫升丙酮中，以30克硅膠吸收，倒入以醋酸乙酯/乙醇（99/1）制備的100克硅膠柱中，以體積比由99/1至85/15的醋酸乙酯/乙醇混合物洗提，得三份洗提餾份，其中含72至85%標題化合物。

在攪拌著的6克前述粗產(chǎn)物和45毫升95%乙醇的溶液中，加入25克硅烷化硅膠RP8。

在40℃攪拌條件下除去溶劑，將所得殘留物加到以7份0.005M磷酸鹽緩沖液（PH7.4）和3份95%乙醇制備的硅烷化硅膠（RP8）柱中，在高于大氣壓下順序以2000毫升7份0.005M磷酸鹽緩沖液（PH7.4）和3份95%乙醇的混合液，3500毫升配比為0.005M磷酸鹽緩沖液（PH7.4）/95%乙醇為65/35的混合液洗提，收集100毫升洗提餾份。

收集只含所需要的產(chǎn)物的洗提餾份，在40℃的真空中濃縮，加入氯化鈉，以（500毫升+3×250毫升）醋酸乙酯萃取。收集有機萃取液以硫酸鈉干燥，濃縮至干，得標題化合物，為白色固體，在乙醇中結晶，得2.1克純制產(chǎn)品。熔點：166-168℃，

[α]20D-36.72°（C＝0.964，甲醇）。紫外光譜（甲醇）

λmax256×10-9米（∑38445）。

例14

8-｛[[2-羥基-3-（4-（3-吡啶）甲氧羰基）苯氧基]丙基]硫｝腺苷

（A）在4.3克，22.1毫摩爾1-（4-羧基）苯氧基-2，3-環(huán)氧丙烷和45毫升二甲基甲酰胺溶液中，加入2.42克，22.2毫摩爾菸醇，36毫克二甲胺吡啶及4.6克，22.3毫摩爾二環(huán)己基碳化二亞胺。放置反應混合物過夜，將所得懸浮液倒入200毫升乙醚中，每次以50毫升水洗四次，蒸發(fā)澄清溶液，得油狀產(chǎn)物。

（B）在3.5克，11.7毫摩爾8-巰腺苷及5滴2，6-二甲吡啶和50毫升乙醇懸浮液中，加入（A）的產(chǎn)物。在回流溫度加熱所得懸浮液1小時后，過濾，濃縮濾液至約15毫升，倒入200毫升乙醚中。過濾收集所得沉淀，真空干燥，加等量硅膠碾碎，以醋酸乙酯收集混合物，倒入硅膠柱中，以（9/1）的醋酸乙酯/乙醇洗提。收集含產(chǎn)物的洗提餾份，濃縮。加入乙醚，過濾沉淀，溶于沸騰的200毫升乙醇中。以木炭處理溶液5分鐘。結晶析出標題化合物，過濾收集濾液，真空干燥，得2.7克白色產(chǎn)物結晶，熔點：115-118℃;

[α]20D-31.26°（C＝0.5，甲醇中）。

例15

8-｛[[2-羥基-3-[（4-十二烷氧羰基）苯氧基]丙基]硫｝腺苷

在回流溫度加熱4.9克，16.4毫摩爾8-巰腺苷，5.4克，14.9毫摩爾1-（4-十二烷氧羰基）苯氧基-2，3-環(huán)氧丙烷，5滴2，6-二甲基吡啶及100毫升無水乙醇的懸浮液2小時后，攪拌，慢慢冷卻所得溶液。過濾出白色結晶沉淀，以約25毫升乙醇洗，真空干燥，得6.2克標題化合物，熔點：163-165℃，[α]20D-39.98°（C＝1，二甲基甲酰胺中）。

例16

8-｛[[2-羥基-3-[（4-（2-乙酰胺基）乙氧羰基）苯氧基]丙基]硫｝腺苷

如熱回流5.3克，18.9毫摩爾1-[4-（2-乙酰胺基）乙氧羰基]苯氧基-2，3-環(huán)氧丙烷，6.9克，23毫摩爾8-巰腺苷及10滴2，6-二甲基吡啶在120毫升無水乙醇的混合物1小時后，濃縮至約30毫升，倒入500毫升乙醚中，得大量沉淀，過濾，以乙醚洗，真空干燥所得粗產(chǎn)物，在以（75/25的）醋酸乙酯/乙醇制備的硅膠圓柱60中快速層析，并以同樣的溶劑系統(tǒng)洗提，收集250毫升洗提餾份。將洗提餾份14至20合并，真空干燥，在乙醇中結晶，得4.2克標題化合物，熔點：124℃-126℃，

[α]20D-46.57°（C＝1，甲醇中）。

例17

8-｛[[2-羥基-3-[（4-乙氧羰基-2，6-二甲氧）苯氧]丙基]硫｝腺苷

在回流溫度加熱9.0克，30毫摩爾8-巰腺苷及11.86克，42毫摩爾1-（4-乙氧羰基-2，6-二甲基氧）苯氧基-2，3-環(huán)氧丙烷在150毫升乙醇及15滴2，6-二甲基吡啶的懸浮液2小時，冷卻至室溫，濃縮至約50毫升，倒入500毫升攪拌著的乙醚中。過濾收集所形成的沉淀，以乙醚洗，風干，得14.5克粗產(chǎn)物。將此產(chǎn)物的乙醇溶液加入22克硅膠，濃縮所得懸浮液至干。將殘留物溶于28毫升乙醇中，然后倒到500毫升乙醚中，得到白色沉淀，過濾回收后用100毫升醚洗滌，在40℃真空中干燥，得5.5克標題化合物。熔點：102-104℃，[α]20D-49.26°（C＝0.5，甲醇中）。

例18

8-｛[2-羥基-3-[（4-乙氧羰基）苯氧基]丙基]硫｝肌苷

在10克，19.2毫摩爾8-｛[[3-（4-乙氧羰基）苯氧基-2-羥基]丙基]硫｝腺苷和100毫升醋酸及200毫升水溶液中加入24克，0.347摩爾亞硝酸鈉和150毫升水溶液，溫度保持在0℃至10℃之間。1小時后，將反應混合物加熱至室溫，以碳酸氫鈉中和。以1000毫升醋酸乙酯和正丁醇的比為7/3的混合液萃取產(chǎn)物。以硫酸鈉干燥有機萃取液，濃縮至干固。在硅膠中快速層析殘留物，依次序以醋酸乙酯/乙醇為9/1及醋酸乙酯/乙醇為85/15的洗提液洗提。收集含所需要的產(chǎn)物的洗提餾份，濃縮至干，得8.2克標題化合物粗產(chǎn)品。使此殘留物溶于1000毫升二氯甲烷/正丁醇為7/3的混合液中，以冰冷的5%氨水萃取。加入10%硫酸，使水相的PH為6，以700毫升醋酸乙酯/正丁醇為7/3的混合液萃取。以硫酸鈉干燥有機相，濃縮至干燥，使殘留物于異丙醇中用慢慢加入乙醚法引起結晶，得5.3克標題化合物，[α]20D-35.17°（C＝1.01，甲醇中）;紫外光譜（甲醇）;λmax258×10-9米（∑31227）。

例19

8-｛[[2-羥基-3-[2-（5-乙氧羰基）吡啶氧基]]丙基]硫｝腺苷

在回流溫度加熱5.2克，23毫摩爾1-[2-（5-乙氧羰基）吡啶氧基]-2，3-環(huán)氧丙烷及6.9克，23毫摩爾8-巰腺苷在130毫升乙醇中的混合物45分鐘后，冷卻至室溫并濃縮。加入乙醚，過濾收集沉淀，以乙醚洗滌，風干。用硅膠柱層析純制粗產(chǎn)品，以醋酸乙酯/乙醇為75/25的混合物洗提，溶于乙醇中，用加入乙醚法引起結晶，得3.0克純制產(chǎn)物，[α]20D-86.38°（C＝1，甲醇中）。紫外光譜（甲醇）：λmax267×10米（∑32511）。

例20

8-｛[2-羥基-3-[（4-乙氧羰基）苯氧基]丙基]硫｝腺苷-2′，3′，5′-三醋酸脂

實質(zhì)上仿照例1的過程，由8-巰腺苷-2′，3′，5′-三醋酸酯可制得標題化合物，熔點：66-70℃，[α]20D-7.94°（C＝1，甲醇中）。

紫外光譜（甲醇）：λmax272×10-9米

（∑26144）及279.8×10-9米（∑28989）。

例21

8-｛[2-羥基-3-[（4-乙氧羰基）苯氧基]丙基]硫｝腺苷5′-（3，4，5-三甲氧）苯甲酸酯

加熱回流1克，1.9毫摩爾8-巰-2′，3′-O-異丙叉-腺苷5′-（3，4，5-三甲氧基）苯甲酸酯，0.5克，2.2毫摩爾1-（4-乙氧羰基）苯氧基-2，3-環(huán)氧丙烷及3滴2，6-二甲基吡啶在20毫升無水乙醇中的溶液90分鐘。濃縮混合物至干，在硅膠柱上層析以純制殘留物，以二氯甲烷，二氯甲烷和乙醇（逐漸增加乙醇的百分率至其比例為97/3）洗提，得1.1克8-｛[2-羥基-3-[（4-乙氧羰基）苯氧基]丙基]硫｝2′，3′-O-異丙叉腺苷-5′-（3，4，5-三甲氧基）苯甲酸酯。在室溫攪拌10克此中間體和100毫升1N硫酸混合物48小時，以硫酸氫鈉中和，以醋酸酯乙醇萃取。以硫酸鈉干燥有機相，濃縮至干，殘留物在硅膠柱上層析純制，以醋酸乙酯洗提，溶于乙醇，加入乙醚引起結晶，得3.7克純制產(chǎn)物

[α]20D-29.44°（C＝1.019，甲醇中）。

元素分析：C32H37O12N5S

計算值：C53.7%H5.21%N9.78%

測定值：C53.06%H5.29%N9.77%

例22

8-｛[2-（S）-羥基-3-[（4-異丁氧羰基）苯氧基]丙基]硫｝腺苷

在回流溫度加熱5.54克，18.5毫摩爾8-巰腺苷，5.45克，21.77毫摩爾1-（4-異丁氧羰基）苯氧基-2，3-（2R）-環(huán)氧丙烷及10滴在100毫升乙醇中的2，6-二甲基吡啶混合物90分鐘。再在反應混合物中加入350毫克，1.4毫摩爾環(huán)氧化物，回流45分鐘。過濾混合物，放置過夜。以溫熱乙醇溶解沉淀，加入15克硅膠，真空蒸發(fā)懸浮液。以醋酸乙酯收集殘留物，加到硅膠柱中，略高于大氣壓力下，以醋酸乙酯/乙醇為9/1的混合液洗提。收集只含反應產(chǎn)物的洗提餾份，蒸發(fā)濃縮。加入乙醚，過濾沉淀，以乙醚洗后，溶于100毫升沸騰乙醇，過濾溶液，緩慢攪拌，冷卻至室溫。分離沉淀，以50毫升乙醇洗，在50℃真空中干燥，得4.2克標題化合物，熔點：166-168℃，[α]20D-76.05°（C＝1，甲醇中）

實際上仿照一般說明部分及前述各實例的步驟，可制得下列化合物：

8-｛[[3-（4-甲氧羰基）苯氧基-2-羥基]丙基]硫｝腺苷

8-｛[[3-（4-（2-甲氧乙氧）羰基）苯氧基-2-羥基]丙基]硫｝腺苷

8-｛[[3-（4-異丙氧羰基）苯氧基-2-羥基]丙基]硫｝腺苷

8-｛[[3-（4-（2-乙氧乙氧）羰基）苯氧基-2-羥基]丙基]硫｝腺苷

8-｛[[3-（4-（2-己氧羰基）苯氧基-2-]丙基]硫｝腺苷

8-｛[[3-（4-庚氧羰基）苯氧基-2-羥基]丙基]硫｝腺苷

8-｛[[3-（4-芐氧羰基）苯氧基-2-羥基]丙基]硫｝腺苷

8-｛[[3-（4-（2，3-二羥丙氧基）羰基）苯氧基-2-羥基]丙基]硫｝腺苷

8-｛[[3-（4-（2-N，N-二甲胺乙氧）羰基）苯氧基-2-羥基]丙基]硫｝腺苷

8-｛[[3-（4-乙氧羰基-2-甲氧基）苯氧基-2-羥基]丙基]硫｝腺苷

8-｛[[3-（4-硝基）苯氧基-2-羥]丙基]硫｝腺苷

8-｛[[3-（4-乙氧羰基-3-甲氧）苯氧基-2-羥]丙基]硫｝腺苷

8-｛[[3-（4-乙氧羰基-2-羥）苯氧基-2-羥]丙基]硫｝腺苷

8-｛[[3-（4-乙氧羰基-3-羥）苯氧基-2-羥]丙基]硫｝腺苷

8-｛[[3-（2-氯-4乙氧羰基）苯氧基-2-羥]丙基]硫｝腺苷

8-｛[[3-（3-氯-4-乙氧羰基）苯氧基-2-羥]丙基]硫｝腺苷

8-｛[[3-（2，6-二氯-4-乙氧羰基）苯氧基-2-羥]丙基]硫｝腺苷

8-｛[[3-（3，5-二氯-4-乙氧羰基）苯氧基-2-羥]丙基]硫｝腺苷

8-｛[[3-（2-胺基-4-乙氧羰基）苯氧基-2-羥]丙基]硫｝腺苷

8-｛[[3-（3-胺基-4-乙氧羰基）苯氧基-2-羥]丙基]硫｝腺苷

8-｛[[3-（2，6-二胺基-4-乙氧羰基）苯氧基-2-羥]丙基]硫｝腺苷

8-｛[[3-（3，5-二胺基-4-乙氧羰基）苯氧基-2-羥]丙基]硫｝腺苷

8-｛[[3-（2-N，N-二甲胺基-4-乙氧羰基）苯氧基-2-羥]丙基]硫｝腺苷

8-｛[[3-（3-N，N-二乙胺-4-乙氧羰基）苯氧基-2-羥]丙基]硫｝腺苷

8-｛[[3-（3-吡啶氧基）-2-羥]丙基]硫｝腺苷

8-｛[[3-（2-乙氧羰基-3-吡啶氧基）-2-羥]丙基]硫｝腺苷

8-｛[[3-（3-硝基-4-乙氧羰基）苯氧基-2-羥]丙基]硫｝腺苷

8-｛[[3-（3-硝基苯氧基）-2-羥]丙基]硫｝腺苷

8-｛[[3-（2-硝基苯氧基）-2-羥]丙基]硫｝腺苷

8-｛[[3-（4-乙氧羰基）苯氧基-2-羥]丙基]硫｝腺苷-5′-醋酸酯

8-｛[[3-（4-乙氧羰基）苯氧基-2-羥]丙基]硫｝腺苷-5′-苯酸酯

8-｛[[3-（4-乙氧羰基）苯氧基-2-羥]丙基]硫｝腺苷-5′-異丁酸酯

8-｛[[3-（4-乙氧羰基）苯氧基-2-羥]丙基]硫｝腺苷-5′-菸酸酯

8-｛[[3-（4-乙氧羰基）苯氧基-2-羥]丙基]硫｝腺苷-5′-磷酸酯

8-｛[[3-（4-乙氧羰基）苯氧基-2-羥]丙基]硫｝腺苷-5′-胺基甲酸酯

8-｛[[3-（4-乙氧羰基）苯氧基-2-羥]丙基]硫｝腺苷-2′，3′，5′-三胺基甲酸酯

8-｛[[3-（4-乙氧羰基）苯氧基-2-羥]丙基]硫｝腺苷-2′，3′，5′-三異丁酸酯

8-｛[[3-（4-乙氧羰基）苯氧基-2-羥]丙基]硫｝腺苷-5′-菸酸酯

-2′，3′-二醋酸酯

8-｛[[3-（4-乙氧羰基）苯氧基-2-羥]丙基]硫｝腺苷-5′-菸酸酯

-2′，3′-二胺基甲酸酯

8-｛[[3-（4-乙氧羰基）苯氧基-2-羥]丙基]硫｝腺苷-5′-菸酸-2′，3′-二異丁酸酯

6-胺基-8-｛[[3-（4-甲氧羰基）苯氧基-2-羥]丙基]硫｝嘌呤

6-胺基-8-｛[[3-（4-異丙氧羰基）苯氧基-2-羥]丙基]硫｝嘌呤

6-胺基-8-｛[[3-（4-吡啶氧基）-2-羥]丙基]硫｝嘌呤

8-｛[[3-（4-異丙氧羰基）苯氧基-2-羥]丙基]氧｝腺苷

6-胺基-8-｛[[3-（4-乙氧羰基）苯氧基-2-羥]丙基]氧｝嘌呤

6-胺基-8-｛[[3-（4-甲氧羰基）苯氧基-2-羥]丙基]氧｝嘌呤

8-｛[[3-（4-甲氧羰基）苯氧基-2-羥]丙基]氧｝腺苷

8-｛[[3-（3-吡啶基）-2-羥]丙基]氧｝腺苷

初始原料的制備：

（A）1-（4-乙氧羰基）苯氧基-2，3-環(huán)氧丙烷

在回流溫度加熱攪拌58.2克，0.35摩爾，4-羥基-苯甲酸乙酯，72.39克0.78摩爾3-氯-1，2-環(huán)氧丙烷及0.55摩爾碳酸鉀粉末（曾在120℃真空干燥過）在750毫升甲乙酮中的混合物9小時。然后以2000毫升乙醚及150毫升水收集懸浮液，分離兩相，以100毫升水洗滌有機相二次，干燥，濃縮至干。將所得油狀物溶于二氯甲烷中，在500克硅膠上滲濾，得62克所欲產(chǎn)物。

（B）1-（4-羧基）苯氧基-2，3-環(huán)氧丙烷

向12.35克，55毫摩爾1-（4-乙氧羰基）苯氧基-2，3-環(huán)氧丙烷在1000毫升二噁烷溶液中加入500毫升0.1N氫氧化鈉（50毫摩爾），在室溫放置反應混合物5天，真空蒸發(fā)除去大部分的二噁烷，以50毫升乙醚萃取二次。以一元磷酸鈉使水相的PH變?yōu)?.5，以500毫升醋酸乙酯萃取三次，以硫酸鈉干燥有機相萃取液，真空蒸發(fā)除去醋酸乙酯，使殘留物在乙醇/己烷中結晶，得5.6克標題化合物，熔點：166-168℃

（C）1-[4-（2-甲基丙氧羰基）苯氧基]-2，3-環(huán)氧丙烷

在90克，0.463摩爾4-羥基苯甲酸2-甲基丙酯在750毫升甲乙酮溶液中加入116.2克，0.84摩爾碳酸鉀細粉末（曾在120℃干燥2天）及85.8克，0.93摩爾3-氯-1，2-環(huán)氧丙烷，在回流溫度加熱反應混合物5約10小時。然后加入等體積的乙醚及200毫升水，分離兩相。干燥有機相，蒸發(fā)得粘稠油狀物，在155℃，1毫米汞柱的真空中蒸餾純制，得87克標題化合物。

（D）1-｛（4-N，N-二乙胺羰基）苯氧基-2，3-環(huán)氧丙烷

在3.0克，15.5毫摩爾N，N-二乙基4-羥基苯酰胺在19毫升1N氫氧化鉀（19毫摩爾）溶液中加入2.15克，23.2毫摩爾3-氯-1，2-環(huán)氧丙烷，在室溫攪拌所得混合物48小時。以50毫升氯仿萃取反應混合物二次，以水洗滌有機相，干燥，濃縮，使所得油狀物溶于10毫升氯仿，經(jīng)50克硅膠純制，以氯仿洗提，得2克標題化合物，為油狀物。

（E）1-（2-乙氧羰基）苯氧基-2，3-環(huán)氧丙烷

實際上仿照（A）的步驟，由2-羥苯甲酸乙酯即可制得。利用層析法純制油狀產(chǎn)物。

（F）1-（3-乙氧羰基）苯氧基-2，3-環(huán)氧丙烷

實際上仿照（A）的步驟，由3-羥基苯甲酸乙酯制備，呈油狀，沸點為155-157℃/0.7毫米汞柱。

（G）1-（4-氯苯氧基）-2，3-環(huán)氧丙烷

實際上仿照（D）的步驟，由4-氯代苯酚制備，產(chǎn)物是油狀物，沸點95-100℃/1毫米汞柱，

（H）1-苯氧基-2，3-環(huán)氧丙烷

仿照（D）的步驟，由苯酚制備

（I）1-（4-氨羰基）苯氧基-2，3-環(huán)氧丙烷

仿照（D）的步驟，由4-羥基苯酰胺制備，熔點：138-140℃，

（J）3-（4-乙氧羰基）苯氧基-2-（2-四氫吡喃）氧-丙醚

（I）在回流溫度，強烈攪拌，加熱25克，0.15摩爾4-羥基苯甲酸乙酯，16.4克，0.1摩爾芐基2，3-環(huán)氧丙基醚，10克，0.072摩爾碳酸鉀及100毫升甲乙酮溶液5小時后，冷卻反應混合物，過濾，真空濃縮至干。以250毫升乙醚回收殘留物，依序以100毫升水，200毫升10%氫氧化鈉，5%磷酸二氫鉀及水洗滌。以硫酸鈉干燥醚溶液，真空濃縮至干，得22克1-芐氧基-2-羥基-3-[（4-乙氧羰基）苯氧基]丙烷，為無色粘稠油狀物。

（Ⅱ）向0.0665摩爾3（Ⅰ）的產(chǎn)物中，在室溫加入攪拌著的8.47克0.1摩爾二氫吡喃及1.8克0.007摩爾對甲苯磺酸吡啶鎓鹽和270毫升二氯甲烷混合物，放置反應混合物16小時，以100毫升飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，再以50毫升水洗，以硫酸鈉干燥，濃縮至干。在硅膠柱上層析純制殘留物，以醋酸乙酯/己烷為2/8的混合液洗提，得25克1-芐氧基-2-（2-四氫呋喃）氧-3[（4-乙氧羰基）苯氧基]丙烷，為無色粘稠油狀物。

（Ⅲ）用1克碳吸附了20%的氫氧化鈀溶液后放入150毫升無水乙醇及70毫升環(huán)己烷的混合物中加入9克，21.7毫摩爾（Ⅱ）的產(chǎn)物，加熱回流1小時。過濾除去催化劑，真空濃縮溶液至干。在100克硅膠上層析7.6克殘留物，依次序以750毫升醋酸乙酯/己烷為2/8的混合液，1000毫升醋酸乙酯/己烷為3/7的混合液洗提，得4.53克所欲得產(chǎn)物。

（K）1-（4-十二烷氧羰基）苯氧基-2，3-環(huán)氧丙烷

在16.6克，0.12摩爾4-羥基苯甲酸在100毫升甲苯的懸浮液中加入18.6克，0.1摩爾十二烷醇及2毫升濃硫酸，加熱回流反應混合物6小時。冷卻至室溫，以2倍體積的乙醚稀釋懸浮液，以100毫升水洗滌二次，蒸發(fā)，以200毫升乙醚收集殘留油狀物，真空中經(jīng)硅藻土過濾。

以飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌濾液，以硫酸鈉干燥，濃縮得約25克殘留油狀物。使此產(chǎn)物和18克，0.2摩爾3-氯-1，2-環(huán)氧丙烷及25克碳酸鉀和250毫升甲乙酮混合，加熱回流5小時，放置過夜，以250毫升乙醚稀釋，以100毫升水洗二次，以硫酸鈉干燥乙醚溶液，真空濃縮，得殘留油狀物，倒入經(jīng)過二氯甲烷制備的硅膠柱，以二氯甲烷洗提。收集含有所欲得到的產(chǎn)物的洗提餾份，使所得的19克粗產(chǎn)物進一步在乙醚/己烷為40/60的混合物所制備的硅膠柱60上快速層析，以相同的溶劑混合液洗提，收集200毫升洗提餾份。將洗提餾份3至5倒在一起，濃縮至干，得13克標題化合物，為經(jīng)過純制的產(chǎn)物。

（L）1-[4-（2-乙酰胺）乙氧羰基]苯氧基-2，3-環(huán)氧丙烷

在9.7克，49.95毫摩爾（4-羧基）苯氧基-2，3-環(huán)氧丙烷在4.5毫升無水二甲基甲酰胺及350毫升二氯甲烷的溶液中，攪拌加入14.5克，140.6毫摩爾2-乙酰胺乙醇，繼續(xù)攪拌2小時后，加入0.3克4-二甲基胺吡啶及19.4克，94毫摩爾二環(huán)己基碳化二亞胺，又攪拌2小時后，放置過夜。過濾除去不溶物，和二甲苯共沸蒸發(fā)除去一部分二甲基甲酰胺，濃縮澄清的溶液，用經(jīng)醋酸乙酯所制備的硅膠柱60快速層析，以醋酸乙酯洗提，收集250毫升洗提餾份。將洗提餾份10至15倒在一起，濃縮至干，得4克標題化合物。

（M）1-（4-乙氧羰基-2，6-二甲氧基）苯氧基-2，3-環(huán)氧丙烷

加熱回流40克，201.8毫摩爾4-羥-3，5-二甲氧基苯甲酸，7毫升濃硫酸及200毫升乙醇混合物9小時，濃縮，以醋酸乙酯收集殘留物。小心地以水洗滌醋酸乙酯溶液，以硫酸鈉干燥，蒸發(fā)，得殘留油狀物。使15克約69毫摩爾殘留油狀物溶于乙醇，加入1.6克，69毫摩爾鈉和100毫升乙醇，然后加入甲苯，蒸餾除去乙醇/甲苯共沸物，得（4-乙氧羰基-2，6-二甲氧基）苯氧化鈉在甲苯中的粘稠懸浮液。加入150毫升3-氯-1，2-環(huán)氧丙烷，加熱回流2小時，共沸蒸餾除去約50毫升3-氯-1，2-環(huán)氧丙烷及約100毫升甲苯。加入100毫升二甲基甲酰胺。在回流溫度加熱1小時，冷卻至室溫，以1000毫升乙醚稀釋，以水洗，蒸發(fā)，使殘留油狀物在硅膠柱上層析，依次序以（1/9）1000毫升醋酸乙酯/二氯甲烷，（2/8）的500毫升醋酸乙酯/乙氯甲烷，及1000毫升醋酸乙酯洗提。收集只含有所欲得產(chǎn)物的洗提餾份，蒸發(fā)，放置殘留的無色油狀物，得14.59克固體。

（N）1-[2-5，6-乙氧羰基）吡啶氧基]-2，3-環(huán)氧丙烷

在溫度保持在0-5℃的60%氫化鈉（0.68克，17毫摩爾）在無水二甲基甲酰胺的懸浮液中，滴入3.08克，16.6毫摩爾5-氯菸酸乙酯及1.26克，17毫摩爾縮水甘油在40毫升無水二甲基甲酰胺中的溶液，在室溫攪拌反應混合物過夜，倒入100毫升水中，以100毫升乙醚萃取二次。收集有機萃取液，以硫酸鈉干燥，真空蒸發(fā)，放置殘留油狀物，它可固化。

開始的5-氯菸酸乙酯可依常規(guī)方法由5-羥基菸酸乙酸和PCl5/POCl3反應而得到。

（O）1-（4-異丁氧羰基）苯氧基-2，3-（2R）-環(huán)氧丙烷

在攪拌著的含60%氫化鈉（7.1克，177.5毫摩爾）和油的混合物于300毫升無水二甲基甲酰胺的懸浮液中，慢慢加入38克，195.6毫摩爾4-羥基苯甲酸異丁酯，溫度保持在0-5℃。攪拌20分鐘后，慢慢加入46克，160.5毫摩爾2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-（4R）-4-甲醇的對甲苯磺酸酯在100毫升無水二甲基酰胺中的溶液，歷時10分鐘。加熱反應混合物至萃取水相二次，收集有機萃取液，以1N氫氧化鈉洗滌，直到過剩的4-羥基苯甲酸異丁酯被除去，然后以水洗至呈中性。以硫酸鈉干燥乙醚相，蒸餾除去溶劑，放置殘留油狀物，得47克固體。

[α]20D+6.47°（C＝1，甲醇中）。

使9.0克此產(chǎn)物溶于15毫升醋酸，在所得溶液中滴入13.9毫升40%溴化氫和醋酸的溶液（d＝1.46，HBr100毫摩爾）。反應90分鐘后，將反應混合物倒入300毫升水（其中含70克，約830毫升碳酸氫鈉）及400毫升乙醚中。分離有機相，以水洗滌，以硫酸鈉干燥，蒸發(fā)至干。在硅膠柱上層析殘留油狀物，以己烷和醋酸乙酯混合液洗提，使所得10.8克產(chǎn)物溶于異丁醇中。將所得溶液逐漸滴加到0.7克30.4毫摩爾鈉在110毫升異丁醇的溶液中，30分鐘后，將所得懸浮液倒入200毫升甲苯中，以100毫升10%磷酸二氫鈉洗，然后以50毫升水洗二次，以硫酸鈉干燥，真空蒸發(fā)至干。使粗殘留物溶于二氯甲烷，倒入經(jīng)二氯甲烷制備的硅膠柱中層析，以100毫升相同溶劑洗提。收集只有所欲得的環(huán)氧化物的洗提餾份，濃縮至干，得6.2克標題化合物，為油狀物，

[α]20D-9.45（C＝1，甲醇中）

（P）8-巰腺苷，8-巰腺嘌呤及8-巰鳥苷為已知產(chǎn)物，可依文獻上已知方法制備它。

（Q）8-溴-N-[（二甲胺基）亞甲基]-2′，3′-O-異丙叉-5′-O-四氫吡喃腺苷

（I）在79克，0.204摩爾2′，3′-O-異丙叉-8-溴腺苷及無水對甲苯磺酸（由35克，0.197摩爾單水合物和甲苯經(jīng)共沸蒸餾而得到）在1升醋酸乙酯的懸浮液中，加入34.6克，0.41摩爾二氫吡喃。

在室溫經(jīng)過90分鐘后，將混合物倒入60克碳酸鈉在600毫升水的溶液中，分離兩相。以200毫升醋酸乙酯萃取水相，以硫酸鈉干燥有機萃取液，濃縮至200毫升。加入乙醚，在冰箱放置一夜，過濾，得44克沉淀。濃縮母液至干，使殘留物在700克硅膠上快速層析，以醋酸乙酯/己烷為9/1的混合液洗提。進而得到38.8克2′，3′-O-異丙叉-5-O-四氫呋喃-8-溴腺苷，熔點：170-180℃，全產(chǎn)率86%。

（Ⅱ）在24克，51毫摩爾（Ⅰ）的產(chǎn)物在無水二甲基酰胺的懸浮液中加入21.4克，0.18摩爾N，N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛，攪拌18小時。然后在40℃下的溫度真空蒸發(fā)除去二甲基甲酰胺。以100毫升甲苯收集殘留物二次，以250毫升己烷收集所得油狀物，攪拌碾磨30分鐘。過濾，濃縮濾液至干，得23.7克標題化合物，熔點：118-121℃。

（R）8-巰腺苷-2′，3′，5′-三醋酸酯

在6克，20毫摩爾8-巰腺苷在60毫升吡啶溶液中加入11.4毫升，約120毫摩爾醋酸酐，在室溫攪拌16小時。加入30毫升甲醇，蒸發(fā)至干，以5毫升濃氨水和100毫升水制成的溶液收集殘留油狀物，以100毫升乙醚洗，調(diào)PH至4，以100毫升醋酸乙酯萃取水相二次。收集醋酸乙酯，以硫酸鈉干燥，濃縮至干，得6.5克標題化合物。

（S）8-巰-2′，3′-O-異丙叉腺苷5′-（3，4，5-二甲氧基）苯甲酸酯

在攪拌著的5克，1.65毫摩爾8-巰腺苷在125毫升丙酮的懸浮液中加入65.7毫摩爾無水對甲苯磺酸，在室溫攪拌混合物2.5小時。將懸浮液倒入9克，65.7毫摩爾碳酸鉀在50毫升水的溶液中。加入磷酸二氫鈉調(diào)PH至6，過濾混合物，蒸發(fā)除去過剩丙酮。以200毫升醋酸乙酯萃取水溶液5次，收集有機相，以硫酸鈉干燥，濃縮。冷卻，結晶析出4.5克8-巰-2′，3′-O-異丙叉腺苷。取3克此產(chǎn)物懸浮在30毫升二氯甲烷及10毫升剛蒸餾過的吡啶混合物中。在所得懸浮液中加入100毫克4-二甲胺吡啶，然后加入2.23克，9.7毫摩爾3，4，5-三甲氧基苯酰氯和10毫升二氯甲烷的溶液，溫度保持在0至10℃之間。在室溫放置反應混合物過夜后，加入10毫升甲醇，在室溫30分鐘后，以二氯甲烷稀釋反應混合物，以磷酸氫鈉中和，以水洗，以硫酸鈉干燥，濃縮至干，使殘留物在甲苯中結晶，得2.5克標題化合物。

如所預期，本發(fā)明化合物具有抗血脂過高的作用。祥而言之，本發(fā)明化合物對于抑制血漿中VLDL（超低密度脂蛋白）及LDL（低密度脂蛋白）有效，而不影響或甚至會增加（或多或少）HDL（高密度脂蛋白）。

高脂蛋白血癥為復雜的疾癥群，其臨床征狀，病因，預后及對于治療的反應各有不同。如所說，在血漿中循環(huán)的脂蛋白的種類不同，則高脂蛋白血癥的種類也不同，除自由脂肪酸外，所有的其它脂（主要為膽固醇及甘油三酸酯，及少量的磷脂和脂肪酸酯）均會和不同組成、大小及密度的蛋白質(zhì)，如脂蛋白質(zhì)，形成復合物，而在血漿中循環(huán)。于是可根據(jù)血中脂蛋白的分析而對各種脂的疾病進行分類。

已知最常發(fā)生的高脂蛋白癥是低密度脂蛋白（VLDL及LDL）過高。

此外，一方面血漿中膽固醇濃度（其與血漿中的LDL濃度有密切關系，因為在血漿中的全部膽固醇有60至75%是和脂蛋白質(zhì)一起輸送）和冠狀動脈心臟病有明確的關系（參考：“循環(huán)”，58期，1978年，3-19頁）;另一方面，它確實知道血漿中HDL濃度和冠狀動脈心臟病的發(fā)生有反比關系（參考“美國藥物期刊”，62期，1977年，704-714頁）。

因此，很顯然，抗高脂蛋白血癥劑，象本發(fā)明的化合物，可降低VCDL及LDL濃度，而不影響HDL或甚至提高HDL濃度，表示出其為更進步的血脂過高癥的治療劑。

本發(fā)明化合物的抗血脂過高作用可由雄鼠（查理河種）證實，試驗之初，該老鼠的體重約為150克，單獨地關在21±1℃及60%相對溫度的籠中，以室內(nèi)燈照明，12小時為1周期。

隨意用組成如下的改良的納斯氏（參考SirtoriC.R.等氏，“動脈粥樣硬化”，30期，1978年，45-46頁）飼養(yǎng)，以引起血脂過高：

氫化椰子油24%

膽固醇1%

膽酸1%

酪骯及維他命20%

天然鹽4%

玉米油1%

蔗糖49%

實驗時間固定為2天，試驗后，對照動物的甘油三酸酯比基本值增加約3-4倍，全膽固醇比基本值增加8-10倍，和HDL有關的膽固醇則降至正常值的1/3。

第8天起開始口服本發(fā)明化合物，直到第12天，共做5次抗血脂過高作用的藥劑處理。在第4次服用后2小時，抽取少量的血液試樣，分析甘油三酸酯。使老鼠絕食24小時，在第5次服用后2小時解剖它。此時，除抽取血液外，取下肝臟，稱其重量，作肝病的初期癥侯及以便做可能的進一步分析。為測定甘油三酸酯及全膽固醇，采取已商業(yè)化的酵素診斷試驗。為測定和HDL有的膽固醇，則利用氯化鎂溶液及磷酸使酯蛋白質(zhì)進行部分沉淀。

下表列出某些本發(fā)明代表性化合物對于血脂的改變%，對照老鼠則只口服劑量5毫升/千克的0.5%羧甲基纖維素水溶液，欲治療的試驗老鼠則口服用同樣載體懸浮的試驗化合物，劑量為200毫克/千克。

化合物樣品號甘油三酸酯全部膽固醇高密度脂白肝臟重量

1-22-43+44-3

2-26-28+27+3

3-8+3-30

4+5-15+22-5

5-15-28-5+1

6-21-19+5-2

7+7-18+29-2

8-10-46+75-7

22-28-28+48-7

此外，本發(fā)明化合物具有很低的毒性。詳而言之，使老鼠服用臨時制備的本發(fā)明化合物和5%羧甲基纖維素懸浮液，劑量為1000毫克/千克，并無毒性反應。最后以本發(fā)明化合物做盲目的行為試驗（艾文氏試驗），在1000毫克/千克的劑量下，試驗動物并未顯示出任何行為的改變。

作為抗血脂過高劑的本發(fā)明化合物最好是配成口服劑，例如膠囊，包覆的錠片，粉末或液態(tài)溶液或懸浮液，供口服之用。

錠片及膠囊中除有效成分外，尚有常用的添加劑，如粘合劑，例如明膠、花揪醇、聚乙烯吡咯烷酮及黃著膠;潤濕劑，如硬脂酸鎂、滑石、聚乙二醇及二氧化硅;分散劑，如馬鈴薯粉，或合適的潤滑劑，如月桂基硫酸鈉;惰性填充材料，如乳糖、玉米粉、磷酸鈣、花揪醇或甘胺酸。

錠片也可藥劑工業(yè)中常用的方法進行糖衣包覆。口服用液態(tài)制劑可在水性或油性溶劑中呈浮液或溶液，或呈乳化液，糖漿的配劑形式;或呈粉末的形式，在使用前才混合適當?shù)乃曰蛴托暂d體。此等液態(tài)制劑中含有常用的添加劑，如懸浮劑，例如花揪醇，甲基纖維素，羥乙基纖維素，羧甲基纖維素，氫化食用油，如杏仁油及椰子油，丙二醇或乙醇，防腐劑，如對-羥基苯甲酸甲酯或丙酯或抗壞血酸。

治療血脂肪過高的劑量視活性化合物的種類，患者體重及病情而定。

典型而言，口服劑每日的劑量為800至1000毫克之間，分2至4次服用。藥劑中，不論是固體或液體，較佳為含50至99%有效成分，通常每單位劑量含約200至500毫克有效成分。