本發(fā)明有關(guān)新的噻唑化合物及其藥物上可接受的鹽。

較具體地說，本發(fā)明有關(guān)具有抗變應(yīng)性活性的噻唑化合物及其藥物上可接受的鹽;有關(guān)它們的制備方法;有關(guān)包括它們的藥物組合物及有關(guān)用于治療在人體或動物中抗變應(yīng)性疾病的方法。

本發(fā)明的一個目的是提供新的噻唑化合物及其具有抗變應(yīng)性活性的藥物上可接受的鹽。

本發(fā)明的另一個目的是提供所說的噻唑化合物或其鹽的制備方法。

本發(fā)明還有一個目的是提供一個藥物組合物，其中包括所說的噻唑化合物或其藥物上可接受的鹽用作活性成分。

本發(fā)明另外還有一個目的是提供一個治療在人體或動物發(fā)生下列變應(yīng)性疾病的治療方法，如：變應(yīng)性氣喘、變應(yīng)性鼻炎、變應(yīng)性結(jié)膜炎、慢性蕁麻疹等等。

一些吲哚哌啶化合物具有抗變應(yīng)性的活性是已知的，這在英國專利申請?zhí)?093455中已作了敘述。

本發(fā)明的目的物噻唑化合物是新的化合物，可以用下列通式來表示：

其中R1是可以具有任意合適取代基的氨基，

R2是氫、低級烷基或芳基，

R3是氫、硝基、具有任意合適取代基的胺基、羥基或低級烷氧基，

A是低級烷烯基，

Q是氫或鹵素，和

粗的線意思是指單鍵或雙鍵。

若目的化合物〔Ⅰ〕的氨基噻唑部份是2-任意單取代基的氨基噻唑時，它還可以以2-任意取代基的亞胺噻唑的形式存在，其中氨基噻唑的互變異構(gòu)體以下式表示：

其中R1′是具有任意一個合適取代基的氨基，

R1″是具有任意合適取代基的亞胺，和

Q如上面所述定義。

上述兩種互變異構(gòu)體包括在本發(fā)明的范圍中，包括在本發(fā)明的說明書和權(quán)利要求中，然而，為方便起見，它們可以用2-任意單取代氨基噻唑的形式來表示。

目的化合物〔Ⅰ〕或其鹽，可以通過下列反應(yīng)示意圖說明的方法制備：

方法1

方法3

方法5

方法7

其中R1a是乙酰氨基、N，N-二乙酰氨基或N-乙?；?N-（低級）烷氨基，

R1b是氨基或低級烷氨基，

R1c是以酰氧基取代的乙酰氨基，

R1d是以羥基取代的乙酰氨基，

R1e是以酯化羧基取代的乙酰氨基，

R1f是以羧基取代的乙酰氨基，

R3a是乙酰氨基，

R5是低級鏈烯基，

X是離去基，

Y是低級亞烷基，

Z是O，S，NH或一個單鍵，

m是整數(shù)1，2或3，

n是整數(shù)0，1，2或3，和

R1，R2，R3，A，Q和粗的實(shí)線各如上所述定義。

在說明書的上面和以后部份敘述中，各種定義的合適實(shí)例包括在本發(fā)明的范圍中，將在下文中詳細(xì)說明。

術(shù)語“低級”意指具有1-6個碳原子的基團(tuán)，除非另有說明外。

術(shù)語“高級”意指具有7-20個碳原子的基團(tuán)，除非另有說明外。

合適的“低級烷基”可以是直鏈或分枝的，如：甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔-丁基、戊基、己基等等，其中最好的一個是C1-C4烷基及更好的一個是甲基或乙基。

合適的“低級鏈烯基”可以是乙烯基、烯丙基、丙烯基、異丙烯基、丁烯基、戊烯基等等，其中最好的一個是C2-C4鏈烯基及更好的一個是乙烯基或烯丙基。

合適的“芳基”可以是苯基、萘酚基、甲苯基、基、異丙苯基等，其中最好是苯基。

合適的“低級烷氧基”可以是直鏈或分支的，如：甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、叔-丁氧基、戊氧基、己氧基等，其中最好的一個是C1-C4烷氧基，更好的一個是甲氧基或乙氧基。

合適的“低級鏈烯基”可以是直鏈的或分枝的，如：甲烯基、乙烯基、三甲乙烯基、甲基乙烯基、四甲烯基、乙基乙烯基、丙烯基、戊甲烯基、六甲烯等。

合適的“鹵素”是氟、氯、溴和碘。

合適的“?；焙驮谛g(shù)語“乙酰氨基”、“N，N-二乙酰氨基”、“N-乙酰基-N-（低級）-烷氨基”和“乙酰氧基”中的?；糠荩梢允擎溚轷；缰辨溁蚍种Φ牡图壨轷；踩纾杭柞；?、乙?；?、丙?；?、丁?；惗□；?、戊?；愇祯；⑿挛祯；?、己?；?、3，3-二甲基丁?；取郴蚋呒壨轷；踩纾焊；⑿刘；?、肉豆蔻?；⒆貦磅；⒂仓；?、等〕，直鏈或分枝低級鏈烷烯?；踩纾罕；?、丁烯?；?、異丁烯?；?、3-丁烯?；?、甲基丙烯?；取?。

低級炔?；踩纾罕蝉；?、2-丁炔?；?-丁炔?；取?，單或雙或三囟代（低級）炔酰基〔如：氯代乙炔?；⑷胰蝉；取常h(huán)（低級）-炔羰?；踩纾涵h(huán)丙炔羰?；?、環(huán)丁炔羰環(huán)戊炔羰酰基、環(huán)己炔羰?；取?，環(huán)（低級）鏈烷烯羰?；踩纾涵h(huán)戊烯羰酰基、環(huán)己烯羰酰基等〕，低級烷氧羰?；踩纾杭籽豸术；?、乙氧羰?；?、丙氧羰酰基、異丙氧羰?；⒍⊙豸术；惗⊙豸术；⑹?丁氧羰?；?、戊氧羰?；?、己氧羰?；取常u（低級）烷?；踩纾阂掖减；?、乳?；?、3-羥丙?；?、丙三醇酰基等〕，低級烷氧（低級）烷酰基〔如：甲氧乙?；⒁已跻阴；?、甲氧丙?；⒁已醣；?、丙氧丙?；?、甲氧丁?；取常图壨轷Ｑ酰ǖ图墸┩轷Ｑ趸踩纾阂阴Ｑ跻阴；⒁阴Ｑ醣；?、丙酰氧乙?；取常被柞；?，低級烷基氨基甲酰基〔如：甲基氨基甲?；?、乙基氨基甲?；⒈被柞；惐被柞；⒍』被柞；?、異丁基氨基甲?；?、叔-丁基氨基甲酰基等〕，氨基取代的烷酰基〔如：氨基乙?；?、丙氨?；?、β-丙氨?；?、4-氨基丁?；?、4-氨基戊酰基、5-氨基戊?；?、亮氨?；?、異戊氨?；取常然〈牡图壨轷；踩纾阂叶??；?、羧基乙酰基、3-羧基丙酰基、3-羧基丁酰基、4-羧基丁酰基、4-羧基戊?；取?，低級烷氧羰基羰?；踩纾杭撞蒗；⒁也蒗；取?，酯化的羧基（低級）烷?；踩纾旱图壨檠豸驶ǖ图墸┩轷；踩纾杭籽豸驶阴；?、乙氧羰基乙酰基、甲氧羰基丙酰基、乙氧羰基丙酰基等〕，等，低級烷酰羰基〔如：乙醛?；?、丙酮?；?，等〕，低級烷酰基（低級）烷?；踩纾阂阴Ｒ阴；?、乙酰丙酰基等〕，氨基和羧基取代的烷酰基〔如：α-天冬氨?；?、β-天冬氨?；?、α-谷氨?；?、γ-谷氨?；取?，芳?；踩纾罕郊柞；?、甲苯?；?、二甲苯酰基、萘?；?，等〕，雜環(huán)羰基〔如：呋喃甲酰基、噻吩甲?；?、煙?；?、異煙?；取?，芳基烷?；踩纾罕揭阴；?、甲苯乙酰基、萘酚乙酰基、2-苯基丙?；?、3-苯基丙?；?-苯基丁?；⑷郊谆驶取?，芳基鏈烷烯基〔如：肉桂酰基等〕，雜環(huán)（低級）烷?；踩纾簡徇阴；?、嗎啉丙?；?、硫代嗎啉丙?；?、哌啶丙?；?、哌嗪丙?；?、吡咯烷基丙?；?、咪唑基丙?；取常图壨榛酋；踩纾杭谆酋；?、乙磺?；?、丙磺?；?、異丙磺?；⑹?丁磺?；⑽旎酋；取?，芳基磺酰基〔如：甲苯磺?；?、苯磺酰基等〕，等等。

在術(shù)語中“具有任意合適取代基的氨基”和“具有一個任意合適取代基的氨基”其中合適的取代基可以包括上述的低級烷基、上述的低級鏈烯基、低級炔基〔如：乙炔基、丙炔基、丁炔基〕、上述的?；?、上述的芳基等等。

“具有任意合適取代基的氨基”最好的實(shí)例可以包括氨基、單或雙-取代的氨基，如：低級烷氨基〔如：甲氨基、乙氨基、丙氨基、異丁氨基等〕，低級鏈烯氨基〔如：乙烯氨基、烯丙基氨基等〕，低級炔氨基〔如：乙炔氨基等〕，酰氨基如：低級烷酰氨基〔如：甲酰氨基、乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基、異丁酰氨基、戊酰氨基、異戊酰氨基、新戊酰氨基、己酰氨基、3，3-二甲基丁酰氨基等〕，高級烷酰氨基〔如：庚酰氨基、辛酰氨基、硬脂酰氨基等〕，低級烷酰氨基〔如：丙酰氨基、丁酰氨基、異丁酰氨基等〕，低級炔酰氨基〔如：丙炔酰氨基等〕，單或雙或三鹵代（低級）烷酰氨基〔如：氯代乙酰氨基、三氟乙酰氨基等〕，環(huán)（低級）烷羰氨基〔如：環(huán)丙羰氨基、環(huán)丁羰氨基、環(huán)戊羰氨基等〕，環(huán)（低級）鏈烯羰氨基〔如：環(huán)戊烯羰氨基等〕，低級烷氧羰氨基〔如：甲氧羰氨基、乙氧羰氨基、丙氧羰氨基等〕，羥（低級）烷氨基〔如：乙醇酰氨基、乳酰氨基、3-羥基丙酰氨基、甘油酰氨基等〕、低級烷氧（低級）烷酰氨基〔如：甲氧乙酰氨基、甲氧丙酰氨基等〕，低級烷酰氧（低級）-烷酰氨基〔如：乙酰氧乙酰氨基、乙酰氧丙酰氨基等〕，脲基，低級烷脲基〔如：甲脲基、乙脲基等〕，氨基取代的烷氨基〔如：甘氨酰氨基、丙氨酰氨基、β-丙氨酰氨基等〕，羧基取代的低級烷酰氨基〔如：乙二酸酰氨基、羧酰氨基、3-羧丙氨基等〕，低級烷氧羰氨基〔如：甲氧酰氨基、乙氧酰氨基等〕，酯化的羧基（低級）烷酰氨基〔如：低級烷氧羰（低級）烷酰氨基（如：甲氧羰基乙酰氨基、甲氧羰基丙酰氨基等）等〕，低級烷?；拾被踩纾阂胰０被?、丙酮酰氨基等〕，低級烷酰（低級）烷酰氨基〔如：乙?；阴０被取常被汪然〈耐轷０被踩纾害?天冬氨酰氨基、β-天冬氨酰氨基、α-谷氨酰氨基、γ-谷氨酰氨基等〕，芳酰氨基〔如：苯甲酰氨基、二甲苯酰氨基等〕，雜環(huán)羰氨基〔如：煙酰氨基等〕，芳烷酰氨基〔如：苯乙酰氨基等〕，芳鏈烯酰氨基〔如：肉桂酰氨基等〕，雜環(huán)（低級）烷酰氨基〔如：嗎啉乙酰氨基、嗎啉丙酰氨基、哌啶丙酰氨基等〕，低級烷磺酰氨基〔如：甲磺酰氨基、乙磺酰氨基、丙磺酰氨基、異丙磺酰氨基、叔-丁磺酰氨基等〕，芳磺酰氨基〔如：甲苯磺酰氨基、苯磺酰氨基等〕，等等，芳氨基〔如：苯氨基、甲苯氨基、萘氨基等〕，N，N-二甲基磺酰氨基、N，N-二（乙磺酰）氨基等）等〕和N-乙?；?N-（低級）烷氨基〔如：N-（低級）烷?；?N-（低級）-烷氨基（如：N-乙?；?N-甲氨基、N-丙?；?N-甲氨基、N-丙?；?N-乙氨基等），N-環(huán)-（低級）烷羰基-N-（低級）烷氨基（如：N-環(huán)丙基羰基-N-甲氨基、N-環(huán)丙基-羰基-N-乙氨基、N-環(huán)丁基羰基-N-甲氨基等），N-（低級）烷磺?；?N-（低級）烷氨基（如：N-甲磺酰基-N-甲氨基、N-乙磺?；?氨基-N-甲氨基、N-甲磺?；?N-乙氨基等）等〕。

“任意單-取代氨基”和“具有任意一個合適取代基的氨基”的最好實(shí)例是氨基和上述單取代氨基。

“乙酰氨基”、“N，N-二乙酰氨基”、“N-乙?；?N-（低級）烷氨基”和“低級烷氨基”的最好實(shí)例可以參見上述的一些例證。

“以酰氧取代的酰氨基”的最好實(shí)例可以是上述低級烷酰氧（低級）烷酰氨基等等。

“以羥基取代的酰氨基”的最好實(shí)例可以是上述羥（低級）-烷酰氨基等等。

“以酯化羧基取代的酰氨基”的最好實(shí)例可以是上述低級烷氧羰基（低級）烷酰氨基等等。

“以羧基取代的乙酰氨基”的最好實(shí)例可以是上述羧基取代的低級烷酰氨基等等。

化合物〔ⅩⅥ〕的最好實(shí)例可以是嗎啉、硫代嗎啉、哌啶、哌嗪、惡唑烷、異惡唑烷、噻唑烷、異噻唑烷、咪唑烷、吡唑烷、吡咯烷等。

“合適的離去基團(tuán)”可以是酸的殘基，如：鹵素〔如：氯、溴、氟和碘〕，磺酰氧基〔如：甲磺酰氧基、甲苯磺酰氧基、苯磺酰氧基等〕等。

目的化合物〔Ⅰ〕的合適的藥物上可接受的鹽是常規(guī)的無毒性的鹽及包括金屬鹽如：堿金屬鹽〔如：鈉鹽、鉀鹽等〕和堿土金屬鹽〔如：鈣鹽、鎂鹽等〕、銨鹽、有機(jī)堿鹽〔如：三甲胺鹽、三乙銨鹽、吡啶鹽、甲基吡啶鹽、二環(huán)己胺鹽、N，N′-二芐基亞乙基二胺鹽等〕、有機(jī)酸加成鹽〔如：甲酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、甲基磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽等〕、無機(jī)酸加成鹽〔如：鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等〕氨基酸的鹽〔如：精氨酸鹽、天門冬氨酸鹽、谷氨酸鹽等〕、分子內(nèi)鹽等。

必須注意，關(guān)于在方法1至8中的化合物〔Ⅰ〕至〔Ⅰ〕的鹽，是包括在化合物〔Ⅰ〕的范圍之中，因此這些化合物的鹽的合適的實(shí)例可以參見目的化合物〔Ⅰ〕的例證。

本發(fā)明目的化合物〔Ⅰ〕的制備方法將在下文敘述。

方法1

目的化合物或它的鹽，可以用化合物〔Ⅳ〕或它的鹽與化合物〔Ⅴ〕或它的鹽反應(yīng)來制備。

作為化合物〔Ⅳ〕〔Ⅴ〕鹽的合適的實(shí)例，可以是提到的與化合物〔Ⅰ〕相同種類的鹽。

反應(yīng)通常在常規(guī)的溶劑如：水、醇〔如：甲醇、乙醇、異丙醇等〕、二噁烷、四氨呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、氯仿、四氯甲烷、或任何其它對反應(yīng)沒有不利影響的常規(guī)溶劑或它們的混合溶劑中進(jìn)行。

反應(yīng)可以在環(huán)境溫度下進(jìn)行，在熱的或加熱的條件下進(jìn)行，不過，反應(yīng)溫度的要求并不嚴(yán)格。

反應(yīng)也可以在無機(jī)堿的存在下進(jìn)行，如：堿金屬氫氧化物如：氫氧化鈉或氫氧化鉀，或堿金屬碳酸鹽或碳酸氫鹽如：碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉或碳酸氫鉀;或在有機(jī)堿存在下進(jìn)行如：三元胺如：三乙胺、吡啶或N，N-二甲基苯胺。

反應(yīng)還可以在堿金屬囟化物如：碘化鈉或碘化鉀存在下進(jìn)行。

方法2

目的化合物〔Ⅰ〕或它的鹽可以通過化合物〔Ⅰa〕或它的鹽對溶劑分解反應(yīng)來制備。

這個溶劑分解反應(yīng)可以用類似于常規(guī)的水解或氨解方法來進(jìn)行。

氨解可以這樣進(jìn)行：如：用肼或氨在常規(guī)的溶劑如：水、醇〔如：甲醇、乙醇等〕氯仿、二氯甲烷等。

水解可以在酸如：鹽酸、硫酸、乙酸、三氟乙酸或?qū)?甲苯磺酸，或在鹼如：氫氧化鈉或乙醇鈉的存在下，于上面提到的醇、苯、水或?qū)Ψ磻?yīng)沒有不利影響的任何其它溶劑中進(jìn)行。

反應(yīng)溫度的要求并不嚴(yán)格，因而反應(yīng)可以在冷的、環(huán)境溫度或加熱條件下進(jìn)行。

方法3

目的化合物〔Ⅰa〕或它的鹽可以通過化合物〔Ⅰb〕或它的鹽，與?；瘎┓磻?yīng)來制備。

合適的酰化劑是相應(yīng)的羧酸或磺酸化合物，可以用化學(xué)式表示：R6-OH，其中R6是?；退鼈兊幕钚匝苌锘蛳鄳?yīng)的異氰酸鹽化合物。

作為所說的合適的活性衍生物，這里可以是提到的酰鹵化合物、酸酐、活性酰胺和活性酯。合適的實(shí)例是酰鹵如：酰氯和酰溴、酸酐與各種酸的混合〔如：取代的磷酸如：二烷基磷酸、硫酸、脂肪族羧酸、芳香族羧酸等〕、不對稱的酸酐、活性酰胺與各種咪唑及活性酯如：氰甲基酯、甲氧基甲基酯、對-硝基苯酯、2，4-二硝基苯酯、五氯代苯酯、苯基偶氮苯基酯、羧甲基硫代酯及N-羧基琥珀酰亞胺酯。這些活性衍生物的種類是可以選擇的，這取決于引進(jìn)?；姆N類。

反應(yīng)通常在常規(guī)的溶劑如：二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯、吡啶、乙醚、二噁烷、四氫呋喃、丙酮、乙腈、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺或其它對反應(yīng)沒有不利影響的有機(jī)溶劑中進(jìn)行。在這里?；瘎┦且后w，它也可以用作為溶劑。

假若羧酸或磺酸化合物以游離酸或鹽的形式用作為?；瘎摲磻?yīng)最好在常規(guī)的縮合劑如：N，N′-二環(huán)己基碳二亞胺等存在下進(jìn)行。

反應(yīng)溫度的要求并不嚴(yán)格，因而反應(yīng)可以在冷的、環(huán)境溫度或加熱的條件下進(jìn)行。

反應(yīng)最好在無機(jī)堿如：堿金屬氫氧化物如：氫氧化鈉或氫氧化鉀，或堿金屬碳酸鹽或碳酸氫鹽如：碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀或有機(jī)堿如：三元胺如三乙胺、吡啶或N，N-二甲基苯胺的存在下進(jìn)行。

在一定的反應(yīng)條件下，如果使用起始化合物如下式：

其中R2、R3、A、Q和粗的實(shí)線各如上述定義，2-?；鶃啺?3-?；邕蜻衔?，其化學(xué)式如下：

其中?；且阴；?，及R2、R3、A、Q與粗的實(shí)線各如上述定義，可以作為付產(chǎn)品得到。在那些情況中，化合物〔Ⅰa〕可以用所說的化合物〔Ⅰ′a〕通過常規(guī)的水解反應(yīng)容易地制備，這些也包括在本發(fā)明的方法范圍中。

方法4：

目的化合物〔Ⅰd〕或它的鹽可以還原化合物〔Ⅰc〕或它的鹽來制備。

還原可以用常規(guī)的方法即：化學(xué)還原或催化還原來進(jìn)行。

用于化學(xué)還原的合適的還原劑可以是由金屬〔如：錫、鋅、鐵等〕與氯化銨或堿〔如：氨、氫氧化鈉等〕的組合物，或由上述提到的金屬或金屬化合物〔如：氯化鉻、醋酸鉻等〕與有機(jī)或無機(jī)酸〔如：甲酸、乙酸、丙酸、三氟醋酸、對-甲苯磺酸、鹽酸、氫溴酸等〕的組合物，或堿金屬硼氫化物〔如硼氫化鋰、硼氫化鈉、硼氫化鉀等〕，或堿金屬氰基硼氫化物〔如：氰基硼氫化鈉等〕，或堿金屬鋁氫化物〔如：氫化鋁鋰等〕等。

用于催化還原的合適催化劑是常規(guī)的一些如：鉑催化劑〔如：鉑片、海綿狀鉑、鉑黑、膠體鉑、鉑氧化物、鉑絲等〕，鈀催化劑〔如：海綿狀鈀、鈀黑、鈀氧化物、鈀炭、膠體鈀、覆蓋在硫酸鋇上的鈀、覆蓋在碳酸鋇上的鈀等〕，鎳催化劑〔如：還原鎳、氧化鎳、雷尼鎳等〕，鈷催化劑〔如：還原鈷、雷尼鈷等〕，鐵催化劑〔如：還原鐵、雷尼鐵等〕，銅催化劑〔還原銅、雷尼銅、Ullman銅等〕等。

本方法的反應(yīng)通?？梢栽谌軇┤纾核?、醇〔如：甲醇、乙醇、丙醇等〕、乙酸、乙醚、二噁烷、四氫呋喃等或它們的混合溶劑中進(jìn)行。

反應(yīng)通常在冷的至熱的或加熱的條件下進(jìn)行。

方法5

目的化合物〔Ⅰe〕或它的鹽可以用化合物〔Ⅰd〕或它的鹽與?；瘎┓磻?yīng)來制備。

反應(yīng)基本上可以按方法3相同的方法進(jìn)行，因此，反應(yīng)的方式和條件可以參見方法3的說明。

方法6

目的化合物〔Ⅰg〕或它的鹽可以通過化合物〔Ⅰf〕或它的鹽，在酰氧基上消除?；姆磻?yīng)來制備。

反應(yīng)基本上可按方法2說明的水解所相同的方法進(jìn)行，因此，反應(yīng)的方式和條件可以參見方法2水解的說明。

方法7

目的化合物〔Ⅰi〕或它的鹽，可以通過化合物〔Ⅰh〕或它的鹽進(jìn)行脫酯化反應(yīng)來制備。

脫酯化反應(yīng)可以包括常規(guī)的如水解、還原等的脫酯化反應(yīng)。

反應(yīng)最好基本上按方法2說明的水解所相同的方法進(jìn)行，因此，反應(yīng)的方式和條件可以參見方法2水解的說明。

方法8

目的化合物〔Ⅰk〕或它的鹽可以用化合物〔Ⅰj〕或它的鹽與化合物〔ⅩⅥ〕或它的鹽反應(yīng)來制備。

化合物〔ⅩⅥ〕的鹽的合適的例子，可以是提到的所給化合物〔Ⅰ〕的酸加成鹽。

反應(yīng)通常在常規(guī)的溶劑如：水、醇〔如：甲醇、乙醇等〕、二噁烷、四氫呋喃、N，N-二基甲酰胺、二氯甲烷、氯仿、四氯甲烷或任何其它對反應(yīng)沒有不利影響的有機(jī)溶劑中進(jìn)行，若化合物〔ⅩⅥ〕是液體，它也可以用作為溶劑。

反應(yīng)溫度的要求并不嚴(yán)格，反應(yīng)通常在熱的至加熱的條件下進(jìn)行。

在方法1的起始化合物〔Ⅳ〕和〔Ⅴ〕中，它們中的一些是新的，并且這些化合物可以按下列反應(yīng)示意圖說明的方法來制備。

方法A：

方法B

方法D

方法E

其中R4是氫或氨基保護(hù)基，

R2a是芳基，

R4a和R各為氨基保護(hù)基，

R4c和R各為氫或氨基保護(hù)基，和

R2、R3、R1a、R1b、A、Q和X各如上述定義。

合適的“氨基保護(hù)基”可以是這樣的基團(tuán)，即是能容易引進(jìn)或消除的，如：?；?，如：有取代基的低級烷酰基〔如：甲?；⒁阴；⒈；?、三氟乙酰基等〕、低級烷氧羰基〔如：叔丁氧羰基等〕、有取代基的或無取代基的芳烷氧羰基〔如：芐氧羰基、對-硝基芐氧羰基等〕等，芳烷基〔如：三甲苯基、苯基等〕等。

制備起始化合物的方法，將在下文詳述。

方法A

化合物〔Ⅴb〕或它的鹽可以通過化合物〔Ⅴa〕或它的鹽與?；瘎┓磻?yīng)來制備。

化合物〔Ⅴa〕和〔Ⅴb〕的鹽的合適的例子，可以是提到的所給的化合物〔Ⅰ〕的鹽的相同種類。

反應(yīng)可以基本上按方法3相同的方法進(jìn)行，因此，反應(yīng)方式和條件可以參見方法3的說明。

在一定的反應(yīng)條件下，若起始化合物有下列化學(xué)式：

其中A、Q和X各如上所述，所用的是：2-?；被?3-酰基噻唑啉化合物，其化學(xué)式如下：

其中A、Q、X和酰基各如上述定義，可以作為付產(chǎn)品得到。在這些情況中，化合物〔Ⅴb〕可以按所說的化合物〔Ⅴb′〕進(jìn)行常規(guī)水解反應(yīng)的方法容易地制備，這方法也包括在本發(fā)明方法的范圍中。

方法B

化合物〔Ⅵb〕或它的鹽可以用化合物〔Ⅵa〕或它的鹽與化合物〔Ⅶ〕反應(yīng)來制備。

化合物〔Ⅵa〕和〔Ⅵb〕的鹽的合適的例子，可以是提到的所給的化合物〔Ⅰ〕的鹽相同的種類。

反應(yīng)最好在堿如：無機(jī)鹼如：堿金屬氫氧化物〔如：氫氧化鈉、氫氧化鉀等〕或堿金屬碳酸鹽或碳酸氫鹽〔如：碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等〕，或有機(jī)堿如：三元胺〔如：三乙胺、吡啶、N，N-二甲基苯胺等〕存在下進(jìn)行。

反應(yīng)通常在催化劑如銅粉、銅鹵化物〔如：銅〔Ⅰ〕氯化物、銅〔Ⅰ〕溴化物、銅〔Ⅰ〕碘化物等〕、銅氧化物〔如：銅〔Ⅱ〕氧化物等〕、鐵鹵化物〔如：鐵（Ⅱ）鹵化物等〕等的存在下進(jìn)行。

反應(yīng)通常在常規(guī)的溶劑如：水、醇〔如：甲醇、乙醇、異丙醇等〕、二噁烷、四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、氯仿、四氯甲烷、或任何其它對反應(yīng)沒有不利影響的有機(jī)溶劑中進(jìn)行。

反應(yīng)溫度的要求并不嚴(yán)格，因此，反應(yīng)通常在環(huán)境溫度、熱的或加熱的條件下進(jìn)行。

方法C：

化合物〔Ⅵ〕或它的鹽可以通過化合物〔Ⅷ〕或它的鹽氫化來制備。

化合物〔Ⅵ〕〔Ⅶ〕的鹽的合適的例子，可以是提到的所給化合物〔Ⅰ〕的鹽的相同種類。

反應(yīng)可以用常規(guī)的即：化學(xué)還原或催化還原的方法進(jìn)行。

用于化學(xué)還原的合適的還原劑是金屬氫化合物如：鋁氫化物〔如：鋰鋁氫、鈉鋁氫、鋁氫化合物、鋰三甲氧基鋁氫化物、鋰三叔丁基鋁氫化物等〕、硼氫化合物〔如：鈉硼氫、鋰硼氫、氰基硼氫化鈉、四甲基銨硼氫化物等〕、硼烷、二硼烷等。

用于催化還原的合適的催化劑是常規(guī)的一些如：鉑催化劑〔如：鉑片、海綿狀鉑、鉑黑、膠體鉑、鉑氧化物（也稱為Adams催化劑）、鉑絲等〕、鈀催化劑〔如：海綿狀鈀、鈀黑、鈀氧化物、鈀炭、膠體鈀、覆蓋在硫酸鋇上的鈀、覆蓋在碳酸鋇上的鈀等〕、鎳催化劑〔如：還原鎳、鎳氧化物、雷尼鎳等〕、鈷催化劑〔如：還原鈷、雷尼鈷等〕、鐵催化劑〔如：還原鐵、雷尼鐵等〕、銅催化劑〔如：還原銅、雷尼銅、Ullman銅等〕等。

本方法的反應(yīng)通常在溶劑如：水、醇〔如：甲醇、乙醇、丙醇等〕乙酸、乙醚、二噁烷、四氫呋喃等或它們的混合溶劑中進(jìn)行。

反應(yīng)在冷的至熱的條件下進(jìn)行。

方法D

步驟1：

化合物〔Ⅸ〕或它的鹽可以通過化合物〔Ⅵ〕或它的鹽的氫化反應(yīng)來制備。

化合物〔Ⅵc〕和〔Ⅸ〕的鹽的合適的例子可以是提到的所給的化合物〔Ⅰ〕的酸加成鹽。

反應(yīng)可以基本上按方法C相同的方法進(jìn)行，因此，反應(yīng)的方式和條件可以參見方法C的說明。

步驟2：

化合物〔Ⅹ〕或它的鹽可以通過化合物〔Ⅸ〕或它的鹽，引進(jìn)氨基保護(hù)基的反應(yīng)來制備。

化合物〔Ⅹ〕的鹽的合適的例子可以是提到的所給的化合物〔Ⅰ〕的酸加成鹽。

反應(yīng)可以按常規(guī)的方法進(jìn)行，反應(yīng)方式和條件如：試劑〔如：?；瘎⑼榛瘎A等〕、溶劑或反應(yīng)溫度，可以參見那些常規(guī)的引進(jìn)氨基保護(hù)基的反應(yīng)。

步驟3：

化合物〔Ⅺ〕或它的鹽可以通過化合物〔Ⅹ〕或它的鹽硝化反應(yīng)來制備。

化合物〔Ⅺ〕的鹽的合適例子，可以是提到的所給化合物〔Ⅰ〕的酸加成鹽。

用于本反應(yīng)合適的硝化劑可以是硝酸系統(tǒng)或硝酸鹽化合物〔如：硝酸、濃硝酸、發(fā)煙硝酸、硝酸酐、硝酸鈉、硝酸鉀等〕和酸〔如：硫酸、乙酸、丙酸等〕、硝酰化合物〔如：硝?；沽蛩猁}、硝酰基四氟硼酸鹽等〕等。

反應(yīng)可以在無溶劑或有溶劑如：四甲基砜、四氯甲烷、二氯甲烷、乙酸、丙酸或任何其它對反應(yīng)沒有不利影響的有機(jī)溶劑進(jìn)行。若上面提到的硝化劑是液體、它可以用作為溶劑。

反應(yīng)溫度的要求并不嚴(yán)格，反應(yīng)可以在冷的到加熱的條件下進(jìn)行。

在反應(yīng)過程中，氨基保護(hù)基也可以消除，這個反應(yīng)包括在本反應(yīng)的范圍中。

步驟4：

化合物〔Ⅵd〕或它的鹽可以通過化合物〔Ⅺ〕或它的鹽氧化反應(yīng)來制備。

化合物〔Ⅵd〕的鹽的合適的例子，可以是提到的所給化合物〔Ⅰ〕的酸加成鹽。

氧化反應(yīng)可以通過常規(guī)的方法，采用將二氫吲哚環(huán)轉(zhuǎn)化成吲哚環(huán)來進(jìn)行。如：使用氧化劑如：氧化錳、過氧化鎳、硫粉、2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌、高錳酸鉀、鈀炭等。

反應(yīng)通常在溶劑如：氯仿、吡啶、乙酸乙酯、丙酮、苯、甲苯、硝基苯或任何其它對反應(yīng)沒有不利影響的溶劑中進(jìn)行。

反應(yīng)溫度的要求并不嚴(yán)格，因此，反應(yīng)最好在環(huán)境溫度或在熱的或加熱的條件下進(jìn)行。

方法E

化合物〔Ⅳa〕或它的鹽可以通過化合物〔Ⅵe〕或它的鹽消除氨基保護(hù)基的反應(yīng)來制備。

化合物〔Ⅳa〕和〔Ⅵe〕的鹽的合適的例子，可以是提到的所給的化合物〔Ⅰ〕的鹽的相同種類。

消除反應(yīng)可以用常規(guī)的方法進(jìn)行，因此，反應(yīng)的方式〔如：水解、還原等〕與反應(yīng)的條件〔如：酸、堿、催化劑、溶劑、反應(yīng)溫度等〕可以參照常規(guī)的氨基保護(hù)基的消除反應(yīng)來進(jìn)行。

起始化合物〔Ⅴ〕，其中A是環(huán)丙烷，也可以通過下列反應(yīng)示意圖的方法來制備。

其中X是鹵素及

R1a和Q各為上述定義。

步驟1：

化合物〔ⅩⅢ〕或它的鹽可以通過化合物〔Ⅺ〕或它的鹽的氧化反應(yīng)來制備。

反應(yīng)可以根據(jù)常規(guī)的方法氧化羥甲基成甲?；鶃磉M(jìn)行，如：用氧化劑如：偏高碘酸鈉、二氧化錳、四醋酸鉛、高錳酸鉀、三氧化鉻等。

反應(yīng)通常在溶劑如：水、甲醇、乙醇、四氫呋喃、乙酸乙酯、氯仿或任何其它對反應(yīng)沒有不利影響的溶劑或它們的混合溶劑中進(jìn)行。

反應(yīng)溫度的要求并不嚴(yán)格，反應(yīng)最好在冷的、室溫或加熱條件下進(jìn)行。

步驟2：

化合物〔ⅪⅤ〕或它的鹽可以通過化合物〔ⅩⅢ〕或它的鹽進(jìn)行Wittig反應(yīng)來制備。

在Wittig反應(yīng)中，所用試劑如：甲?；鶃喖谆交?。

反應(yīng)可以通過常規(guī)的方法進(jìn)行，因此反應(yīng)的方式和條件可以參見常規(guī)的Wittig反應(yīng)進(jìn)行。

步驟3：

化合物〔ⅩⅤ〕或它的鹽可以通過還原化合物〔ⅩⅣ〕或它的鹽來制備

反應(yīng)可以基本上按照方法C相同的方法進(jìn)行，因此，反應(yīng)的方式和條件〔如：還原劑、溶劑、反應(yīng)溫度等〕可以參見方法C的說明。

在一定條件下，可以得到下列中間體化合物。

其中R1a和Q各如上述定義。

在這些情況中，化合物〔ⅩⅤ〕可以通過在相同或不同條件下進(jìn)一步還原所說的中間體來制備，這些包括在本反應(yīng)的范圍中。

步驟4

化合物〔Ⅴc〕或它的鹽可以通過化合物〔ⅩⅤ〕或它的鹽與一個囟化劑反應(yīng)來制備。

在這個方法中使用的鹵化劑的合適例子，可以包括常規(guī)的一些如：氧鹵化磷〔如：溴氧化磷、溴氯化磷等〕、五鹵化磷〔如：五溴化磷、五氯化磷、五氟化磷〕、三鹵化磷〔如：三溴化磷、三氯化磷、三氟化磷等〕、亞硫酰鹵化物〔如：亞硫酰氯、亞硫酰溴等〕、三苯基膦二鹵化物〔如：三苯基膦二氯化合物、三苯基膦二溴化合物〕等。

反應(yīng)通常在常規(guī)的溶劑如：二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、苯、四氫呋喃、二甲基甲酰胺、二甲亞砜或任何其它對反應(yīng)沒有不利影響的有機(jī)溶劑中進(jìn)行，若鹵化劑是液體，它也可以用作為溶劑。

反應(yīng)溫度的要求并不嚴(yán)格，因此，反應(yīng)可以在冷的至加熱的條件下進(jìn)行。

在這個方法中，化合物〔Ⅻ〕至〔ⅩⅤ〕和〔Ⅴc〕的鹽的合適例子，可以是提到的所給化合物〔Ⅰ〕的鹽的相同種類。

通過上述方法1至8及A至F得到的化合物可以用常規(guī)的方法分離和純化，如：研制作用、重結(jié)晶、色譜柱層析，再沉淀等。

必須注意到，每個目的化合物〔Ⅰ〕和起始化合物由于不對稱碳原子的存在可以包括一個或多個立體異構(gòu)體，所有的這些異構(gòu)體和它們的混合物包括在本發(fā)明的范圍中。

新的噻唑化合物〔Ⅰ〕及其藥物上可接受的鹽，具有抗變應(yīng)性的活性，可用于治療或預(yù)防變應(yīng)性疾病，如：變應(yīng)性氣喘、變應(yīng)性鼻炎、變應(yīng)性結(jié)膜炎或慢性蕁麻疹。

本發(fā)明的化合物〔Ⅰ〕與它的藥物上可接受的鹽可以以常規(guī)的固體、半固體或與常規(guī)的有機(jī)的或無機(jī)的適合于口服、腸胃外或外用的載體或賦形劑混合的液體藥物制劑來使用。活性成分可以與常規(guī)的、無毒性的藥物上可接受的載體混合，有下列形式：如：片劑、藥丸、膠囊藥塊、栓劑、溶液、乳劑或混懸劑或任何其它使用時合適的形式。合適的截體不限止于任何特殊形式。因此，常規(guī)的載體如：水、葡萄糖、乳糖、阿接伯膠、明膠、甘露醇、淀粉糊、聚三硅鎂、滑石粉、玉米淀粉、角蛋白、膠體硅、土豆淀粉和脲素及其它載體，適用于制備固體、半固體或能使用的液體制劑。此外，可以加入輔助劑、穩(wěn)定劑、增稠劑和著色劑及香味劑。

本發(fā)明目的化合物的劑量或有效量可以是不同的，這取決于治療時每個病人的年令及癥狀。一般來說，施用于疾病治療的活性成分，每天劑量約0.1-100毫克/公斤，最好是0.1-10毫克/公斤。

為了說明目的化合物〔Ⅰ〕的用途，化合物〔Ⅰ〕的一些代表性化合物的藥物試驗(yàn)數(shù)據(jù)如下：

試驗(yàn)化合物：

化合物A：2-乙酰氨基-4-〔4-（3-吲哚基）-哌啶甲基〕噻唑

化合物B：4-〔4-（3-吲哚基）哌啶甲基〕-2-甲磺酰氨基噻唑

化合物C：4-〔2-〔4-（3-吲哚基）哌啶〕乙基〕-2-甲磺酰氨基噻唑

化合物D：4-〔4-（3-吲哚基）哌啶甲基〕-2-丙酰氨基噻唑

化合物E：4-〔4-（3-吲哚基）哌啶甲基〕-2-異丁酰氨基噻唑

化合物F：4-〔3-〔4-（3-吲哚基）哌啶〕丙?；?2-氨基噻唑

化合物G：4-〔3-〔4-（3-吲哚基）哌啶〕丙基〕-2-甲磺酰氨基噻唑

化合物H：4-〔4-（3-吲哚基）哌啶甲基〕-2-丁酰氨基噻唑

化合物I：4-〔4-（3-吲哚基）哌啶甲基〕-2-環(huán)丙羰酰氨基噻唑

化合物J：4-〔4-（3-吲哚基）哌啶甲基〕-2-乙氧羰酰氨基噻唑

化合物K：4-〔（5-硝基-3-吲哚基）哌啶甲基〕-2-丙酰氨基噻唑

試驗(yàn)1

在荷蘭豬中，過敏性鼻炎的對抗作用。

使用體重為305-400克的雄性哈特-特種荷蘭豬。

這些動物在靜脈注射（0.5毫升/每個動物）蛋-白白蛋白（PCA抗體值4，000）的兔子抗血清后，產(chǎn)生過敏。24小時后，將這些動物分別放進(jìn)5.3立方米的塑料房屋中，用一個商業(yè)噴霧器，將5%蛋-白白蛋白溶液噴霧劑，以0.16毫升/分的速率的每個塑料房噴霧2分鐘，在噴霧蛋-白白蛋白溶液之前30分鐘，已給這些動物口服不同濃度的試驗(yàn)化合物，每個劑量組由5個動物組成。對變應(yīng)性的預(yù)防作用可以用ED50（半數(shù)有效量）表示，此數(shù)值的測定是依據(jù)荷蘭豬的生存數(shù)，其生存是指對于試驗(yàn)化合物每個施用濃度動物在噴霧抗原后不少于2小時，得到數(shù)值見下表：

試驗(yàn)結(jié)果：

試驗(yàn)2：

抗過敏反應(yīng)活性

從注射過糖原的SD鼠中收集腹內(nèi)滲出液細(xì)胞并用臺羅德氏（Tyrode′s）溶液調(diào)節(jié)至1×107細(xì)胞/毫升。取1毫升細(xì)胞混懸液用indomathacin（10微克/毫升）培養(yǎng)，加入各不同濃度的試驗(yàn)化合物10分鐘，然后進(jìn)一步用Ca++-ionophore（A23187，1微克/毫升）培養(yǎng)10分鐘。離心分離收集上層液并且可以按照分離的荷蘭豬回腸在美吡胺、阿托品、methysergide存在下的收縮力來測定SRS-A（低反應(yīng)過敏物質(zhì)）的活性。

試驗(yàn)結(jié)果按照對SRS-A合成的50%抑制濃度或50%從腹膜內(nèi)滲出液細(xì)胞釋放來表示。

試驗(yàn)結(jié)果：

下列制備及實(shí)施例，其目的是更詳細(xì)地說明本發(fā)明。

制備1

2-氨基-4-氯甲基噻唑鹽酸鹽（1毫）和新戊酸酐的混合物在115℃攪拌2小時。反應(yīng)混合物冷卻并過濾，用乙醚洗滌不溶物1，濾液與洗液合并并減壓濃縮，殘余物用乙醚洗滌、干燥后得到2-新戊酰氨基-4-氯甲基噻唑（0.47克）。

IR（液體石臘）：3270，1658，1535，1152，990，932，720cm-1

NMR（CDCl3，δ）：1.33（9H，s），4.57（2H，s），6.90（1H，s），9.00（1H，brS）

制備2

2-氨基-4-氯甲基噻唑鹽酸鹽（2克）和苯甲酸酐（10克）的混合物在116℃攪拌3小時40分鐘。反應(yīng)混合物用正己烷（200毫升）稀釋并回流30分鐘，然后進(jìn)行冷卻。過濾收集沉淀并用n-正己烷洗滌得粗產(chǎn)品，粗產(chǎn)品經(jīng)過硅膠色層柱層析，用氯仿洗脫得到2-苯甲酰氨基-4-氯甲基噻唑的純化產(chǎn)品（1.28克）。

熔點(diǎn)：129-131℃

IR（液體石臘）：3370，1673，1293，710cm-1

NMR（CDCl3，δ）：4.45（2H，s），6.95（1H，s），7.3-8.3（6H，m）

制備3

向2-氨基-4-氯甲基噻唑鹽酸鹽（2克）、無水吡啶（3.2克）和無水N，N-二甲基甲酰胺（10毫升）的混合物中于0-5℃，邊攪拌邊慢慢加入乙酸甲酸酸酐（1.7克）。在攪拌1小時以后，將反應(yīng)混合物倒入冷水中并用乙酸乙酯提取，提取液先后用1N鹽酸和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鎂干燥，蒸去溶劑收集殘余物并干燥得到2-甲酰氨基-4-氯甲基噻唑（0.94克）。

熔點(diǎn)：173-174℃（分解）

IR（液體石臘）：3165，3120，1690，1565，1288，850，720cm-1

NMR（DMSO-d6，δ）：4.74（2H，s），7.30（1H，s），8.48（1H，s），12.30（1H，brS）

制備4

向2-氨基-4-氯甲基噻唑鹽酸鹽（5克），無水吡啶（5毫升）和無水N，N-二甲基甲酰胺（25毫升）的混合物中，于0-3℃邊攪邊慢慢加入3，3-二甲基丁酰氯（4.4克），攪拌1小時后，將反應(yīng)混合物倒入冰水中，收集產(chǎn)生的沉淀，用水洗滌并干燥得到2-（3，3-二甲基丁酰氨基）-4-氯甲基噻唑（6.62克）。

熔點(diǎn)：165-168℃

IR（液體石臘）：3170，1650，1275，1130，960，740cm-1

NMR（DMSO-d6，δ）：1.02（9H，s），2.32（2H，s），4.71（2H，s），7.20（1H，s），12.12（1H，s）

制備5

向2-氨基-4-氯甲基噻唑鹽酸鹽（50克）、無水N，N-二甲基甲酰胺（250毫升）和無水吡啶（50毫升）的混合物中，于保持低于3℃的溫度下，邊攪拌邊滴加丙酰氯（30克），然后在同樣溫度下將反應(yīng)物攪拌20分鐘。將反應(yīng)混合物倒入冰水中（1500毫升）并且攪拌。過濾收集結(jié)晶并用水洗得到2-丙酰氨基-4-氯甲基噻唑（28.15）

IR（液體石臘）：3300，1698，1553，1270，710cm-1

NMR（DMSO-d6，δ）：1.23（3H，t，J＝7.2Hz），2.53（2H，q，J＝7.2Hz），4.55（2H.s），6.94（1H，s），10.19（1H，brS）

下列化合物（制備6-16）可以按制備4和5類似的方法得到。

制備6

2-戊酰氨基-4-氯甲基噻唑

熔點(diǎn)：111-116℃

IR（液體石臘）：3260，1694，1550，1165，710，663cm-1

NMR（DMSO-d6，δ）：0.8-2.7（9H，m），4.70（2H，s），7.16（1H，s），12.23（1H，s）

制備7

2-苯乙酰氨基-4-氯甲基噻唑

熔點(diǎn)：100-103℃

IR（液體石臘）：3180，3060，1655，1335，1310，1140，785，730，690cm-1

NMR（DMSO-d6，δ）：3.79（2H，s），4.73（2H，s），7.26（1H，s），7.36（5H，s），12.50（1H，s）

Mass（m/e）：266（M+），268（M++2）

制備8

2-丁酰氨基-4-氯甲基噻唑

熔點(diǎn)：115-117℃

IR（液體石臘）：3260，1690，1550，1265，710，660cm-1

NMR（DMSO-d6，δ）：0.90（3H，t，J＝7Hz），1.63（2H，sextet，J＝7Hz），2.40（2H，t，J＝7Hz），4.68（2H，s），7.16（1H，s），

12.20（1H，s）

Mass（m/e）：218（），220（+2）

制備9

2-環(huán)丙羰氨基-4-氯甲基噻唑

熔點(diǎn)：177-178℃

IR（液體石臘）：3190，3090，1657，1553，1197，710cm-1

NMR（CDCl3，δ）：0.8-1.8（5H，m），4.57（2H，s），6.90（1H，s），9.80（1H，brS）

制備10

2-乙氧羰氨基-4-氯甲基噻唑

IR（液體石臘）：3175，1716，1573，1290，1245，706cm-1

NMR（DMSO-d6，δ）：1.27（3H，t，J＝1.6Hz），4.23（2H，q，J＝6.6Hz），4.69（2H，s），7.23（1H，s）

Mass（m/e）：220（）

制備11

2-〔（2R）-2-乙氧丙酰氨基〕-4-氯甲基噻唑

IR（液體石臘）：1744，1705，1547，1230cm-1

NMR（CDCl3，δ）：1.55（3H，d，J＝7.2Hz），2.16（3H，s），4.54（2H，s），5.38（1H，q，J＝7.2Hz），6.90（1H，s），9.5（1H，brS）

〔α〕24.5D＝36°（c＝0.1，DMF）

制備12

2-〔（2s）-2-乙氧丙酰氨基〕-4-氯甲基噻唑

IR（液體石臘）：1744，1705，1547，1230cm-1

制備13

2-（3-甲氧丙酰氨基）-4-氯甲基噻唑

熔點(diǎn)：110-113℃（從乙酸乙酯重結(jié)晶）

IR（液體石臘）：3190，3075，1658，1565，1113，774cm-1

NMR（DMSO-d6，δ）：2.76（2H，t，J＝6.3Hz），3.46（3H，s），3.76（2H，t，J＝6.3Hz），460（2H，s），6.95（1H，s），9.87（1H，brS）

Mass（m/e）：234（）

制備14

2-（3-乙氧丙酰氨基）-4-氯甲基噻唑

熔點(diǎn)：118-119℃（從氯仿-四氯甲烷中重結(jié)晶）

IR（液體石臘）：3200，3090，1740，1660，1565cm-1

NMR（DMSO-d6，δ）：1.98（3H.s），2.77（2H，t，J＝6.0Hz），4.28（2H，t，J＝6.0Hz），4.70（2H，s），7.3（1H，s），9.27（1H，brS）

Mass（m/e）：262（）

制備15

2-（3-甲氧羰基丙酰氨基）-4-氯甲基噻唑

熔點(diǎn)：135-138℃（分解）

IR（液體石臘）：3275，3225，1735，1695，1560cm-1

NMR（DMSO-d6，δ）：2.69（4H，s），3.62（3H，s），4.72（2H，s），7.22（1H，s），12.25（1H，br）

Mass（m/e）：262（）

制備16

2-（N-甲基-N-丙酰氨基）-4-氯甲基噻唑

IR（液體石臘）：3100，1672，1123，790，713cm-1

NMR（CDCl3，δ）：1.27（3H，t，J＝8.0Hz），2.68（2H，q，J＝8.0Hz），3.72（3H，s），4.62（2H，s），6.97（1H，s）

制備17

向2-氨基-4-氯甲基噻唑鹽酸鹽（0.5克）在N，N-二甲基甲酰胺（5-毫升）的溶液中，加入存在于吡啶（0.24毫升）中的異氰酸甲酯（0.17克）。在4小時后，取加入異氰酸甲酯（0.1克），1小時后又加入異氰酸甲酯（0.1克），將反應(yīng)混合物于50℃加熱3.5小時。然后將反應(yīng)混合物倒入水中（20毫升）并用乙酸乙酯提?。?0毫升×2），有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥。蒸去溶劑，殘余物從乙醇和n-正己烷的混合物中重結(jié)晶得到2-（3-甲脲基）-4-氯甲基噻唑（230毫克）。

IR（液體石臘）：3400，3250，3100，1705，1650cm-1

NMR（DMSO-d6，δ）：2.67（3H，d，J＝5.0Hz），4.63（2H，s），6.4（1H，brS），7.03（1H，s），10.58（1H，brS）

Mass（m/e）：205（）

制備18

3-（1-乙?；?4-哌啶）吲哚（10.0克），溴芐（6.48克），碳酸鉀（5.70克）和氧化銅（Ⅱ）（0.26克）在無水N，N-二甲基甲酰胺（10毫升）的混合物回流30分鐘。將反應(yīng)混合物冷卻并用氯仿稀釋，濾去不溶物，減壓濃縮濾液，殘余物經(jīng)氧化鋁（400克）色譜柱層析，用甲苯和乙酸乙酯（20∶1v/v）混合液洗脫。洗脫液中含有所需的化合物，合并洗脫液，減壓濃縮得3-（1-乙?；?4-哌啶基-1-苯基吲哚（10.19克）。

IR（膜）：1640，1600，1500，1220，745，700cm-1

NMR（CDCl3，δ）：1.4-3.5（7H，m），2.11（3H，s），3.93（1H，brd，J＝13.5Hz），4.77（1H，brd，J＝13.5Hz），7.08（1H，s），7.45（5H，s），7.0-7.8（4H，m）

Mass（m/e）：318（）

制備19

3-（1-乙酰基-4-哌啶基）-1-苯基-吲哚（5.0克）和2N氫氧化鈉水溶液（30毫升）在乙醇（30毫升）中的混合物回流7.5小時。然后進(jìn)一步加入2N氫氧化鈉水溶液（30毫升），將混合物再回流5小時。在蒸去乙醇后的油狀殘余物用氯仿和甲醇（30∶1ν/ν）的混合物提取，提取液用水洗、硫酸鎂干燥、減壓濃縮，殘余物經(jīng)氧化鋁（500克）色譜柱層析，用氯仿與甲醇的混合物（100∶1至5∶1ν/ν）洗脫，洗脫液中含有所需的化合物，合并洗脫液，減壓蒸去溶劑得1-苯基-3-（4-哌啶基）吲哚（3.0克）。

下面的物理數(shù)據(jù)是它們的鹽酸鹽

熔點(diǎn)：279-282℃

IR（液體石臘）：2800-2300，1595，1500，1230，780，750，700cm-1

NMR（CF3COOD，δ）：1.8-4.0（9H，m），7.0-8.0（5H，m），7.45（5H，s）

Mass（m/e）：276（-HCl）

制備20

3-（1-乙酰基-1，4-二氫-4吡啶基）-5-甲氧基吲哚（3.0克）溶于熱的乙醇（150毫升）中，用亞當(dāng)斯催化劑（0.25克）進(jìn)行氫化?；旌衔镞^濾，減壓濃縮濾液得殘余物內(nèi)含3-（1-乙?；?4-哌啶基）-5-甲氧基吲哚。這殘余物用2N氫氧化鈉溶液（22毫升和乙醇930毫升）稀釋，并回流18小時。然后蓋去乙醇，殘余物冷卻。過濾收集殘余物，從乙醇和水的混合物中重結(jié)晶得5-甲氧基-3-（4-哌啶基）吲哚（1.92克）。

熔點(diǎn)：173-175℃

IR（液體石臘）：3310，1215，1030，795cm-1

NMR（DMSO-d6，δ）：1.3-2.1（4H，m），2.27（1H，s）2.4-3.3（5H，m），3.72（3H，s）6.64（1H，dd，J＝3Hz和9Hz），6.95（2H，d，J＝1.5Hz），7.16（1H，d，J＝9HZ），10.48

（1H，s）

Mass（m/e）：230（M）

制備21

向3-（1-乙?；?4-哌啶基）-吲哚（48.2克）在乙酸（1升）的溶液中，于15-20℃在超過1.5小時的時間邊攪拌邊慢慢加入氰基硼氫化鈉（95克）?；旌衔镌诃h(huán)境溫度中再攪拌3小時。然后進(jìn)一步加入氰基硼氫化鈉（10克），混合物攪拌1小時，反應(yīng)混合物用水稀釋，減壓濃縮，并放置過夜。向這個反應(yīng)混合物中加入2N氫氧化鈉水溶液（1.5升），混合物用乙酸乙酯（1升）提取3次。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥。蒸去溶劑，殘余物溶于四氫呋喃（200毫升）和2N氫氧化鈉水溶液的混合液中，此溶液在環(huán)境溫度下攪拌2小時，然后減壓濃縮，殘余物用乙酸乙酯（600毫升）提取，提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌、硫酸鎂干燥，蒸去溶劑，殘余物經(jīng)硅膠色譜柱層析，用氯仿和甲醇的混合物（50∶1ν/ν）洗脫得3-（1-乙?；?4-哌啶基）二氫吲哚（41.1克）。

IR（膜）：3340，3000，1640-1605（broad）cm-1

NMR（CDCl3，δ）：2.04（3H，s），1.0-4.8（13H，m），6.4-7.2（4H，m）

制備22

3-（1-乙?；?4-哌啶基）二氫吲哚（4.1克）和乙酸酐（300毫升）的混合物回流3小時。將過量的乙酸酐經(jīng)減壓蒸餾除去，殘余物溶于乙酸乙酯（500毫升）中，此溶液先后用飽和的碳酸氫鈉水溶液（100毫升）洗、用水（100毫升）洗、及用飽和氯化鈉水溶液洗，并用硫酸鎂干燥。蒸去溶劑，殘余物經(jīng)硅膠色譜柱層析，用氯仿與甲醇的混合物（40∶1ν/ν）進(jìn)行洗脫得3-（1-乙?；?4-吡啶基）-1-乙酰基二氫吲哚（32克）。

熔點(diǎn)：-123-124℃（從乙醇-二異丙醚中重結(jié)晶）

IR（液體石臘）：1655，1640，1485，1410，760cm-1

NMR（DMSO-d6，δ）：1.93（3H，s），2.15（3H，s），0.9-4.6（12H，m），6.8-7.3（3H，m），7.94（1H，d，J＝7.4Hz）

Mass（m/e）：286（）

制備23

向3-（1-乙?；?4-哌啶基）-1-乙?；溥胚幔?.3克）在濃硫酸（5毫升）的溶液中，在不超過10℃的溫度下，邊攪拌邊分小量地加入硝酸鉀（0.12克）?；旌衔镌谕瑯訙囟认聰嚢?小時，然后在環(huán)境溫度下攪拌7小時。將反應(yīng)混合物例入冰中，于環(huán)境溫度放置3天，該水溶液用2N氫氧化鈉水溶液中和，用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗，用硫酸鎂干燥，蒸去溶劑殘余物經(jīng)硅膠色譜柱層析，用氯仿和甲醇的混合物洗脫得3-（1-乙?；?4-哌啶基）-5-硝基-二氫吲哚（0.12克）

熔點(diǎn)：174-177℃（從乙醇-水中重結(jié)晶）

IR（液體石臘）：3240，1620，1610，1310，1280，1260cm-1

NMR（DMSO-d6，δ）：1.95（3H，s），0.9-4.7（12H，m），6.37（1H，d，J＝9.0Hz），7.16（1H，s）7.73（1H，d，J＝2.0Hz），7.86（1H，dd，J＝9.0Hz和2.0Hz）

Mass（m/e）;289（）

制備24

3-（1-乙?；?4-哌啶基）-5硝基-二氫吲哚（10.0克），二氧化錳（17克）和硝基苯（100毫升）的混合物在150℃加熱1小時，同時向反應(yīng)混合物中通入氮?dú)饬鳌７磻?yīng)混合物冷卻并濾去不溶物，殘余物用氯仿和甲醇（10∶1ν/ν）的混合物洗滌，合并濾液和洗液進(jìn)行濃縮，殘余物溶于氯仿與甲醇（400毫升，1∶1ν/ν）混合物中，濾去不溶物，濾液濃縮得3-（1-乙酰基-4-哌啶基）-5-硝基吲哚（4.67克）。

熔點(diǎn)：238-241℃（從甲醇中重結(jié)晶）

IR（液體石臘）：3250，1625，1615，1515，1330，1110，1000，740cm-1

NMR（DMSO-d6，δ）：2.02（3H，s），1.2-4.7（9H，m），7.3-8.5（4H，m），11.49（1H，brS）

Mass（m/e）：287（）

制備25

3-（1-乙酰基-4-哌啶基）-5-硝基吲哚（4克），2N氫氧化鈉水溶液（100毫升）和乙醇（100毫升）的混合物回流7小時。反應(yīng)混合物冷卻，過濾收集產(chǎn)生的沉淀，從乙醇-水中重結(jié)晶得3-（4-哌啶基）-5-硝基吲哚（2.64克）。

熔點(diǎn)：233-239℃（分解）

IR（液體石臘）：3350，3140，1520，1340，1330，1315，1260，1100cm

NMR（DMSO-d6，δ）：1.3-3.6（10H，m），7.28（1H，s）.7.42（1H，d，J＝9.0Hz），7.89（1H，dd，J＝2.0Hz和9.0Hz）8.44（1H，d，J＝2.0Hz）

Mass（m/e）：245（）

制備26

（1）2-氨基-4-氯甲基噻唑鹽酸鹽（69克）和水（500毫升）回流1小時，反應(yīng)混合物濃縮，殘余物在冰冷條件下邊攪拌邊用氫氧化鉀（37克）在甲醇（300毫升）的溶液調(diào)節(jié)pH至7.5。濾去不溶物，濾液濃縮得殘余物，內(nèi)含2-氨基-4-羥甲基噻唑，向殘余物中加入吡啶（20毫升），混合物冷卻，在7-8℃于超過40分鐘的時間滴加入乙酸酐（81毫升），在放置過夜后，濃縮反應(yīng)混合物，殘余物溶于氯仿（400毫升），有機(jī)溶液先后用1N鹽酸（150毫升），水（150毫升）和食鹽水洗，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)溶劑得到2-乙酰氨基-4-乙酰氧甲基噻唑（72.04克）。

IR（液體石臘）：3190，3075，1741，1722，1650，1580，1260，736cm-1

NMR（CDCl3，δ）：2.08（3H，s），2.24（3H，s）.5.08（2H，s），6.90（1H，s），10.30（1H，br）

Mass（m/e）：214（）

（2）2-乙酰氨基-4-乙酰氧甲基噻唑（72克），碳酸鉀（23.2克），甲醇（1.1升）和水（0.1升）的混合物在環(huán)境溫度中攪拌3小時20分鐘，濾去不溶物，濾液用2N鹽酸中和并蒸發(fā)。向殘余物中加入氯仿與甲醇（100毫升，1∶1ν/ν）的混合物，將混合物加熱，濾去不溶物，濃縮濾液，殘余物經(jīng)硅膠色譜柱層析純化，用氯仿和甲醇（10∶1ν/ν）的混合物洗脫得2-乙酰氨基-4-羥甲基噻唑（41.11克）。

IR（液體石臘）：3370，3180，1658，1563，1290，730cm-1

NMR（DMSO-d6，δ）：2.14（3H，s），4.48（2H，s）.5.12（1H，brS），6.88（1H，s），12.0（1H，brS）

Mass（m/e）：172（）

（3）向2-乙酰氨基-4-羥甲基噻唑（41克）在氯仿（2870毫升）和甲醇（164毫升）混合物的溶液中加入二氧化錳（410克），劇烈攪拌1小時20分鐘，過濾反應(yīng)混合物，將殘余物加至氯仿和甲醇（410毫升，10∶1ν/ν）的混合物中，混合物攪拌加熱并過濾，殘余物用氯仿和乙醇（160毫升，10∶1ν/ν）的混合物洗滌，合并每次濾液和洗液進(jìn)行蒸發(fā)得2-乙酰氨基-4-甲?；邕颍?5.04克）。

IR（液體石臘）：3180，3100，1690，1670，1275，740cm-1

NMR（DMSO-d，δ）：2.15（3H，s），8.23（1H，s），9.77（1H，s），12.37（1H，brS）

（4）2-乙酰氨基-4-甲?；邕颍?.05克），甲?；鶃喖谆交ⅲ?0.82克）和氯仿（360毫升）的混合物回流4小時，過濾收集產(chǎn)生的沉淀，并用氯仿洗滌得2-乙酰氨基-4-（2-甲?；蚁┗┼邕颍?.52克）。

合并濾液和洗液，蒸發(fā)，收設(shè)置得上述相同化合物（0.57克）。

熔點(diǎn)：262.5-263℃（從乙醇重結(jié)晶）

IR（液體石臘）：3180，3080，1666，1640，1623，1120，756cm-1

NMR（DMSO-d6，δ）：2.20（3H，s），6.67（1H，dd，J＝15.0和8.0Hz），7.70（1H，d，J＝15.0Hz），7.80（1H，s），9.72（1H，d，J＝8.0Hz），12.30（1H，brS）

（5）向2-乙酰氨基-4-（2-甲?；蚁┗┼邕颍?.24克）在N，N-二甲基甲酰胺的溶液中，加入10%鈀炭（11.2克）并通入氫氣4.5小時。過濾反應(yīng)混合物并濃縮濾液，殘余物徑硅膠色譜柱層析純化，用氯仿和甲醇（10∶1ν/ν）的混合物洗脫得2-乙酰氨基-4-（2-甲?；一┼邕颍?.06克）。

IR（液體石臘）：3170，3060，1724，1644，1379，1379，718cm-1

NMR（CDCl3，δ）：2.23（3H，s），2.6-3.3（4H，m），6.57（1H，s），9.80（1H，d，J＝1.0Hz）

Mass（m/e）：198（）

（6）向2-乙酰氨基-4-（2-甲?；一┼邕颍?.49克）在二異丙醚（170毫升）的溶液中，于冰冷條件下加入硼氫化鈉（120毫克），在同樣溫度下攪拌1小時。反應(yīng)混合物進(jìn)行濃縮，殘余物經(jīng)硅膠色譜柱層析純化，用氯仿和甲醇（20∶1ν/ν）的混合物洗脫，得2-乙酰氨基-4-（3-羥丙基）-噻唑（1.70克）。

IR（液體石臘）：3400，3200，3080，1660，1560cm-1

NMR（DMSO-d6，δ）：1.6-2.2（2H.m），2.5-3.0（2H，m），2.12（3H，s）3.31（1H，s），3.2-3.7（2H，m），6.72（1H，s），（11.77（1H，s）

Mass（m/e）：200（M）

（7）向2-乙酰氨基-4-（3-羥丙基）噻唑（1.5克）在氯仿（2毫升）的混懸液中加入氯化亞砜（1.1毫升），混合物加熱至60℃，反應(yīng)完成后將反應(yīng)混合物倒入冰水中并用碳酸氫鈉水溶液中和，混合物用氯仿提取，提取液用硫酸鎂干燥，濃縮得2-乙酰氨基-4-（3-氯丙基）-噻唑（1.50克）。

熔點(diǎn)：113-115℃（從甲苯-正己烷中重結(jié)晶）

IR（液體石臘）：3200，3060，1645，1550cm-1

NMR（CDCl3，δ）：2.10（2H，m），2.23（3H，s），2.83（2H，t，J＝8.0Hz），3.54（2H，t，J＝8Hz），6.55（1H，s），9.7（1H，br）

Mass（m/e）：218（），176，114

實(shí)例1

2-乙酰氨基-4-氯甲基噻唑（480毫克），3-（4-哌啶基）吲哚（500毫克）與碳酸氫鈉（310毫克）在N，N-二甲基甲酰胺（5毫升）和四氫呋喃（7毫升）的混合物中回流1小時40分鐘。反應(yīng)混合物冷卻至環(huán)境溫度后，減壓濃縮，殘余物在加入水（50毫升）之后用乙酸乙酯（50毫升）提取二次，提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，硫酸鎂干燥，減壓濃縮，殘余物經(jīng)硅膠色譜柱層析，用氯仿和甲醇（30∶1ν/ν）的混合物洗脫，洗脫液中得到2-乙酰氨基-4-〔4-3-吲哚基）哌啶子基甲基〕噻唑（270毫克）。

熔點(diǎn)：204-207℃（從乙醇重結(jié)晶）

IR（液體石臘）：3400，3165，1686，1263，1004，758，747cm-1

NMR（DMSO-d6，δ）：2.32（3H，s），1.4-3.2（9H.m），3.52（2H，s），6.8-7.65（6H，m），10.70（1H，s），12.08（1H，s）

Mass：354（）

元素分析：C19H22N4OS

計(jì)算值：C.38，H6.26，N15.81

實(shí)測值：C64.40，H6.06.N15.67

實(shí)例2

2-乙酰氨基-4-（2-氯乙基）噻唑（1克），3-（4-哌啶）吲哚（0.98克），碳酸氫鈉（620毫克）和碘化鉀（810毫克）在四氫呋喃（14毫升）和N，N-二甲基甲酰胺（10毫升）的混合物中回流4小時10分鐘。然后三次加入2-乙酰氨基-4-（2-氯乙基）噻唑（0.5克），混合物進(jìn)一步回流2小時20分鐘，在冷卻至環(huán)境溫度后，減壓濃縮反應(yīng)混合物，殘余物用氯仿和甲醇（100毫升，10∶1ν/ν）的混合物提取，提取液先后用水、飽和氯化鈉水溶液洗，用硫酸鎂干燥，減壓濃縮，殘余物經(jīng)硅膠色譜柱層析，用氯仿和甲醇（10∶1ν/ν）的混合物洗脫，洗脫液中得到2-乙酰氨基-4-〔2-〔4-（3-吲哚基）哌啶子基〕乙基〕-噻唑（500毫克）。

熔點(diǎn)：203-204℃（從乙醇中重結(jié)晶）

Mass：368（）

IR（液體石臘）：3275，1663，1560，1305，1106，740cm-1

NMR（DMSO-d6，δ）：2.13（3H，s），1.4-3.4（13H，m），6.80（1H，s），6.8-7.7（5H，m），10.79（1H，s），12.03（1H，brS）

元素分析：C20H24N4OS

計(jì)算值：C65.19，H6.56，N15.20

實(shí)測值：C65.30，H6.77，N15.21

實(shí)例3

2-新戊酰氨基-4-氯甲基噻唑（0.42克），3-（4-哌啶基）吲哚（0.34克），碳酸氫鈉（0.23克），N，N-二甲基甲酰胺（4.2毫升）和微量碘化鈉的混合物在50℃攪拌2小時。濾去不溶物，并用氯仿和甲醇（10∶1ν/ν的混合物洗滌濾液，合并洗液與濾液，減壓濃縮，殘余物經(jīng)硅膠色譜柱層析，從乙醇中重結(jié)晶得4-〔4-（3-吲哚基）哌啶子基甲基〕-2-新戊酰氨基噻唑（280毫克）。

熔點(diǎn)：93-96℃

IR（液體石臘）：3235，1684，1165，1148，1045，750cm-1

NMR（CDCl3，δ）：1.33（9H，s），1.5-3.4（9H，m），3.56（2H，s），6.73（1H，s），6.9-7.8（5H，m），8.10（1H，brS），9.00（1H，brS）

元素分析：C22H28N4OS.C2H5OH

計(jì)算值：C65.12，H7.74，N12.65

實(shí)測值：C65.11，H7.77，N12.60

實(shí)例4

2-環(huán)丙基羰氨-4-氯甲基噻唑（0.8克），3-（4-哌啶）吲哚（0.74克），碳酸氫鈉（0.34克）和N，N-二甲基甲酰胺（3.7毫升）在100℃加熱45分鐘。

然后按實(shí)例3的方法進(jìn)行操作，得到4-〔4-（3-吲哚基）哌啶子基甲基〕-2-環(huán)丙基-羰氨基噻唑（0.41克）

熔點(diǎn)：120-132℃（從乙腈中重結(jié)晶）

IR（液體石臘）：3560，3420，1673，1550，1270，1190，1000cm-1

NMR（DMSO-d6，δ）：0.6-1.3（4H，m），1.5-3.7（10H，m），3.57（2H，s）6.8-7.8（6H，m），10.90（1H.s），12.27（1H，s）

Mass（m/e）：380（）

元素分析：C21H24N4OS.H2O

計(jì)算值：C63.29，H6.58，N14.06

實(shí)測值：C63.44，H6.86.N14.00

實(shí)例5

在氮?dú)饬髦校?-（3-甲硫脲）-4-氯甲基噻唑（1.0克），3-（4-哌啶）吲哚（0.98克），碳酸氫鈉（0.45克）和N，N-二甲基甲酰胺（5毫升）的混合物在80-90℃加熱。然后濃縮反應(yīng)混合物，殘余物經(jīng)硅膠色譜壓析，用氯仿和甲醇的混合物（10∶1ν/ν）洗脫，洗脫部份含有所需的化合物，減壓濃縮收集，殘余物用正己烷沉淀得到4-〔4-（3-吲哚基）哌啶子基甲基〕-2-（3-甲基硫脲）-噻唑（540毫克）

熔點(diǎn)：222-224℃（分解）（從水-乙醇中重結(jié)晶）

IR（液體石臘）：3350，1715，1680，1550cm-1

NMR（DMSO-d6，δ）：1.5-3.2（12H，m），3.50（2H，brS），6.50（1H，m），6.8-7.2（2H，m），7.05（1H，d，J＝2.0Hz），7.08（1H，s），7.38（1H，dd，J＝2.0Hz和7.0Hz），7.55（1H，dd，J＝2.0Hzand7.0Hz），10.7（1H，brS）

Mass（m/e）：369（）

元素分析：C19H23N5OS

計(jì)算值：C61.76，H6.27，N18.95

實(shí)例6

2-丙酰氨基-4-氯甲基噻唑（5.11克），3-（4-哌啶基吲哚（5克），碳酸氫鈉（2.31克）和N，N-二甲基甲酰胺（25毫升）的混合物在102-103℃加熱，同時通入氮?dú)?，攪?小時。反應(yīng)混合物經(jīng)過濾，濃縮濾液，殘余物經(jīng)硅膠色譜柱層析，用氯仿和甲醇的混合物（10∶1ν/ν）洗脫，洗脫部份含有所需的化合物，合并洗脫液濃縮，并加入乙醇，將此溶液再一次濃縮，殘余物用二異丙醚研制得到4-〔4-（3-吲哚基）哌啶子基甲基〕-2-丙酰氨基噻唑（6.50克）。

熔點(diǎn)：191.5-195℃

IR（液體石臘）：3380，1673，1540，1180，738cm-1

NMR（DMSO-d6，δ）：1.07（3H，t，J＝7.2Hz），1.2-3.8（13H，m），6.8-7.7（6H，m），10.66（1H，brS），12.05（1H，brS）

下列化合物（實(shí)例7至51）可以按實(shí)例1，2，3，4，5或6類似方法制得。

實(shí)例7

2-乙酰氨基-4-〔3-〔4-（3-吲哚基）哌啶子基〕丙基〕-噻唑

熔點(diǎn)：168.5-170℃（從乙醇重結(jié)晶）

IR（Nujol）：3300，3100，1670，1570，1300，985，750cm-1

NMR（DMSO-d6，δ）：1.4-3.3（15H，m），2.12（3H，s），6.70（1H，s），6.8-7.7（5H，m），10.70（1H，brs），12.00（1H，brs）

Elementalanalysis：C21H26N4OS

Calcd.：C65.94，H6.85，N14.65

Found：C65.76，H6.36，N14.46

實(shí)例8

2-乙酰氨基-4-〔4-（3-吲哚基）-1，2，5，6-四氫吡啶-1-基甲基〕噻唑

熔點(diǎn)：217-219℃

IR（Nujol）：3150，1653，1310，1125，750cm-1

NMR（DMSO-d6，δ）：2.14（3H，s），2.4-3.5（6H，m），3.64（2H，s），6.10（1H，brs），6.97（1H，s），6.9-8.1（5H，m），11.05（1H，brs），12.00（1H，brs）

Elementalanalysis：C19H20N4OS·1/3CHCl3

Calcd.：C59.20，H5.22，N14.28

Found：C58.80，H5.34，N14.02

實(shí)例9

4-〔4-（3-吲哚基）哌啶子基甲基〕-2-苯甲酰氨基噻唑

熔點(diǎn)：104-106℃（從乙醇中重結(jié)晶）

IR（Nujol）：3150，1670，1300，1097，995，745，705cm-1

NMR（CDCl3，δ）：1.4-3.3（9H，m），3.37（2H，s），6.78（2H，s），6.9-8.4（12H，m）

Elementalanalysis：C24H24N4OS·C2H5OH

Calcd.：C67.51，H6.54，N12.11

Found：C67.70，H6.42，N12.13

實(shí)例10

4-〔4-（3-吲哚基）哌啶子基甲基〕-2-（3，3-二甲基丁酰基氨基）噻唑

熔點(diǎn)：224.5-226℃

IR（Nujol）：3390，3248，1650，1548，1327，740cm-1

NMR（DMSO-d6，δ）：1.03（9H，s），2.33（2H，s），1.3-3.3（9H，m），3.53（2H，s），6.95（1H，s），7.0-7.8（5H，m），10.75（1H，s），12.03（1H，s）

Elementalanalysis：C23H30N4OS

Calcd.：C67.28，H7.36，N13.65

Found：C67.58，H6.95，N13.54

實(shí)例11

4-〔4-（3-吲哚基）哌啶子基甲基〕-2-戊酰氨基噻唑

熔點(diǎn)：142-144℃

IR（Nujol）：3240，1693，1553，1105，745cm-1

NMR（DMSO-d6，δ）：0.8-3.7（18H，m），3.55（2H，s），6.92（1H，s），6.9-7.7（5H，m），10.73（1H，s），12.05（1H，brs）

Elementalanalysis：C22H28N4OS·C2H5OH

Calcd.：C65.13，H7.74，N12.66

Found：C64.60，H7.56，N12.63

實(shí)例12

4-〔4-（3-吲哚基）哌啶子基甲基-氨基噻唑

熔點(diǎn)：217-221℃

IR（Nujol）：3460，1690，1562，1280，852，755cm-1

NMR（DMSO-d6，δ）：1.5-3.8（9H，m），3.51（2H，s），6.8-7.7（6H，m），8.45（1H，s），10.70（1H，brs），12.13（1H，brs）

Elementalanalysis：C18H20N4OS

Calcd.：C63.51，H5.92，N16.46

Found：C63.54，H5.78，N16.31

實(shí)例13

4-〔4-（3-吲哚基）哌啶子基甲基〕-2-丁酰氨基噻唑

熔點(diǎn)：163-165℃（從乙醇中重結(jié)晶）

IR（Nujol）：3200（broad），1690，1555，745cm-1

NMR（DMSO-d6，δ）：0.90（3H，t，J＝7.5Hz），1.07（3H，t，J＝7.5Hz），3.53（2H，s），4.33（1H，brs），6.92（1H，s），6.9-7.7（5H，m），10.71（1H，s），12.02（1H，s）

Mass（m/e）：382（M+-C2H5OH）

Elementalanalysis：C21H26N4OS·C2H5OH

Calcd.：C64.45，H7.52，N13.07

Found：C64.19，H7.54，N13.07

實(shí)例14

4-〔4-（3-吲哚基）哌啶子基甲基〕-2-苯乙酰氨基噻唑

熔點(diǎn)：190-191℃（從乙醇中重結(jié)晶）

IR（Nujol）：3250，1660，1555，1545，735cm-1

NMR（DMSO-d6，δ）：3.52（2H，s），3.74（2H，s），6.92（1H，s），7.31（5H，s），6.9-7.7（5H，m），10.71（1H，s），12.33（1H，s）

Mass（m/e）：430（M+）

Elementalanalysis：C25H26N4OS

Calcd.：C69.74;H6.09，N13.01

Found：C69.48，H5.93，N13.16

實(shí)例15

4-〔4-（5-甲氧基-3-吲哚基）哌啶子基甲基〕-2-乙酰氨基噻唑

熔點(diǎn)：123-133℃

IR（Nujol）：3420，1690，1570，1290，1220，810cm-1

NMR（DMSO-d6，δ）：1.3-2.4（4H，m），2.11（3H，s），2.5-3.2（5H，m），3.34（2H，s），3.52（2H，s），3.74（3H，s），6.70（1H，dd，J＝3Hzand9Hz），6.90（1H，s），6.98（1H，d，J＝3Hz），7.03（1H，d，J＝3Hz），7.23（1H，d，J＝9Hz），10.55（1H，s），12.05（1H，s）

Mass（m/e）：384（M+-H2O）

Elementalanalysis：C20H24N4O2S·H2O

Calcd.：C59.68，H6.51，N13.92

Found：C59.70，H6.61，N13.70

實(shí)例16

4-〔4-（1-苯基-3-吲哚基）哌啶子基甲基〕-2-乙酰氨基噻唑

熔點(diǎn)：185-187℃

IR（Nujol）：3400-3200（broad），1690，1500，1265，745cm-1

NMR（CDCl3，δ）：1.6-3.3（9H，m），2.23（3H，s），3.59（2H，s），6.77（1H，s），7.09（1H，s），7.45（5H，s），7.0-7.8（4H，m），10.0（1H，brs）

Mass（m/e）：430（M+）

Elementalanalysis：C25H26N4OS

Calcd.：C69.74，H6.09，N13.01

Found：C69.78，H5.92，N12.72

實(shí)例17

4-〔4-（3-吲哚基）哌啶子基甲基〕-2-甲基-氨基噻唑

熔點(diǎn)：145-147℃（從乙腈中重結(jié)晶）

IR（Nujol）：3370，3230，1580，990，732cm-1

NMR（DMSO-d6，δ）：1.5-3.2（9H，m），2.86（3H，s），2.78（1H，s），3.39（2H，s），6.39（1H，s），6.7-7.8（5H，s），10.76（1H，s）

Mass（m/e）：326（M+）

Elementalanalysis：C18H22N4S

Calcd.：C66.23，H6.79，N17.16

Found：C66.53，H6.78，N17.28

實(shí)例18

4-〔4-（3-吲哚基）哌啶子基甲基〕-2-乙基-氨基噻唑

IR（Nujol）：3380，3210，1548，1525，740，700cm-1

NMR（DMSO-d6，δ）：1.29（3H，t，J＝7.0Hz），1.5-3.5（12H，m），3.40（2H，s），6.36（1H，s），6.8-7.8（5H，m），10.77（1H，s）

Mass（m/e）：340（M+）

Elementalanalysis：C19H24N4S

Calcd.：C67.02，H7.10，N16.45

Found：C67.28，H7.25，N16.75

實(shí)例19

4-〔4-（3-吲哚基）哌啶子基甲基〕-2-乙氧羰基氨基噻唑

熔點(diǎn)：85℃（分解）

IR（Nujol）：3440，1725，1563，1075，740cm-1

NMR（DMSO-d6，δ）：1.27（3H，t，J＝6.4Hz），1.5-3.5（9H，m），3.52（2H，s），4.23（2H，q，J＝6.4Hz），6.94（1H，s），7.0-7.8（5H，m），10.75（1H，s），11.60（1H，brs）

Mass（m/e）：384（M+）

Elementalanalysis：C20H24N4O2S·1/10CHCl3

Calcd.：C60.60，H6.13，N14.13

Found：C61.02，H6.10，N13.75

實(shí)例20

4-〔4-（1-甲基-3-吲哚基）哌啶子基甲基〕-2-乙酰氨基噻唑

熔點(diǎn)：176-177℃（從乙醇中重結(jié)晶）

IR（Nujol）：3150，1690，1550，1279，743cm-1

NMR（DMSO-d6，δ）：1.5-3.7（9H，m），2.16（3H，s），3.55（2H，s），3.74（3H，s），6.8-7.8（6H，m）

Mass（m/e）：368（M+）

Elementalanalysis：C20H24N4OS

Calcd.：C65.19，H6.56，N15.20

Found：C65.24，H6.22，N15.08

實(shí)例21

4-〔4-（5-硝基-3-吲哚基）哌啶子基〕-2-丙酰氨基噻唑

熔點(diǎn)：222-224℃

IR（Nujol）：3290，1670，1575，1520，1330，1250，1100，735cm-1

NMR（DMSO-d6，δ）：1.10（3H，t，J＝7.5Hz），2.40（2H，q，J＝7.5Hz），1.4-3.5（9H，m），3.50（2H，s），6.85（1H，s），7.3-8.5（4H，m），11.48（1H，brs），11.91（1H，brs）

Mass（m/e）：413（M+）

Elementalanalysis：C20H23N5O3S·1/5C2H5OH

Calcd.：C57.97，H5.73，N16.57

Found：C57.78，H5.49，N16.38

實(shí)例22

4-〔4-（3-吲哚基）哌啶子基甲基〕-2-〔（2R）-2-乙酰氧基丙酰氨基〕噻唑

NMR（CDCl3，δ）：1.55（3H，d，J＝6.9Hz），1.6-3.3（9H，m），2.17（3H，s），3.55（2H，s），5.38（1H，q，J＝6.9Hz），6.8-8.1（8H，m）

[α]24.5D＝12.0°（C＝0.1，DMF）

Mass（m/e）：426（M+）

實(shí)例23

4-〔4-（3-吲哚基）哌啶甲基〕-2-〔（2S）-2-乙酰氧基丙酰氨基〕噻唑

IR（液體石臘）：3430，1744，1692，1550，1463cm

實(shí)例24

4-〔4-（3-吲哚基）哌啶子基甲基〕-2-（3-甲氧基丙酰氨基）噻唑

熔點(diǎn)：157-158℃（從甲醇中重結(jié)晶）

IR（Nujol）：3200，1696，1554，1106，740cm-1

NMR（DMSO-d6，δ）：1.5-3.5（9H，m），2.65（2H，t，J＝6.0Hz），3.23（3H，s），3.52（2H，s），3.63（2H，t，J＝6.0Hz），6.8-7.6（6H，m），10.7（1H，s），12.06（1H，s）

Mass（m/e）：398（M+）

Elementalanalysis：C21H26N4O2S

Calcd.：C63.29，H6.58，N14.06

Found：C63.78，H6.64，N14.17

實(shí)例25

4-〔4-（3-吲哚基）哌啶子基甲基〕-2-（3-乙酰氧基丙酰氨基）噻唑

熔點(diǎn)：73-75℃

IR（Nujol）：3610，3430，1714，1680，1565cm-1

NMR（DMSO-d6，δ）：1.5-2.4（6H，m），2.0（3H，s），2.76（2H，t，J＝6.0Hz），2.6-3.25（3H，m），3.54（2H，s），4.28（2H，t，J＝6.0Hz），6.95（1H，s），7.06（1H，d，J＝2.0Hz），6.8-7.15（2H，m），7.33（1H，dd，J＝2.0Hzand7.0Hz），7.51（1H，dd，J＝2.0Hzand7.0Hz），10.71（1H，br），12.17（1H，br）

Elementalanalysis：C22H26N4O3S·2H2O

Calcd.：C57.12，H6.54，N12.11

Found：C57.38，H6.57，N12.07

實(shí)例26

4-〔4-（3-吲哚基）哌啶子基甲基〕-2-（3-甲氧羰基丙酰氨基）噻唑

熔點(diǎn)：101-107℃（從水-乙醇中重結(jié)晶）

IR（Nujol）：3410，1735，1695，1585cm-1

NMR（DMSO-d6，δ）：1.4-2.4（7H，m），2.8-3.15（2H，m），2.69（4H，s），3.54（2H，s），3.62（3H，s），6.93（1H，s），6.8-7.2（2H，m），7.07（1H，d，J＝2.0Hz），7.34（1H，dd，J＝2.0Hzand7.0Hz），7.53（1H，dd，J＝2.0Hzand7.0Hz），10.71（1H，br），12.1（1H，br）

Mass（m/e）：426（M+），394

Elementalanalysis：C22H26N4O3S·H2O

Calcd.：C59.44，H6.35，N12.60

Found：C59.84，H6.43，N12.62

實(shí)例27

4-〔4-（3-吲哚基）哌啶子基甲基〕-2-（N-甲基-N-丙酰氨基）噻唑

熔點(diǎn)：167-167.5℃

IR（Nujol）：3150，1670，1490，1123，735cm-1

NMR（DMSO-d6，δ）：1.10（3H，t，J＝7.5Hz），1.4-3.4（9H，m），2.69（2H，q，J＝7.5Hz），3.56（2H，s），3.63（3H，s），6.8-7.7（6H，m），10.70（1H，s）

Mass（m/e）：382（M+）

Elementalanalysis：C21H26N4OS

Calcd.：C65.94，H6.85，N14.65

Found：C66.44，H6.92，N14.74

實(shí)例28

4〔4-（3-吲哚基）哌啶子基甲基〕-2-乙酰氨基-5-氯代噻唑

熔點(diǎn)：145℃（分解）（從乙醇中重結(jié)晶）

IR（Nujol）：3440，1685，1574，1300，740cm-1

NMR（DMSO-d6，δ）：1.3-3.6（9H，m），2.13（3H，s），3.55（2H，s），6.8-7.7（5H，m），10.77（1H，s）

Mass（m/e）：390（M++2），388（M+）

Elementalanalysis：C19H21ClN4OS·H2O·1/2C2H5OH

Calcd.：C56.07，H5.78，N13.62

Found：C56.43，H5.60，N13.96

實(shí)例29

2-氨基-4-〔4-（3-吲哚基）哌啶子基甲基〕噻唑

熔點(diǎn)：195-198℃

IR（Nujol）：3300，1380，1330，1092，980，735cm-1

NMR（DMSO-d6，δ）：1.4-3.4（1H，m），6.30（1H，s），6.77（2H，s），6.8-7.7（5H，m），10.7（1H，s）

實(shí)例30

2-氨基-4-〔2-〔4-（3-吲哚基）哌啶子基〕乙基〕-噻唑

熔點(diǎn)：173.5-176.0℃

IR（Nujol）：3425，3250，1615，1505，1340，1120，750cm-1

NMR（DMSO-d6，δ）：1.3-3.3（13H，m），6.15（1H，s），6.74（2H，s），6.8-7.7（5H，m），10.70（1H，brs）

實(shí)例31

4-〔3-〔4-（3-吲哚基）哌啶子基〕丙基〕-2-氨基噻唑

熔點(diǎn)：108-109℃

IR（Nujol）：3450，3100，1635，1530cm-1

NMR（DMSO-d6，δ）：1.5-3.0（15H，m），6.03（1H，s），6.68（2H，s），6.9-7.5（5H，m）

實(shí)例32

4-〔4-（3-吲哚基）哌啶子基甲基〕-2-甲磺酰氨基噻唑

熔點(diǎn)：215-217℃

IR（Nujol）：3310，1380，1260，1116，967，743cm-1

NMR（DMSO-d6，δ）：1.5-3.3（9H，m），2.80（3H，s），3.50（2H，s），6.68（1H，s），6.8-7.7（5H，m），10.72（1H，s）

實(shí)例33

4-〔2-〔4-（3-吲哚基）哌啶子基〕乙基〕2-甲磺酰氨基噻唑

熔點(diǎn)：141-144℃

IR（Nujol）：1120，1100，968，740cm-1

NMR（DMSO-d6，δ）：1.5-3.4（13H，m），2.80（3H，s），6.41（1H，s），6.8-7.8（5H，m），10.70（1H，brs）

實(shí)例34

4-〔4-（3-吲哚基）哌啶子基甲基〕-2-異丁酰氨基噻唑

熔點(diǎn)：183-187℃

IR（Nujol）：3280，3100，1533，1100，758cm-1

NMR（DMSO-d6，δ）：1.14（6H，d），1.2-3.7（12H，m），6.8-7.7（6H，m），10.70（1H，brs），12.05（1H，brs）

實(shí)例35

4-〔4-（3-吲哚基）哌啶子基甲基〕-2-乙基磺酰氨基噻唑

熔點(diǎn)：181-186℃（從乙醇中重結(jié)晶）

IR（Nujol）：3270，1465，1110，1017，738cm-1

NMR（DMSO-d6，δ）：1.22（3H，t，J＝7.6Hz），1.5-3.7（11H，m），3.47（2H，s），6.57（1H，s），6.9-7.8（5H，m），9.46（1H，brs），10.78（1H，s）

實(shí)例36

4-〔4-（3-吲哚基）哌啶子基甲基〕-2-異丙基磺酰氨基噻唑鹽酸鹽

熔點(diǎn)：230-238℃

IR（Nujol）：3365，1540，1460，1118，883，740cm-1

NMR（DMSO-d6，δ）：1.24（6H，d，J＝4.2Hz），1.8-3.7（12H，m），4.27（2H，s），6.8-7.0（6H，m）

實(shí)例37

4-〔2-〔4（3-吲哚基）哌啶子基〕乙基〕-2-乙基-磺酰氨基噻唑鹽酸鹽

熔點(diǎn)：222-228℃

IR（Nujol）：3250，2650，1544，1293，1117，890，743cm-1

NMR（DMSO-d6，δ）：1.22（3H，t，J＝7.8Hz），1.8-4.0（17H，m），6.40（1H，s），6.7-7.8（5H，m），10.75（1H，brs）

實(shí)例38

4-〔3-〔4-（3-吲哚基）哌啶子基〕丙基〕-2-磺酰氨基噻唑

熔點(diǎn)：210-214℃

IR（Nujol）：3350，1535cm-1

NMR（DMSO-d6，δ）：1.5-3.3（15H，m），2.72（3H，s），5.80（1H，brs），6.25（1H，s），6.9-7.5（5H，m），10.7（1H，brs）

實(shí)例39

4-〔4-（3-吲哚基）哌啶子基甲基〕-2-（2-乙酰氧基-乙酰氨基）噻唑

熔點(diǎn)140-144℃

IR（Nujol）：3410，1750，1705，1585cm-1

NMR（DMSO-d6，δ）：1.5-2.4（5H，m），2.13（3H，s），2.6-3.9（4H，m），3.54（2H，brs），4.75（2H，brs），6.8-7.2（2H，m），7.0（1H，s），7.08（1H，d，J＝2.0Hz），7.35（1H，dd，J＝2.0and7.0Hz），7.55（1H，dd，J＝2.0and7.0Hz）

實(shí)例40

4-〔4-（3-吲哚基）哌啶子基甲基〕-2-（2-甲氧基-乙酰氨基）噻唑鹽酸鹽

熔點(diǎn)：190-205℃

IR（Nujol）：3400，2650，2550，1695，1550cm-1

NMR（DMSO-d6，δ）：2.08（3H，s），4.20（2H，s），4.33（2H，brs），1.9-3.8（9H，m），6.8-7.8（6H，m），10.88（1H，brs），12.15（1H，brs）

實(shí)例41

4-〔4-（5-氨基-3-吲哚基）哌啶子基甲基〕-2-丙酰氨基噻唑

熔點(diǎn)：115-118℃（分解）

IR（Nujol）：3400，3300，3200，1685，1555，1350，1330，1275，1200cm-1

NMR（DMSO-d6，δ）：1.05（3H，t，J＝7.0Hz），2.41（2H，q，J＝7Hz），1.3-3.6（9H，m），3.50（2H，s），4.30（2H，brs），6.3-7.0（5H，m），10.10（1H，brs），11.88（1H，brs）

實(shí)例42

4-〔4-（5-乙酰氨基-3-吲哚基）哌啶子基甲基〕-2-丙酰氨基噻唑

熔點(diǎn)：263-267℃

IR（Nujol）：3370，1680，1650，1590，1560cm-1

NMR（DMSO-d6，δ）：1.08（3H，d，J＝9.0Hz），2.0（3H，s），2.35（2H，q，J＝9.0Hz），1.4-3.2（9H，m），3.48（2H，s），6.8-9.56（5H，m），10.55（1H，brs），11.93（1H，brs）

實(shí)例43

4-〔4-（3-吲哚基）哌啶子基甲基〕-2-（D-乳酰氨基）噻唑

熔點(diǎn)：213-216.5℃

IR（Nujol）：3360，3190，1663，1570，1138cm-1

NMR（DMSO-d6，δ）：1.27（3H，d，J＝6.6Hz），1.4-3.6（9H，m），3.52（2H，s），4.30（1H，q，J＝6.6Hz），5.6（1H，brs），6.8-7.7（6H，m），10.68（1H，s），11.50（1H，brs）

[α]24.5D＝5°（c＝0.1，DMF）

實(shí)例44

4-〔4-（3-吲哚基）哌啶子基甲基〕-2-（L-乳酰氨基）噻唑

熔點(diǎn)：212-216℃

〔α〕24.5D＝-5°（c＝0.1，二甲基甲酰胺）

實(shí)例45

4-〔4-（3-吲哚基）哌啶子基甲基〕-2-乙醇酰氨基噻唑

熔點(diǎn)：185-188℃

IR（Nujol）：3250，1680，1530cm-1

NMR（DMSO-d6，δ）：1.4-3.4（9H，m），3.51（2H，s），4.10（2H，s），6.8-7.2（2H，m），6.96（1H，s），7.07（1H，d，J＝2.0Hz），7.35（1H，dd，J＝2.0Hzand7.0Hz），7.58（1H，dd，J＝2.0Hzand7.0Hz），10.65（1H，brs）

實(shí)例46

4-〔4-（3-吲哚基）哌啶子基甲基〕-2-三氟乙酰氨基噻唑

熔點(diǎn)：244-247℃

IR（Nujol）：3340，1594，1238，890cm-1

NMR（DMSO-d6，δ）：1.60-3.8（10H，m），4.20（2H，s），6.8-7.9（6H，m），10.83（1H，s）

實(shí)例47

4-〔4-（3-吲哚基）哌啶子基甲基〕-2-丙烯酰氨基噻唑

IR（Nujol）：3300（br），1670，1630，1555cm-1

NMR（DMSO-d6，δ）：1.3-2.4（4H，m），2.8-3.1（2H，m），3.2-3.4（3H，m），3.57（2H，s），5.87（1H，dd，J＝8.0Hzand4.0Hz），6.45（1H，d，J＝4.0Hz），6.47（1H，d，J＝8.0Hz），6.8-7.15（2H，m），7.0（1H，s），7.08（1H，d，J＝2.0Hz），7.35（1H，dd，J＝7.0Hzand2.0Hz），7.53（1H，dd，J＝7.0Hzand2.0Hz），10.7（1H，brs），12.3（1H，br）

實(shí)例48

4-〔4-（3-吲哚基）哌啶子基甲基〕-2-丁烯酰氨基噻唑

熔點(diǎn)：115-118℃

IR（Nujol）：3250，1690，1650，1550cm-1

NMR（DMSO-d6，δ）：1.4-2.35（7H，m），1.87（3H，d，J＝6.0Hz），2.8-3.1（2H，m），3.52（2H，s），6.16（1H，dd，J＝1.0Hzand15.0Hz），6.8-7.2（5H，m），7.31（1H，dd，J＝8.0Hzand2.0Hz），7.51（1H，dd，J＝8.0Hzand2.0Hz），10.69（1H，brs），12.10（1H，brs）

實(shí)例49

4-〔4-（3-吲哚基）哌啶子基甲基〕-2-（3-羧基丙酰氨基）噻唑

熔點(diǎn)：165-175℃（分解）

IR（Nujol）：3150（br），2550（br），1680，1550cm-1

NMR（DMSO-d6，δ）：1.5-2.4（7H，m），2.60（4H，m），2.8-3.2（2H，m），3.55（2H，s），6.93（1H，s），6.85-7.20（2H，m），7.07（1H，d，J＝2.0Hz），7.33（1H，dd，J＝3.0Hzand7.0Hz），7.53（1H，dd，J＝3.0Hzand7.0Hz），10.73（1H，br），12.2（1H，br）

實(shí)例50

4-〔4-（3-吲哚基）哌啶子基甲基〕-2-（3-羥丙酰氨基）噻唑

熔點(diǎn)：212-218℃（分解）

IR（Nujol）：3200，1650，1550cm-1

NMR（DMSO-d6，δ）：1.3-2.3（6H，m），2.55（2H，t，J＝6.0Hz），2.6-3.1（3H，m），3.51（2H，s），3.70（2H，t，J＝6.0Hz），4.6（1H，br），6.90（1H，s），7.05（1H，d，J＝2.0Hz），6.8-7.1（2H，m），7.30（1H，dd，J＝7.0Hzand2.0Hz），7.49（1H，dd，J＝7.0Hzand2.0Hz），10.67（1H，br），11.9（1H，br）

實(shí)例51

4-〔4-（3-吲哚基）哌啶子基甲基〕-2-（3-嗎啉代丙酰氨基）噻唑鹽酸鹽

熔點(diǎn)：190-196℃

IR（Nujol）：3450，3150，2650，1690，1545cm-1

NMR（DMSO-d6，δ）：3.92（4H，m），4.32（2H，br）6.86-7.16（2H，m），7.08（1H，d，J＝2.0Hz），7.35（1H，dd，J＝2.0Hzand8.0Hz），7.59（1H，s），7.66（1H，dd，J＝2.0Hzand8.0Hz），10.9（1H，br），10.15（1H，br），10.6（1H，br），12.54（1H，br）

實(shí)例52

2-乙酰氨基-4-〔4-（3-吲哚基）哌啶子基甲基〕-噻唑（1.2克）在乙醇（3毫升）和10%鹽酸（9毫升）的混合物中，于80℃攪拌2.5小時。冷卻到環(huán)境溫度后，反應(yīng)溫合物進(jìn)行減壓濃縮，在冰冷條件下，向殘余物中滴加10%氫氧化鈉水溶液12毫升），冷卻產(chǎn)生結(jié)晶，用水洗結(jié)晶，干燥，從乙醇中重結(jié)晶得2-氨基-4-〔4-（3-吲哚基）哌啶子基甲基〕-噻唑（410毫克）。

熔點(diǎn)：195-198℃

IR（Nujol）：3300，1380，1330，1092，980，735cm-1

NMR（DMSO-d6，δ）：1.4-3.4（11H，m），6.30（1H，s），6.77（2H，s），6.8-7.7（5H，m），10.7（1H，s）

Elementalanalysis：C17H20N4S

Calcd.：C65.35，H6.45，N17.93

Found：C65.46，H6.42，N17.55

下列化合物（實(shí)例53和54）可按實(shí)例52類似方法得到。

實(shí)例53

2-氨基-4-〔2-〔4-（3-吲哚基）哌啶子基〕乙基〕-噻唑

熔點(diǎn)：173.5-176.0℃（從乙醇中重結(jié)晶）

IR（Nujol）：3425，3250，1615，1505，1340，1120，750cm-1

NMR（DMSO-d6，δ）：1.3-3.3（13H，m），6.15（1H，s），6.74（2H，s），6.8-7.7（5H，m），10.70（1H，brs）

Mass（m/e）：326（M+）

Elementalanalysis：C18H22N4S

Calcd.：C66.23，H6.79，N17.16

Found：C66.03，H6.67，N16.79

實(shí)例54

4-〔3-〔4-（3-吲哚基）哌啶子基〕丙基〕-2-氨基噻唑

熔點(diǎn)108-109℃（從乙醇中重結(jié)晶）

IR（Nujol）：3450，3100，1635，1530cm-1

NMR（DMSO-d6，δ）：1.5-3.0（15H，m），6.03（1H，s），6.68（2H，s），6.9-7.5（5H，m）

Mass（m/e）：340（M+）

Elementalanalysis：C19H24N4S·C2H5OH

Calcd.：C65.25，H7.82，N14.49

Found：C64.90，H7.56，N14.40

實(shí)例55

向2-氨基-4-〔4-（3-吲哚基）哌啶子基甲基〕噻唑（1.73克），三乙胺（3.1毫升）和N，N-二甲基甲酰胺（15毫升）的混合物中，在5-7℃，邊攪拌邊滴加甲基磺酰氯（0.86毫升）在二氯甲烷（1毫升）的溶液，混合物在同樣溫度下進(jìn)一步攪拌1.5小時。向反應(yīng)混合物中加入水（50毫升），用氯仿和甲醇（60毫升，10∶1ν/ν）的混合物提取二次，提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌、硫酸鎂干燥，減壓濃縮，殘余物溶于四氫呋喃（40毫升），然后漸漸加入10%氫氧化鈉水溶液（20毫升），混合物在環(huán)境溫度下攪拌過夜。反應(yīng)混合物用稀鹽酸調(diào)節(jié)至pH7.0，用氯仿和甲醇（100毫升，10∶1ν/ν）的混合物提取，分離有機(jī)層，用水洗，硫酸鎂干燥，減壓蒸去溶劑，殘余物經(jīng)硅膠色譜柱層析，用氯仿和甲醇（10;1ν/ν）的混合物作洗脫劑，洗脫液得到4-〔4-（3-吲哚基）哌啶子基甲基〕-2-甲基磺酰氨基噻唑（480毫克）。

熔點(diǎn)：215-217℃〔從氯仿-甲醇（20∶1ν/ν）重結(jié)晶〕

IR（Nujol）：3310，1380，1260，1116，967，743cm-1

Mass：390（M+）

NMR（DMSO-d6，δ）：1.5-3.3（9H，m），2.80（3H，s），3.50（2H，s），6.68（1H，s），6.8-7.7（5H，m），10.72（1H，s）

Elementalanalysis：C18H22N4O2S2

Calcd.：C55.36，H5.68，N14.35

Found：C55.13，H5.48，N14.03

實(shí)例56

向4-〔4-（3-吲哚基）哌啶子基甲基〕-2-氨基噻唑（1.5克），三乙胺（2.68毫升）和N，N-二甲基甲酰胺（15毫升）的混合物中，在冰冷的條件下于10分鐘時間滴加兩酰氯（0.63毫升）在二氯甲烷（1.2ml）中的溶液。反應(yīng)混合物溶于氯仿和甲醇（100毫升，10∶1ν/ν）的混合物中，并先后用水（50毫升×3）和食鹽水（50毫升）洗，硫酸鎂干燥，蒸發(fā)溶劑，殘余物經(jīng)硅膠色譜柱層析，用氯仿和甲醇（30∶1至15∶1ν/ν）的混合物洗脫，洗脫部份含有所需的化合物，合并洗脫液并濃縮得殘余物，將殘余物從乙醇重結(jié)晶得4-〔4-（3-吲哚基）哌啶子基甲基〕-2-丙酰氨基噻唑（0.72克）

熔點(diǎn)：191.5-195℃

IR（Nujol）：3380，1673，1540，1180，738cm-1

NMR（DMSO-d6，δ）：1.07（3H，t，J＝7.2Hz），1.2-3.8（13H，m），6.8-7.7（6H，m），10.66（1H，brs），12.05（1H，brs）

Mass：368（M+）

Elementalanalysis：C20H24N4OS·1/2C2H5OH

Calcd.：C64.42，H6.95，N14.31

Found：C64.62，H6.66，N14.63

實(shí)例57

向4-〔4-（3-吲哚基）哌啶子基甲基〕-2氨基噻唑（3.0克），三乙胺（5.4毫升）和N，N-二甲基甲酰胺（30毫升）的混合物中，于0℃，30分鐘時間，在通入氮?dú)饬鞯那闆r下，邊攪拌邊滴加環(huán)丙羰基氯（2.18毫升）在二氯甲烷（2.5毫升）中的溶液。在反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)混合物過濾并濃縮濾液，殘余物經(jīng)硅膠色譜柱層析，用氯仿和甲醇（20∶1ν/ν）的混合物作洗脫劑，得到4-〔4-（3-吲哚基）哌啶子基甲基〕-2-環(huán)丙羰基氨基噻唑（2.9克）。

熔點(diǎn)：120-132℃〔從乙醇-水（1∶1ν/ν）重結(jié)晶〕

IR（Nujol）：3560，3420，1673，1550，1270，1190，1000cm-1

NMR（DMSO-d6，δ）：0.6-1.3（4H，m），1.5-3.7（10H，m），3.57（2H，s），6.8-7.8（6H，m），10.90（1H，s），12.27（1H，s）

實(shí)例58

向2-氨基-4-〔2-〔4-（3-吲哚基）-哌啶子基〕乙基〕噻唑（1.24克）和三乙胺（2.1毫升）在N，N-二甲基甲酰胺（10毫升）的溶液中，于0-5℃慢慢加入甲基磺酰氯（0.6毫升）在二氯甲烷（2毫升）中的溶液，混合物攪拌1.5小時，加入甲基磺酰氯（0.3毫升），混合物攪拌2小時。

然后按實(shí)例55的操作進(jìn)行，得到4-〔2-〔4-（3-吲哚基）哌啶子基〕乙基〕-2-甲基磺酰氨基噻唑（0.13克）。

熔點(diǎn)：141-144℃

IR（Nujol）：1120，1100，968，740cm-1

NMR（DMSO-d6，δ）：1.5-3.4（13H，m），2.80（3H，s），6.41（1H，s），6.8-7.8（5H，m），10.70（1H，brs）

Mass：404（M+）

Elementalanalysis：C19H24N4O2S2·1/4CHCl3

Calcd.：C53.23，H5.57，N12.89

Found：C52.95，H5.65，N12.69

實(shí)例59

向4-〔4-（3-吲哚基）哌啶子基甲基〕-2-氨基噻唑（2克），三乙胺（0.98毫升）和N，N-二甲基甲酰胺（20毫升）的混合物中，于1-3℃，25分鐘時間，加入三氟乙酸酐（0.99毫升），混合物攪拌30分鐘。將三乙胺（0.18毫升）和三氟乙酸酐（0.27毫升）加到混合物中去，混合物攪拌35分鐘，然后再加入三乙胺（0.27毫升）和三氟乙酸酐（0.27毫升），混合物攪拌1.5小時。反應(yīng)混合物進(jìn)行濃縮，殘余物經(jīng)硅膠色譜柱層析，用氯仿和甲醇（10∶1ν/ν）的混合物洗脫，得到4-〔4-（3-吲哚基）哌啶子基甲基〕-2-三氟乙酰氨基噻唑（0.46克）。

熔點(diǎn)：244-247℃（從N，N-二甲基甲酰胺中重結(jié)晶）

IR（Nujol）：3340，1594，1238，890cm-1

NMR（DMSO-d6，δ）：1.60-3.8（10H，m），4.20（2H，s），6.8-7.9（6H，m），10.83（1H，s）

Mass（m/e）：408（M+）

Elementalanalysis：C19H19F3N4OS

Calcd.：C55.87，H4.69，N13.72

Found：C56.10，H4.69，N13.95

實(shí)例60

向4-〔4-（3-吲哚基）哌啶子基甲基〕-2-氨基噻唑（1克），三乙胺（1.3克）和N，N-二甲基甲酰胺（10毫升）的混合物中，于冰冷條件下，在通入氮?dú)饬鞯那闆r中，于20分鐘時間，邊攪拌邊滴加2-乙酰氧基乙酰氯（0.87克）在二氯甲烷（1毫升）中的溶液。在3小時后，過濾反應(yīng)混合物，在濾紙上的殘余物用N，N-二甲基甲酰胺（10毫升）洗，合并濾液和洗液，減壓濃縮除去溶劑，殘余物經(jīng)硅膠色譜柱層析，用氯仿和甲醇（20∶1ν/ν）的混合物洗脫，洗脫部份含有所需的化合物，收集洗脫液并減壓濃縮，殘余物從水和乙醇的混合物中重結(jié)晶，得4-〔4-（3-吲哚基）哌啶子基甲基〕-2-（2-乙酰氧基乙酰氨基）噻唑（0.23克）。

熔點(diǎn)：140-144℃

IR（Nujol）：3410，1750，1705，1585cm-1

NMR（DMSO-d6，δ）：1.5-2.4（5H，m），2.13（3H，s），2.6-3.9（4H，m），3.54（2H，brs），4.75（2H，brs），6.8-7.2（2H，m），7.0（1H，s），7.08（1H，d，J＝2.0Hz），7.35（1H，dd，J＝2.0Hzand7.0Hz），7.55（1H，dd，J＝2.0Hzand7.0Hz）

Mass（m/e）：412（M+）

Elementalanalysis：C22H24N4O3S·H2O

Calcd.：C58.58，H6.09，N13.01

Found：C58.71，H6.21，N12.90

實(shí)例61

4-〔4-（3-吲哚基）哌啶子基甲基〕-2-氨基噻唑（1.5克）溶于N，N-二甲基甲酰胺（15毫）中，向其加入三乙胺（2.69毫升）。然后在0℃時，邊攪拌邊加入3-甲氧羰基丙酰氯在二氯甲烷中的溶液，直到起始化合物消失為止。過濾反應(yīng)混合物，濃縮濾液，殘余物經(jīng)硅膠色譜柱層析，用氯仿和甲醇的混合物進(jìn)行洗脫，得到4-〔4-3-吲哚基）哌啶子基甲基〕-2-（3-甲氧羰基丙酰亞胺基）-3-（3-甲氧羰基丙酰基）噻唑啉（1.35克）。

熔點(diǎn)：171-173℃（從乙醇-水中重結(jié)晶）

IR（Nujol）：3150，1745，1680cm-1

NMR（DMSO-d6，δ）：1.5-2.4（6H，m），2.50（4H，s），2.67（4H，s），2.7-3.1（3H，m），3.54（2H，s），3.60（6H，s），6.93（1H，s），7.08（1H，d，J＝2.0Hz），6.9-7.15（2H，m），7.33（1H，dd，J＝2.0Hzand7.0Hz），7.52（1H，dd，J＝2.0Hzand7.0Hz），10.7（1H，br）

Elementalanalysis：C27H32N4O6S·H2O

Calcd.：C58.05，H6.13，N10.03

Found：C58.16，H6.02，N10.15

向4-〔4-（3-吲哚基）哌啶子基甲基〕-2（3-甲氧羰基丙酰亞胺基）-3-（3-甲氧羰基丙?；┼邕蜻?00毫克）中，加入乙醇（25毫升）和1N氫氧化鈉水溶液（3.2毫升），混合物在50℃加熱6.5小時。向反應(yīng)混合物中加入1N鹽酸（3.2毫升），蒸發(fā)溶劑，在殘余物從乙醇和水中的混合物中重結(jié)晶后，過濾收集結(jié)晶并用水洗，得到4-〔4-（3-吲哚基-哌啶子基甲基〕-2-（3-羧丙酰氨基）噻唑（280毫）。

熔點(diǎn)：165-175℃（分解）

IR（Nujol）：3150（br），2550（br），1680，1550cm-1

NMR（DMSO-d6，δ）：1.5-2.4（7H，m），2.60（4H，m），2.8-3.2（2H，m），3.55（2H，s），6.93（1H，s），6.85-7.20（2H，m），7.07（1H，d，J＝2.0Hz），7.33（1H，dd，J＝3.0Hzand7.0Hz），7.53（1H，dd，J＝3.0Hzand7.0Hz），10.73（1H，br），12.2（1H，br）

Mass（m/e）：394（M+-18），312

Elementalanalysys：C21H24N4O3S·H2O

Calcd.：C58.58，H5.62，N13.01

Found：C58.32，H5.87，N12.91

下列化合物（實(shí)例62至100）按實(shí)例55、56、57、58、59、60或61類似方法可以得到。

實(shí)例62

4-〔4-（3-吲哚基）哌啶子基甲基〕-2-異丁酰氨基噻唑

IR（Nujol）：3280，3100，1533，1100，758cm-1

NMR（DMSO-d6，δ）：1.14（6H，d），1.2-3.7（12H，m），6.8-7.7（6H，m），10.70（1H，brs），12.05（1H，brs）

Mass：382（M+）

Elementalanalysis：C21H26N4OS·1/2C2H5OH

Calcd.：C65.16，H7.21，N13.81

Found：C65.31，H7.15，N13.75

實(shí)例63

4-〔4-（3-吲哚基）哌啶子基甲基〕-2-乙磺酰氨基噻唑

熔點(diǎn)：181-186℃（從乙醇中重結(jié)晶）

IR（Nujol）：3270，1465，1110，1017，738cm-1

NMR（DMSO-d6，δ）：1.22（3H，t，J＝7.6Hz），1.5-3.7（11H，m），3.47（2H，s），6.57（1H，s），6.9-7.8（5H，m），9.46（1H，brs），10.78（1Hs）

Mass（m/e）：404（M+）

Elementalanalysis：C19H24N4O2S2

Calcd.：C56.41，H5.98，N13.85

Found：C56.13，H5.93，N13.52

實(shí)例64

4-〔4-（3-吲哚基）哌啶子基甲基〕-2-異丙磺酰氨基噻唑和它的鹽酸鹽

下列是鹽酸鹽的物理數(shù)據(jù)：

熔點(diǎn)：230-238℃（從乙醇中重結(jié)晶）

IR（Nujol）：3365，1540，1460，1118，883，740cm-1

NMR（DMSO-d6，δ）：1.24（6H，d，J＝4.2Hz），1.8-3.7（12H，m），4.27（2H，s），6.8-7.0（6H，m）

Elementalanalysis：C20H26N4O2S2·HCl·7/10EtOH

Calcd.：C52.75，H6.45，N11.50

Found：C52.52，H6.17，N11.81

實(shí)例65

4-〔2-〔4-（3-吲哚基）哌啶子基〕乙基〕-2-乙基磺酰氨基噻唑和它的鹽酸鹽

下列是鹽酸鹽的物理數(shù)據(jù)：

熔點(diǎn)：222-228℃（從70%乙醇中重結(jié)晶）

IR（Nujol）：3250，2650，1544，1293，1117，890，743cm-1

NMR（DMSO-d6，δ）：1.22（3H，t，J＝7.8Hz），1.8-4.0（17H，m），6.40（1H，s），6.7-7.8（5H，m），10.75（1H，brs）

Elementalanalysis：C20H26N4O2S2·HCl

Calcd.：C52.79，H5.98，N12.31

Found：C52.66，H5.70，N12.25

實(shí)例66

4-〔3-〔4-（3-吲哚基）哌啶子基〕丙基〕-2-甲磺酰氨基噻唑

熔點(diǎn)：210-214℃（從乙醇-水重結(jié)晶）

IR（Nujol）：3350，1535cm-1

NMR（DMSO-d6，δ）：1.5-3.3（15H，m），2.72（3H，s），5.80（1H，brs），6.25（1H，s），6.9-7.5（5H，m），10.7（1H，brs）

Mass（m/e）：418（M+），339

Elementalanalysis：C20H26N4O2S2

Calcd.：C57.39，H6.26，N13.39

Found：C56.99，H6.21，N12.23

實(shí)例67

4-〔4-（3-吲哚基）哌啶子基甲基〕-2-（2-甲氧基乙酰氨基）噻唑和它的鹽酸鹽

下列是鹽酸鹽的物理數(shù)據(jù)：

熔點(diǎn)：190-205℃

IR（Nujol）：3400，2650，2550，1695，1550cm-1

NMR（DMSO-d6，δ）：2.08（3H，s），4.20（2H，s），4.33（2H，brs），1.9-3.8（9H，m），6.8-7.8（6H，m），10.88（1H，brs），12.15（1H，brs）

Mass（m/e）：384（M+），266，199

Elementalanalysis：C20H24N4O2S·HCl·1/3CH3COCH3

Calcd.：C57.28，H6.18，N12.72

Found：C56.75，H5.96，N12.45

實(shí)例68

4-〔4-（3-吲哚基）哌啶子基甲基〕-2-丙烯氨基噻唑

IR（Nujol）：3300（br），1670，1630，1555cm-1

NMR（DMSO-d6，δ）：1.3-2.4（4H，m），2.8-3.1（2H，m），3.2-3.4（3H，m），3.57（2H，s），5.87（1H，dd，J＝8.0Hzand4.0Hz），6.45（1H，d，J＝4.0Hz），6.47（1H，d，J＝8.0Hz），6.8-7.15（2H，m），7.0（1H，s），7.08（1H，d，J＝2.0Hz），7.35（1H，dd，J＝7.0Hzand2.0Hz），7.53（1H，dd，J＝7.0Hzand2.0Hz），10.7（1H，brs），12.3（1H，br）

Mass（m/e）：366（M+），199，167

實(shí)例69

4-〔4-（3-吲哚基）哌啶子基甲基〕-2-丁烯酰氨基噻唑

熔點(diǎn)：115-118℃

IR（Nujol）：3250，1690，1650，1550cm-1

NMR（DMSO-d6，δ）：1.4-2.35（7H，m），1.87（3H，d，J＝6.0Hz），2.8-3.1（2H，m），3.52（2H，s），6.16（1H，dd，J＝1.0Hzand15.0Hz），6.8-7.2（5H，m），7.31（1H，dd，J＝8.0Hzand2.0Hz），7.51（1H，dd，J＝8.0Hzand2.0Hz），10.69（1H，brs），12.10（1H，brs）

Mass（m/e）：380（M+），262，199

Elementalanalysis：C21H24N4OS·EtOH

Calcd.：C64.76，H7.08，N13.13

Found：C64.99，H6.89，N13.27

實(shí)例70

2-乙酰氨基-4-〔4-（3-吲哚基）哌啶子基甲基〕-噻唑

熔點(diǎn)：204-207℃

IR（Nujol）：3400，3165，1686，1263，1004，758，747cm-1

NMR（DMSO-d6，δ）：2.32（3H，s），1.4-3.2（9H，m），3.52（2H，s），6.8-7.65（6H，m），10.70（1H，s），12.08（1H，s）

實(shí)例71

2-乙酰氨基-4-〔2-〔4-（3-吲哚基）哌啶子基〕-乙基〕噻唑

熔點(diǎn)：203-204℃

IR（Nujol）：3275，1663，1560，1305，1106，740cm-1

NMR（DMSO-d6，δ）：2.13（3H，s），1.4-3.4（13H，m），6.80（1H，s），6.8-7.7（5H，m），10.79（1H，s），12.03（1H，brs）

實(shí)例72

4-〔4-（3-吲哚基）哌啶子基甲基〕-2-新戊酰氨基噻唑

熔點(diǎn)：93-96℃

IR（Nujol）：3235，1684，1165，1148，1045，750cm-1

NMR（CDCl3，δ）：1.33（9H，s），1.5-3.4（9H，m），3.56（2H，s），6.73（1H，s），6.9-7.8（5H，m），8.10（1H，brs），9.00（1H，brs）

實(shí)例73

4-〔4-（3-吲哚基）哌啶子基甲基〕-2-（3-甲基-硫脲）噻唑

熔點(diǎn)：222-224℃（分解）

IR（Nujol）：3550，1715，1680，1550cm-1

NMR（DMSO-d6，δ）：1.5-3.2（12H，m），3.50（2H，brs），6.50（1H，m），6.8-7.2（2H，m），7.05（1H，d，J＝2.0Hz），7.08（1H，s），7.38（1H，dd，J＝2.0Hzand7.0Hz），7.55（1H，dd，J＝2.0Hzand7.0Hz），10.7（1H，brs）

實(shí)例74

2-乙酰氨基-4-〔3-〔4-（3-吲哚基）哌啶子基〕-丙基〕噻唑

熔點(diǎn)：168.5-170℃

IR（Nujol）：3300，3100，1670，1570，1300，985，750cm-1

NMR（DMSO-d6，δ）：1.4-3.3（15H，m），2.12（3H，s），6.70（1H，s），6.8-7.7（5H，m），10.70（1H，brs），12.00（1H，brs）

實(shí)例75

2-乙酰氨基-4-〔4-（3-吲哚基）-1，2，5，6-四氫吡啶-1-基甲基〕噻唑

熔點(diǎn)：217-219℃

IR（Nujol）：3150，1653，1310，1125，750cm-1

NMR（DMSO-d6，δ）：2.14（3H，s），2.4-3.5（6H，m），3.64（2H，s），6.10（1H，brs），6.97（1H，s），6.9-8.1（5H，m），11.05（1H，brs），12.00（1H，brs）

實(shí)例76

4-〔4-（3-吲哚基）哌啶子基〕-2-苯甲酰氨基噻唑

熔點(diǎn)：104-106℃

IR（Nujol）：3150，1670，1300，1097，995，745，705cm-1

NMR（CDCl3，δ）：1.4-3.3（9H，m），3.37（2H，s），6.78（2H，s），6.9-8.4（12H，m）

實(shí)例77

4-〔4-（3-吲哚基）哌啶子基甲基〕-2-（3，3-二甲基丁酰氨基）噻唑

熔點(diǎn)：224.5-226℃

IR（Nujol）：3390，3248，1650，1548，1327，740cm-1

NMR（DMSO-d6，δ）：1.03（9H，s），2.33（2H，s），1.3-3.3（9H，m），3.53（2H，s），6.95（1H，s），7.0-7.8（5H，m），10.75（1H，s），12.03（1H，s）

實(shí)例78

4-〔4-（3-吲哚基）哌啶子基甲基〕-2-戊酰氨基噻唑

熔點(diǎn)：142-144℃

IR（Nujol）：3240，1693，1553，1105，745cm-1

NMR（DMSO-d6，δ）：0.8-3.7（18H，m），3.55（2H，s），6.92（1H，s），6.9-7.7（5H，m），10.73（1H，s），12.05（1H，brs）

實(shí)例79

4-〔4-（3-吲哚基）哌啶子基甲基〕-2-甲酰氨基噻唑

熔點(diǎn)：217-221℃

IR（Nujol）：3460，1690，1562，1280，852，755cm-1

NMR（DMSO-d6，δ）：1.5-3.8（9H，m），3.51（2H，s），6.8-7.7（6H，m），8.45（1H，s），10.70（1H，brs），12.13（1H，brs）

實(shí)例80

4-〔4-（3-吲哚基）哌啶子基甲基〕-2-丁酰氨基噻唑

熔點(diǎn)：163-165℃

IR（Nujol）：3200（broad），1690，1555，745cm-1

NMR（DMSO-d6，δ）：0.90（3H，t，J＝7.5Hz），1.07（3H，t，J＝7.5Hz），3.53（2H，s），4.33（1H，brs），6.92（1H，s），6.9-7.7（5H，m），10.71（1H，s），12.02（1H，s）

實(shí)例81

4-〔4-（3-吲哚基）哌啶子基甲基〕-2-苯乙酰氨基噻唑

熔點(diǎn)：190-191℃

IR（Nujol）：3250，1660，1555，1545，735cm-1

NMR（DMSO-d6，δ）：3.52（2H，s），3.74（2H，s），6.92（1H，s），7.31（5H，s），6.9-7.7（5H，m），10.71（1H，s），12.33（1H，s）

實(shí)例82

4-〔4-（5-甲氧基-3-吲哚基）哌啶子基甲基〕-2-乙酰氨基噻唑

熔點(diǎn)：123-133℃

IR（Nujol）：3420，1690，1570，1290，1220，810cm-1

NMR（DMSO-d6，δ）：1.3-2.4（4H，m），2.11（3H，s），2.5-3.2（5H，m），3.34（2H，s），3.52（2H，s），3.74（3H，s），6.70（1H，dd，J＝3Hzand9Hz），6.90（1H，s），6.98（1H，d，J＝3Hz），7.03（1H，d，J＝3Hz），7.23（1H，d，J＝9Hz），10.55（1H，s），12.05（1H，s）

實(shí)例83

4-〔4-（1-苯基-3-吲哚基）哌啶子基甲基〕-2-乙酰氨基噻唑

熔點(diǎn)：185-187℃

IR（Nujol）：3400-3200（broad），1690，1500，1265，745cm-1

NMR（CDCl3，δ）：1.6-3.3（9H，m），2.23（3H，s），3.59（2H，s），6.77（1H，s），7.09（1H，s），7.45（5H，s），7.0-7.8（4H，m），10.0（1H，brs）

實(shí)例84

4-〔4-（3-吲哚基）哌啶子基甲基〕-2-乙氧羰基氨基噻唑

IR（Nujol）：3400，1725，1563，1075，740cm-1

NMR（DMSO-d6，δ）：1.27（3H，t，J＝6.4Hz），1.5-3.5（9H，m），3.52（2H，s），4.23（2H，q，J＝6.4Hz），6.94（1H，s），7.0-7.8（5H，m），10.75（1H，s），11.60（1H，brs）

實(shí)例85

4-〔4-（1-甲基-3-吲哚基）哌啶子基甲基〕-2-乙酰氨基噻唑

熔點(diǎn)：176-177℃

IR（Nujol）：3150，1690，1550，1279，743cm-1

NMR（DMSO-d6，δ）：1.5-3.7（9H，m），2.16（3H，s），3.55（2H，s），3.74（3H，s），6.8-7.8（6H，m）

實(shí)例86

4-〔4-（5-硝基-3-吲哚基）哌啶子基甲基〕-2-丙酰氨基噻唑

熔點(diǎn)：222-224℃

IR（Nujol）：3290，1670，1575，1520，1330，1250，1100，735cm-1

NMR（DMSO-d6，δ）：1.10（3H，t，J＝7.5Hz），2.40（2H，q，J＝7.5Hz），1.4-3.5（9H，m），3.50（2H，s），6.85（1H，s），7.3-8.5（4H，m），11.48（1H，brs），11.91（1H，brs）

實(shí)例87

4-〔4-（3-吲哚基）哌啶子基甲基〕-2-〔（2R）-2-乙酰氧丙酰氨基〕噻唑

IR（Nujol）：3430，1744，1692，1550，1463cm-1

NMR（CDCl3，δ）：1.55（3H，d，J＝6.9Hz），1.6-3.3（9H，m），2.17（3H，s），3.55（2H，s），5.38（1H，q，J＝6.9Hz），6.8-8.1（8H，m）

[α]24.5D＝12.0°（c＝0.1，DMF）

實(shí)例88

4-〔4-（3-吲哚基）哌啶子基甲基〕-2-〔（2S）-2-乙酰丙酰氨基〕噻唑

IR（液體石臘）：3430，1744，1692，1550，1463cm

實(shí)例89

4-〔4-（3-吲哚基）哌啶子基甲基〕-2-〔（2S）-2-乙酰氧丙酰氨基〕噻唑

熔點(diǎn)：115-118℃

IR（Nujol）：3400，3300，3200，1685，1555，1350，1330，1275，1200cm-1

NMR（DMSO-d6，δ）：1.05（3H，t，J＝7.0Hz），2.41（2H，q，J＝7.0Hz），1.3-3.6（9H，m），3.50（2H，s），4.30（2H，brs），6.3-7.0（5H，m），10.10（1H，brs），11.88（1H，brs）

實(shí)例90

4-〔4-（5-乙酰氨基-3-吲哚基）哌啶子基甲基〕-2-丙酰氨基噻唑

熔點(diǎn)：263-267℃

IR（Nujol）：3370，1680，1650，1590，1560cm-1

NMR（DMSO-d6，δ）：1.08（3H，d，J＝9.0Hz），2.0（3H，s），2.35（2H，q，J＝9.0Hz），1.4-3.2（9H，m），3.48（2H，s），6.8-9.56（5H，m），10.55（1H，brs），11.93（1H，brs）

實(shí)例91

4-〔4-（3-吲哚基）哌啶子基甲基〕-2-（D-乳酰氨基）噻唑

熔點(diǎn)：213-216.5℃

IR（Nujol）：3360，3190，1663，1570，1138cm-1

NMR（DMSO-d6，δ）：1.27（3H，d，J＝6.6Hz），1.4-3.6（9H，m），3.52（2H，s），4.30（1H，q，J＝6.6Hz），5.6（1H，brs），6.8-7.7（6H，m），10.68（1H，s），11.50（1H，brs）

[α]24.5D＝5°（c＝0.1，DMF）

實(shí)例92

4-〔4-（3-吲哚基）哌啶子基甲基〕-2-（L-乳酰氨基）-噻唑

熔點(diǎn)：212-216℃

〔α〕24.5D＝-5°（c＝0.1，DMF）

實(shí)例93

4-〔4-（3-吲哚基）哌啶子基甲基〕-2-乙醇酰氨基噻唑

熔點(diǎn)：185-188℃

IR（Nujol）：3250，1680，1530cm-1

NMR（DMSO-d6，δ）：1.4-3.4（9H，m），3.51（2H，s），4.10（2H，s），6.8-7.2（2H，m），6.96（1H，s），7.07（1H，d，J＝2.0Hz），7.35（1H，dd，J＝2.0Hzand7.0Hz），7.58（1H，dd，J＝2.0Hzand7.0Hz），10.65（1H，brs）

實(shí)例94

4-〔4-（3-吲哚基）哌啶子基甲基〕-2-（3-甲氧丙酰氨基）噻唑

熔點(diǎn)：157-158℃

IR（Nujol）：3200，1696，1554，1106，740cm-1

NMR（DMSO-d6，δ）：1.5-3.5（9H，m），2.65（2H，t，J＝6.0Hz），3.23（3H，s），3.52（2H，s），3.63（2H，t，J＝6.0Hz），6.8-7.6（6H，m），10.7（1H，s），12.06（1H，s）

實(shí)例95

4-〔4-（3-吲哚基）哌啶子基甲基〕-2-（3-乙酰氧丙酰氨基）噻唑

熔點(diǎn)：73-75℃

IR（Nujol）：3610，3430，1714，1680，1565cm-1

NMR（DMSO-d6，δ）：1.5-2.4（6H，m），2.0（3H，s），2.76（2H，t，J＝6.0Hz），2.6-3.25（3H，m），3.54（2H，s），4.28（2H，t，J＝6.0Hz），6.95（1H，s），7.06（1H，d，J＝2.0Hz），6.8-7.15（2H，m），7.33（1H，dd，J＝2.0Hzand7.0Hz），7.51（1H，dd，J＝2.0Hzand7.0Hz），10.71（1H，br），12.17（1H，br）

實(shí)例96

4-〔4-（3-吲哚基）哌啶子基甲基〕-2-（3-甲基羰丙酰氨基）噻唑

熔點(diǎn)：101-107℃

IR（Nujol）：3410，1735，1695，1585cm-1

NMR（DMSO-d6，δ）：1.4-2.4（7H，m），2.8-3.15（2H，m），2.69（4H，s），3.54（2H，s），3.62（3H，s），6.93（1H，s），6.8-7.2（2H，m），7.07（1H，d，J＝2.0Hz），7.34（1H，dd，J＝2.0Hzand7.0Hz），7.53（1H，dd，J＝2.0Hzand7.0Hz），10.71（1H，br），12.1（1H，br）

實(shí)例97

4-〔4-（3-吲哚基）哌啶子基甲基〕-2-（N-甲基-N-丙酰氨基）噻唑

熔點(diǎn)：167-167.5℃

IR（Nujol）：3150，1670，1490，1123，735cm-1

NMR（DMSO-d6，δ）：1.10（3H，t，J＝7.5Hz），1.4-3.4（9H，m），2.69（2H，q，J＝7.5Hz），3.56（2H，s），3.63（3H，s），6.8-7.7（6H，m），10.70（1H，s）

實(shí)例98

4-〔4-（3-吲哚基）哌啶子基甲基〕-2-乙酰氨基-5-氯代噻唑

熔點(diǎn)：145℃（分解）

IR（Nujol）：3440，1685，1574，1300，740cm-1

NMR（DMSO-d6，δ）：1.3-3.6（9H，m），2.13（3H，s），3.55（2H，s），6.8-7.7（5H，m），10.77（1H，s）

實(shí)例99

4-〔4-（3-吲哚基）哌啶子基甲基〕-2-（3-羥丙酰氨基）噻唑

熔點(diǎn)：212-218℃（分解）

IR（Nujol）：3200，1650，1550cm-1

NMR（DMSO-d6，δ）：1.3-2.3（6H，m），2.55（2H，t，J＝6.0Hz），2.6-3.1（3H，m），3.51（2H，s），3.70（2H，t，J＝6.0Hz），4.6（1H，br），6.90（1H，s），7.05（1H，d，J＝2.0Hz），6.8-7.1（2H，m），7.30（1H，dd，J＝7.0Hzand2.0Hz），7.49（1H，dd，J＝7.0Hzand2.0Hz），10.67（1H，br），11.9（1H，br）

實(shí)例100

4-〔4-（3-吲哚基）哌啶子基甲基〕-2-（3-嗎啉代丙酰氨基）噻唑鹽酸鹽。

熔點(diǎn)：190-196℃

IR（Nujol）：3450，3150，2650，1690，1545cm-1

NMR（DMSO-d6，δ）：3.92（4H，m），4.32（2H，br），6.86-7.16（2H，m），7.08（1H，d，J＝2.0Hz），7.35（1H，dd，J＝2.0Hzand8.0Hz），7.59（1H，s），7.66（1H，dd，J＝2.0Hzand8.0Hz），10.9（1H，br），10.15（1H，br），10.6（1H，br），12.54（1H，br）

實(shí)例101

將4-〔4-（5-硝基-3-吲哚基）哌啶子基甲基〕-2-丙酰氨基噻唑（1.39克）和乙醇（60毫升）的混合物，加至氯化銨（1.08克）在水（20毫升）中的溶液里，在80℃進(jìn)行攪拌，然后加入鐵粉（1.3克），回流2小時后進(jìn)行過濾，殘余物用熱的乙醇洗，合并濾液和洗液，減壓濃縮，殘余物用2N氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)至石芯試紙呈堿性，用乙酸乙酯提取，提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，減壓濃縮，殘余物經(jīng)硅膠色譜柱層析用氯仿及甲醇的混合物進(jìn)行洗滌，得到4-〔4-（5-氨基-3-吲哚基）哌啶子基甲基〕-2-丙酰氨基噻唑（0.92克）

熔點(diǎn)：115-118℃（分解）

（從乙醇中結(jié)晶）

IR（Nujol）：3400，3300，3200，1685，1555，1350，1330，1275，1200cm-1

NMR（DMSO-d6，δ）：1.05（3H，t，J＝7.0Hz），2.41（2H，q，J＝7.0Hz），1.3-3.6（9H，m），3.50（2H，s），4.30（2H，brs），6.3-7.0（5H，m），10.10（1H，brs），11.88（1H，brs）

Mass（m/e）：383（M+）

Elementalanalysis：C20H25N5OS·C2H5OH

Calcd：C61.51，H7.27，N16.30

Found：C61.63，H6.86，N15.98

實(shí)例102

向4-〔4-（5-氨基-3-吲哚基）-哌啶子基甲基〕-2-丙酰氨基噻唑（0.5克）在吡啶（5毫升）中的溶液里，在冰冷條件下，邊攪拌邊漸漸加入乙酸酐（0.16毫升）。在攪拌2.5小時后，將反應(yīng)混合物倒入冰水中，用氯仿和甲醇的混合物（10∶1ν/ν）提取，提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮，殘余物經(jīng)硅膠色譜柱層析，用氯仿和甲醇的混合物進(jìn)行洗滌，得到4-〔4-（5-乙酰氨基-3-吲哚）哌啶子基〕-2-丙酰氨基噻唑（0.27克）

熔點(diǎn)：263-267℃（從乙醇-水中重結(jié)晶）

IR（Nujol）：3370，1680，1650，1590，1560cm-1

NMR（DMSO-d6，δ）：1.08（3H，d，J＝9.0Hz），2.0（3H，s），2.35（2H，q，J＝9.0Hz），1.4-3.2（9H，m），3.48（2H，s），6.8-9.56（5H，m），10.55（1H，brs），11.93（1H，brs）

Mass（m/e）：425（M+）

Elementalanalysis：C22H27N5O2S

Calcd.：C62.09，H6.39，N16.46

Found：C61.98，H6.23，N16.16

實(shí)例103

在乙醇（5毫升）中溶入4-〔4-（3-吲哚基）-哌啶子基甲基〕-2-〔（2R）-2-乙酰氧基丙酰氨基〕-噻唑（1克），在冰冷條件下加入1N氫氧化鈉水溶液（2.34毫升），在同樣溫度下攪拌1小時，然后在環(huán)境溫度下攪拌1.5小時。隨后，向混合物中進(jìn)一步加入1N氫氧化鈉水溶液（0.7毫升），在環(huán)境溫度下攪拌2小時，反應(yīng)混合物用1N鹽酸中和，減壓濃縮。殘余物用氯仿和甲醇（10∶1ν/ν）的混合物提取，提取液用飽和和氯化鈉水溶液洗滌，硫酸鎂干燥，減壓濃縮，殘余物經(jīng)硅膠色譜柱層析，用氯仿和甲醇的混合物（10∶1ν/ν）洗脫，得到4-〔4-（3-吲哚基）哌啶子基甲基〕-2-（D-乳酰氨基）噻唑（0.39克）。

熔點(diǎn)：213-216℃（從乙酸乙酯中重結(jié)晶）

IR（Nujol）：3360，3190，1663，1570，1138cm-1

NMR（DMSO-d6，δ）：1.27（3H，d，J＝6.6Hz），1.4-3.6（9H，m），3.52（2H，s），4.30（1H，q，J＝6.6Hz），5.6（1H，brs），6.8-7.7（6H，m），10.68（1H，s），11.50（1H，brs）

[α]24.5D＝5°（c＝0.1，DMF）

Mass（m/e）：384（M+）

Elementalanalysis：C20H24N4O2S

Calcd.：C62.48，H6.29，N14.57

Found：C62.80，H6.22，N14.48

實(shí)例104

4-〔4-（3-吲哚基）哌啶子基甲基〕-2-（L-乳酰氨基）-噻唑可以按實(shí)例103類似方法得到。

熔點(diǎn);212-216（從乙酸乙酯中重結(jié)晶）

〔α〕24.5D＝-5°（c＝0.1，DMF）

實(shí)例105

向4-〔4-（3-吲哚基）哌啶子基甲基〕-2-（2-乙酰氧基乙酰氨基）噻唑（0.9克）在乙醇（20毫升）中的溶液里，加入1N氫氧化鈉水溶液（3毫升），在攪拌1小時后，反應(yīng)混合物進(jìn)行濃縮，過濾收集產(chǎn)生的沉淀，從水和乙醇的混合物中重結(jié)晶，得到4-〔4-（3-吲哚基）-哌啶子基甲基〕-2-乙醇酰氨基噻唑（0.28克）。

熔點(diǎn)：185-188℃

IR（Nujol）：3250，1680，1530cm-1

NMR（DMSO-d6，δ）：1.4-3.4（9H，m），3.51（2H，s），4.10（2H，s），6.8-7.2（2H，m），6.96（1H，s），7.07（1H，d，J＝2.0Hz），7.35（1H，dd，J＝2.0Hzand7.0Hz），7.58（1H，dd，J＝2.0Hzand7.0Hz），10.65（1H，brs）

Mass（m/e）：370（M+）

Elementalanalysis：C19H22N4O2S

Calcd.：C60.86，H6.05，N14.94

Found：C60.56，H5.90，N14.59

實(shí)例106

向4-〔4-（3-吲哚基）哌啶子基甲基〕-2-（3-乙酰氧基丙酰氨基）噻唑（1.1克）中，加入乙醇（20毫升）和1N氫氧化鈉的水溶液，在環(huán)境溫度下將混合物攪拌3.5小時，然后再加入1N鹽酸（2.6毫升），蒸發(fā)乙醇后，殘余物用氯仿和甲醇的混合物（10∶1ν/ν）提取，用硫酸鎂干燥并濃縮。殘余物經(jīng)硅膠色譜柱層析，用氯仿和甲醇的混合物（10∶1ν/ν）洗脫，得4-〔4-（3-吲哚基）哌啶子基甲基〕-2-（3-羥丙酰氨基）噻唑（290毫克）

熔點(diǎn)：212-218℃（分解）（從乙醇-水中重結(jié)晶）

IR（Nujol）：3200，1650，1550cm-1

NMR（DMSO-d6，δ）：1.3-2.3（6H，m），2.55（2H，t，J＝6.0Hz），2.6-3.1（3H，m），3.51（2H，s），3.70（2H，t，J＝6.0Hz），4.6（1H，br），6.90（1H，s），7.05（1H，d，J＝2.0Hz），6.8-7.1（2H，m），7.30（1H，dd，J＝7.0Hzand2.0Hz），7.49（1H，dd，J＝7.0Hzand2.0Hz），10.67（1H，br），11.9（1H，br）

Mass（m/e）：384（M+），366，266，199

Elementalanalysis：C20H24N4O2S

Calcd.：C62.48，H6.29，N14.57

Found：C62.79，H6.33，N14.68

實(shí)例107

4-〔4-（3-吲哚基）哌啶子基甲基〕-丙烯酰氨基噻唑（360毫克）和嗎啉代（870毫克）在105℃加熱，在反應(yīng)結(jié)束后，蒸去過量的嗎啉代，殘余物經(jīng)硅膠色譜柱層析，用氯仿和甲醇（20∶1ν/ν）的混合物洗脫，得到4-〔4-（3-吲哚基）哌啶子基甲基〕-2-（3-嗎啉代丙酰氨基）噻唑，用氯化氫乙醇溶液處理后得到它的二鹽酸鹽

熔點(diǎn)：190-196℃（從乙腈中重結(jié)晶）

IR（Nujol）：3450，3150，2650，1690，1545cm-1

NMR（DMSO-d6，δ）：3.92（4H，m），4.32（2H，br），6.86-7.16（2H，m），7.08（1H，d，J＝2.0Hz），7.35（1H，dd，J＝2.0Hzand8.0Hz），7.59（1H，s），7.66（1H，dd，J＝2.0Hzand8.0Hz），10.9（1H，br），10.15（1H，br），10.6（1H，br），12.54（1H，br）

Mass（m/e）：453（M+），366，199，56

實(shí)例108

在熱乙醇（80毫升）中溶入4-〔2-（4-（3-吲哚基）哌啶子基〕乙基〕-2-甲醋酰氨基噻唑（0.5克），在溶液冷卻到環(huán)境溫度后，加入15%氯化氫在乙醇（3毫升）中的溶液里，冷卻至5℃。過濾收集產(chǎn)生的沉淀并用乙醇洗，將此沉淀從水（50毫升）中重結(jié)晶，得到4-〔2-（3-吲哚基）-哌啶子基〕乙基〕-2-甲磺酰氨基噻唑鹽酸鹽（0.42克）。

熔點(diǎn)：200-230℃（分解）

IR（Nujol）：3450，1525，1280，1130，970，900，760cm-1

Elementalanalysis：C19H24N4O2S2·HCl

Calcd.：C51.75，H5.71，N12.70

Found：C51.76，H5.43，N12.67