本發(fā)明涉及下式化合物，其鹽（其中R9為氫），其制法及其藥物組合物。

其中R1為氫、低級(jí)烷基、氯、氟或三氟甲基;R2為氫、低級(jí)烷氧基、三氟甲基低級(jí)烷氧基、羥基、低級(jí)烷基、氯、三氟甲基或氟;R3為氫、低級(jí)烷基、氯或氟;R4為含4至10個(gè)碳原子的烷基或-CH2（CH2）nCHOH，n為從6或7中選出之整數(shù);X為;R7、R8、R9和R10分別為低級(jí)烷基或氫;

圖1、2、3、4、5、6和7表示上述Ⅰ式化合物制備過(guò)程各步驟的示意圖。

本發(fā)明化合物中，術(shù)語(yǔ)“鹵素”包括全部四種鹵素即氯、溴、碘和氟而以氯和溴較好，這里用的術(shù)語(yǔ)“低級(jí)烷基”是指含有1至7個(gè)碳原子的直鏈或支鏈低級(jí)烷基。較好的低級(jí)烷基為甲基、乙基、異丙基、正丁基等，而以甲基或乙基尤好。術(shù)語(yǔ)“低級(jí)烷氧基”是指含有1至7個(gè)碳原子的低級(jí)烷氧基，如甲氧基、乙氧基、異丙氧基、異丁氧基等。術(shù)語(yǔ)“三氟甲基低級(jí)烷氧基”是指三氟甲基取代的低級(jí)烷氧取代基，其中低級(jí)烷氧基定義如上。術(shù)語(yǔ)“亞烷基”是指脂肪族飽和烴基，其中末端碳原子為二價(jià)。

術(shù)語(yǔ)“芳基”是指單核的芳烴基，可以不被取代或在一處或多處被低級(jí)烷基取代，如苯基或甲苯基等，還有多核的芳香基，其上可以不被取代或在一處或多處被低級(jí)烷基取代，如萘基、菲基或蒽基。較好的芳基是苯基。

Ⅰ式化合物的一具體實(shí)施方案，X為-O-，R7和R8為低級(jí)烷基較優(yōu)者為甲基。另一較優(yōu)的具體實(shí)施方案，R4為-（CH2）yH，y為6-9，特別是8至9而以9尤好。本發(fā)明中的此具體實(shí)施方案，R1、R2和R3為氫較好，或R1和R2為氫而R2為低級(jí)烷氧基如甲氧基或乙氧基。另一方面，本具體實(shí)施方案中R2和R3可以是氫而R1則為氯或氟，或R1和R2為氫而R3為氯或氟。

在Ⅰ式化合物的再一個(gè)具體實(shí)施方案中，R4為-CH2（CH2）nCH2OH。Ⅰ式化合物的這一具體實(shí)施方案中R1、R2和R3為氫，或R1為氯或氟而R2和R3為氫。另一方面，Ⅰ式化合物這一具體實(shí)施方案中R1和R3為氫而R2為低級(jí)烷氧基，較好者為甲氧基或乙氧基。Ⅰ式化合物的這一具體實(shí)施方案中較好者還有，其R1和R2為氫而R3為氯或氟。

本發(fā)明也包括上述Ⅰ式化合物及其可供藥用的無(wú)毒的無(wú)機(jī)或有機(jī)堿所成的鹽，如堿金屬和堿土金屬鹽。較好的鹽為鈉、鉀、鎂、或鈣鹽，以及和氨或合適的無(wú)毒胺類所成的鹽，例如低級(jí)烷基胺如三乙胺;羥基低級(jí)烷基胺如2-羥基乙胺、雙-（1-羥乙基）胺或三-（2-羥乙基）胺;環(huán)烷基胺如二環(huán)己胺;或芐胺類如N，N′-二芐-乙二胺和二芐胺。這些鹽可用技術(shù)上共知的常規(guī)方法去制備，即將Ⅰ式化合物（該化合物的R9為氫）用無(wú)機(jī)或有機(jī)堿處理。

Ⅰ式化合物及其鹽是治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎及其相關(guān)疾病如骨-關(guān)節(jié)炎的有效緩解劑。

Ⅰ式化合物可用來(lái)治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎及其相關(guān)疾病的病人。此時(shí)，該化合物，可減輕這些疾病引起的骨關(guān)節(jié)損壞，減輕類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎及其相關(guān)疾病導(dǎo)致的發(fā)炎，骨關(guān)節(jié)發(fā)熱和疼痛來(lái)緩解這些病的作用。Ⅰ式化合物及其鹽類也能用來(lái)治療免疫活性過(guò)度導(dǎo)致的疾病如移植自體免疫、自體免疫疾病和移植物對(duì)宿主病。本發(fā)明的化合物的出乎意料的低毒性可以這樣的事實(shí)看出，即給小鼠腹膜內(nèi)注射口服（全-E式）-9-〔2-（壬氧基）-苯基〕-3，7-二甲基-2，4，6，8-壬四烯酸其半致死量（LD50）皆超過(guò)1000mg/kg。

本發(fā)明化合物是有效的抗關(guān)節(jié)炎劑，可從將這些化合物給與大鼠所得的結(jié)果看出，其法是按照Billingham和Davies所著“藥理學(xué)試驗(yàn)手冊(cè)（HandbookofExperimentalPharmawlogy）（編者J.R.Vane和S.H.Ferreira，50/Ⅱ卷，108-144頁(yè)，Springer-Verlag，柏林，1979）所揭示的慢性佐劑關(guān)節(jié)炎試驗(yàn)系統(tǒng)進(jìn)行試驗(yàn)。

在此程序中，佐劑關(guān)節(jié)炎是用跖下注射佐劑〔加熱滅的干燥乳酪分支桿菌（Mycobacteriumbutyricum）0.5%（W/V）在含0.2%毛地黃皂苷的重礦油中之懸浮液〕誘發(fā)，在開(kāi)始日（0日）向雄性查理士河Lewis大鼠（CharlerRiverLewisrats）（120-140g）之右后爪注入0.05ml并將其單獨(dú)裝入籠，任意給食和水。爪體積（雙后爪）在注射佐劑后立即測(cè)量。還要隨著關(guān)節(jié)炎爪由發(fā)炎引起腫脹的發(fā)展過(guò)程來(lái)測(cè)量爪體積，間隔為3至7日，方法是將爪放入水銀體積描記器中浸到側(cè)踝的水平位置。每日用插管法給藥一次（從注射佐劑之日開(kāi)始），以吐溫80（聚氧乙烯脫水山犁醇單油酸酯）為賦形劑，劑量為0.25ml/100g體重。關(guān)節(jié)炎對(duì)照大鼠每日只接受賦形劑。在23-25日處理這些鼠，收集血漿并測(cè)定血漿纖維蛋白原水平（硫酸銨比濁法），像Exner等在美國(guó)臨床病理學(xué)雜志（Amer.J.ClimPath）71∶521-527（1979）所描述的那樣。試驗(yàn)藥物的抗炎活性是這樣測(cè)定的，即比較用藥物治療過(guò)的關(guān)節(jié)炎大鼠和用賦形劑處理過(guò)的關(guān)節(jié)炎大鼠的腳爪腫脹程度（用特定日的爪體積如4到25日減去0日的爪體積）。藥物能導(dǎo)致降低血漿纖維蛋白原水平，在用佐劑誘發(fā)的關(guān)節(jié)炎大鼠的血漿中有所升高的這種急性期蛋白也用來(lái)定量檢驗(yàn)抗發(fā)炎活性。

本發(fā)明各化合物與消炎痛及13-順-維生素A酸之比較結(jié)果給在下表（表Ⅰ）中。

表Ⅰ

結(jié)構(gòu)口服劑量23天爪體積血漿纖維體重

μMol/kg降低%蛋白原增加

右左改變%（g）

（降低）

賦形劑………28-31

消炎痛3-66-67-30+46

60-33-49-18-7

76-43-58-55+27

75-27-24-21+27

75-53-53+24

75-29-32+35

95-37-49-35+27

75-56-68-51+46

在表Ⅰ中，腳爪體積降低百分?jǐn)?shù)指出本發(fā)明化合物降低由佐劑關(guān)節(jié)炎引起腫脹的效果。從表中結(jié)果看出，本發(fā)明化合物有效地降低由佐劑引起的腫脹。還有，本發(fā)明化合物在降低與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎通常相聯(lián)的血漿纖維蛋白原是有效的。再看，從動(dòng)物增重看出，本發(fā)明化合物在試驗(yàn)劑量上不引起動(dòng)物增重的實(shí)質(zhì)性降低。這表明本發(fā)明中化合物沒(méi)什么毒性。

Ⅰ式中化合物及其可供藥用的鹽可用于多種藥物制劑。在此制劑中，這些化合物以單一劑型式諸如片劑、丸劑、粉劑、膠束劑以及像注射溶液、栓劑、乳劑、分散劑這些型式以及其它合適的型式給藥。含有Ⅰ式化合物的藥物制劑可以方便地與無(wú)毒藥用有機(jī)載體或無(wú)毒藥用無(wú)機(jī)載體相混合制成。典型的藥學(xué)上能接受的載體示例為水、明膠、乳糖、淀粉、硬脂酸鎂、滑石、植物油、聚亞烷基二醇、石油膏（凡士林）和其它便于使用的藥學(xué)上能接受的載體。該藥物制劑也可會(huì)無(wú)毒的輔助物質(zhì)諸如乳化、防腐和潤(rùn)濕劑及其類似物如脫水山梨醇單月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯、聚氧乙烯脫水山梨醇?；腔《岫了徕c及其同類物。

化合物的每日給予量當(dāng)然隨使用的特定的新化合物，選用的給藥途徑和接受者的大小而變化。給藥劑量無(wú)明確界限，但通常是用本發(fā)明化合物的藥理性能上的有效量。Ⅰ式化合物或其鹽類典型的給藥方法是口服給藥。用此途徑，Ⅰ式化合物或其鹽類可用這樣的劑量給藥，即每日口服0.5mg/kg到100mg/kg。更可取的是這些化合物能用單一口服劑型，每天向病人給藥，日劑量由1到30mg/kg體重，而以1-10mg/kg特別可取。

Ⅰ式化合物，其中X為-O-，可以下式化合物

其中R1，R2和R3如上述，經(jīng)圖1之反應(yīng)路線制備。

在圖1的反應(yīng)路線中，n、R1、R2、R3、R7和R8如上述，R′9為低級(jí)烷基，Z為離去基團(tuán);Y為芳基，較好是苯基;Z′為鹵素。

Ⅲ式化合物通過(guò)反應(yīng)步驟（a），將醛基還原成醇，轉(zhuǎn)變成Ⅳ式化合物。此反應(yīng)應(yīng)用常規(guī)的變?nèi)榇嫉倪€原劑進(jìn)行。為此目的任何慣用的還原劑都能用于步驟（a）的反應(yīng)。進(jìn)行本反應(yīng)時(shí)通常用堿金屬硼氫化物如硼氫化鈉作為還原劑。任何慣用于這類還原反應(yīng)的條件都能用來(lái)進(jìn)行步驟（a）的反應(yīng)。如R2為羥基，則在還原Ⅲ式化合物并隨后轉(zhuǎn)變成Ⅱ-A式化合物時(shí)通常要加以保護(hù)。任何常規(guī)的可水解的羥基保護(hù)基團(tuán)如低級(jí)烷?；钥捎脕?lái)保護(hù)此羥基。此酯保護(hù)基，在ⅩⅢ式和ⅩⅥ式Wittig鹽形成后或Ⅹ式醚形成后可用常規(guī)的酯水解法分裂之。

Ⅳ式化合物通過(guò)步驟（b）用三芳基膦氫囟化物處理轉(zhuǎn)變成Ⅵ式化合物。在此方式下Ⅵ式的鏻鹽產(chǎn)生了。任何使烯丙醇與三芳基膦氫囟化物相反應(yīng)的常規(guī)方法皆能用以進(jìn)行此反應(yīng)。Ⅵ式鏻鹽通過(guò)步驟（c）與Ⅶ式化合物進(jìn)行Wittig反應(yīng)之條件皆可使用于進(jìn)行步驟（c）之反應(yīng)。

另一方面，Ⅲ式化合物可以通過(guò)與Ⅸ式化合物的鏻鹽相反應(yīng)直接轉(zhuǎn)變成Ⅷ式化合物如反應(yīng)步驟（e）所示。Ⅸ式鏻鹽與Ⅲ式化合物反應(yīng)以生成Ⅷ式化合物是用與反應(yīng)步驟（c）相關(guān)的同樣條件進(jìn)行的。

Ⅷ式化合物用Ⅴ式化合物醚化式烷基化轉(zhuǎn)變成Ⅹ式化合物如反應(yīng)步驟（d）所示。在Ⅴ式化合物中，Z是任何常規(guī)的離去基團(tuán)如甲磺酰氧基、甲基磺酰氧基或囟素。任何使羥基與囟素化物或離去基團(tuán)相反應(yīng)的常規(guī)醚化方法皆能用來(lái)進(jìn)行反應(yīng)步驟（d）。

按照本發(fā)明的另一具體實(shí)施方案，當(dāng)Ⅹ式化合物中R2為羥基并通過(guò)可水解的酯將其保護(hù)時(shí)，能從Ⅲ式化合物以下法得到，即以Ⅴ式化合物將其烷基化或醚化以產(chǎn)生Ⅺ式化合物。此反應(yīng)里將Ⅲ式化合物以Ⅴ式化合物烷基化如同步驟（d）中那樣進(jìn)行。在反應(yīng)步驟（f）和（d）中，其中R4為羥烷基時(shí)，R4中的羥基不須保護(hù)。這是正確的，因?yàn)樵诖瞬椒磻?yīng)條件下，Ⅴ式化合物不論與Ⅲ式化合物或Ⅷ式化合物反應(yīng)以產(chǎn)生Ⅺ式化合物或Ⅹ式化合物，其烷鏈上的羥基皆不必保護(hù)。烷基化或醚化反應(yīng)不論在Ⅲ式化合物或Ⅷ式化合物中，皆與苯羥基部分直接發(fā)生。倘與烷鏈（用R4表示者）上的羥基有一些反應(yīng)，則也是很少的。Ⅺ式化合物通過(guò)反應(yīng)步驟（g）還原，轉(zhuǎn)變?yōu)棰交衔?。與相關(guān)反應(yīng)步驟（a）中描述的相同條件能用來(lái)轉(zhuǎn)變Ⅺ式化合物成Ⅻ式化合物。

Ⅻ式化合物可通過(guò)反應(yīng)步驟（h）用前面描述在相關(guān)步驟（b）中的方式以三芳基膦氫囟化物處理，將其轉(zhuǎn)變成ⅩⅢ式化合物。ⅩⅢ式化合物通過(guò)步驟（i）與Ⅶ式化合物反應(yīng)轉(zhuǎn)變成Ⅹ式化合物。此反應(yīng)是用前面描述在相關(guān)反應(yīng)步驟（c）中的同樣方式進(jìn)行的。

按照本發(fā)明的另一具體實(shí)施方案，制備Ⅹ式化合物可用先將Ⅺ式化合物轉(zhuǎn)變成ⅩⅣ式化合物的方法。Ⅺ式化合物與ⅩⅩ式化合物通過(guò)醛醇縮合轉(zhuǎn)變成ⅩⅣ式化合物。任何常規(guī)的醛醇縮合方法皆可用來(lái)使Ⅺ式化合物與ⅩⅩ式化合物反應(yīng)以形成ⅩⅣ式化合物。下一步，ⅩⅣ式化合物通過(guò)格式反應(yīng)與乙烯基鎂囟化物縮合，或通過(guò)鋰縮合反應(yīng)與乙烯基鋰縮合以產(chǎn)生ⅩⅤ式化合物。步驟（k）反應(yīng)能用任何常規(guī)的鋰縮合或格氏反應(yīng)的條件進(jìn)行。ⅩⅤ式化合物按前面在相關(guān)步驟（b）中描述的方式與三芳基膦氫鹵化物反應(yīng)轉(zhuǎn)變成ⅩⅥ式化合物。此后ⅩⅥ式化合物通過(guò)反應(yīng)步驟（m）與ⅩⅦ式化合物反應(yīng)生成Ⅹ式化合物。步驟（m）如同在相關(guān)步驟（c）中描述的那樣是用標(biāo)準(zhǔn)的Wittig反應(yīng)進(jìn)行的。ⅩⅥ式化合物與ⅩⅦ式化合物反應(yīng)生成Ⅹ式化合物。Ⅹ式化合物能用酯水解法轉(zhuǎn)變成游離酸，亦即是Ⅰ式化合物其中R5為COOH者。任何常規(guī)的酯水解法皆能產(chǎn)生Ⅰ式化合物其中R5為COOH。

Ⅰ式化合物其中X為，是從下式化合物

其中R1、R2和R3如上述，通過(guò)圖2中的反應(yīng)路線制備的。

在圖2中，R1、R2、R3、R4、R7、R8、R′9、Z′和Y皆如上述。R13與R4同，但較R4中含有的烷基少一碳原子，所以R3為一羥基含有3-9個(gè)碳原子，或?yàn)?CH2（CH2）mCH2OH，其中m為一數(shù)比n少1，即m為5-6的整數(shù)。R10為氫或含有1-7個(gè)碳原子的低級(jí)烷基，R′10為含有1-7個(gè)碳原子的低級(jí)烷基。在此具體例中，R″10為低級(jí)烷基較以R′10為含有1-7個(gè)碳原子的低級(jí)烷基。在此具體例中，R″10為低級(jí)烷基較以R′10標(biāo)出之烷基少1碳原子。

圖2中ⅩⅫ式化合物與ⅩⅨ式之酰氯（其中Z′為鹵素）反應(yīng)以產(chǎn)生ⅩⅫ式化合物，然后將其轉(zhuǎn)變成ⅩⅩⅥ式化合物或ⅩⅩⅪ式化合物。ⅩⅨ式化合物之R13為-CH2-（CH2）mCH2OH，其中m為一從5到6的整數(shù)。R13取代基上存在的羥基不影響該反應(yīng)以產(chǎn)生ⅩⅩⅥ式化合物或ⅩⅩⅪ式化合物。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)此羥基通過(guò)圖2中闡明之一系列反應(yīng)保持不變。

另一方面此羥基能借助于形成可水解的醚功能基團(tuán)的方法加以保護(hù)而通過(guò)這些反應(yīng)。任何常規(guī)的醚保護(hù)基皆可用以保護(hù)此羥基通過(guò)這些反應(yīng)。在較好的醚保護(hù)基中包括：四氫吡喃氧基、叔丁氧基、三低級(jí)烴基甲硅烷氧基即三甲基甲硅烷氧基等。任何常規(guī)的醚保護(hù)基皆能用來(lái)保護(hù)可能存在于R13中之末端羥基。另一方面，圖2中闡明之反應(yīng)也可對(duì)末端羥基不加任何保護(hù)來(lái)進(jìn)行。

在反應(yīng)之第一步，ⅩⅫ式化合物與ⅩⅨ式化合物反應(yīng)以產(chǎn)生ⅩⅩⅢ式化合物。任何常規(guī)的將胺與酰囟縮合之方法皆可用來(lái)進(jìn)行此反應(yīng)。第二步中ⅩⅩⅢ式化合物通過(guò)反應(yīng)步驟（n）用還原劑處理轉(zhuǎn)變?yōu)棰羰交衔铩Ｈ魏纬Ｒ?guī)的堿金屬鋁氫化物還原劑皆可用來(lái)進(jìn)行此反應(yīng)，而較好的還原劑為鋰鋁氫。任何常規(guī)的用堿金屬鋁氫化物還原劑之條件皆可進(jìn)行此反應(yīng)。

ⅩⅩⅣ式化合物通過(guò)中間體ⅩⅩⅤ轉(zhuǎn)變成ⅩⅩⅥ式化合物。在此程序之第一個(gè)步驟（o）中，ⅩⅩⅣ式化合物與三芳基膦氫囟化物作用轉(zhuǎn)變?yōu)棰跏街}，如同前面在相關(guān)的步驟（b）反應(yīng)中描述的那樣。ⅩⅩⅤ式化合物通過(guò)反應(yīng)步驟（p），使其與Ⅶ式醛反應(yīng)（見(jiàn)圖1）轉(zhuǎn)變成ⅩⅩⅥ式化合物。步驟（p）反應(yīng)產(chǎn)生ⅩⅩⅥ式化合物是用Wittig反應(yīng)按照前面反應(yīng)步驟（c）中描述的同樣方式進(jìn)行的。ⅩⅩⅥ式化合物其中R′9為低級(jí)烷基，如希望，可用常規(guī)的堿水解法轉(zhuǎn)變?yōu)橛坞x酸。任何常規(guī)的水解酯的堿水解法皆能用來(lái)使ⅩⅩⅥ式化合物轉(zhuǎn)變成游離酸。另一方面，ⅩⅩⅥ式化合物其中R4含有末端羥基并已被常規(guī)的醚保護(hù)基團(tuán)所醚化，則可用酸水解法轉(zhuǎn)變成游離醇，任何常規(guī)的水解醚的方法皆可用來(lái)進(jìn)行此反應(yīng)。ⅩⅩⅥ式化合物的醚水解可以在將酯保護(hù)基R′9酸水解之前或之后進(jìn)行。另外，如圖1中Ⅹ式化合物中的R4含有醚化了的羥基，則可按ⅩⅩⅥ式化合物的同樣方式水解。

另一方面，ⅩⅩⅣ式化合物可轉(zhuǎn)變?yōu)棰绞灏坊衔铩４朔磻?yīng)中ⅩⅩⅣ式化合物經(jīng)過(guò)反應(yīng)步驟（g）與ⅪⅩ-A式酰囟反應(yīng)以產(chǎn)生ⅩⅩⅦ式化合物，此步按照前面將ⅩⅫ式化合物轉(zhuǎn)變成ⅩⅩⅢ式化合物之同樣方式進(jìn)行。

ⅩⅩⅦ式化合物通過(guò)反應(yīng)步驟（r）以鋰鋁氫還原劑處理轉(zhuǎn)變?yōu)棰剑缤诓襟E（n）相關(guān)反應(yīng)中所描述。

在此反應(yīng)路線中，下一步，ⅩⅩⅨ式化合物通過(guò)反應(yīng)步驟（s），以三芳基膦氫鹵化物處理轉(zhuǎn)變成ⅩⅩⅩ式。此反應(yīng)按照前面在有關(guān)反應(yīng)步驟（b）中所描述的同樣方式進(jìn)行。ⅩⅩⅩ式化合物通過(guò)反應(yīng)步驟（t）與Ⅶ式化合物（圖1）相反應(yīng)轉(zhuǎn)變成ⅩⅩⅪ式化合物。步驟（t）是用Wittig反應(yīng)，并可按照前面在相關(guān)反應(yīng)步驟（c）中描述的同樣方式進(jìn)行。

ⅩⅩⅪ式化合物中，R′9為低級(jí)烷基，如希望，可用堿水解將其轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的游離酸。另外，如R4含端羥基并已通過(guò)形成可水解的醚保護(hù)起來(lái)，則可用常規(guī)的醚水解法把ⅩⅩⅪ式化合物轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的化合物，其R4為游離羥基。此醚水解可在水解酯基R′9之前或之后進(jìn)行。

在圖2的反應(yīng)路線中，當(dāng)R2為羥基，最好是通過(guò)形成酯保護(hù)基保護(hù)之。此酯保護(hù)基在式ⅩⅩⅩ之Wittig鹽形成后便可除去。

Ⅰ式化合物其中Ⅹ為，是從下式化合物制備：

其中Z″為溴或碘;R1、R2和R3如前述;R10為氫或低級(jí)烷基如圖3中的闡述。在圖3中，R1′、R2′、R3′、R4′、R5′、R6′、R7′、R8′、R9′、R10′、R13′、Y、Z′和Z″如前述。

在圖3，式ⅩⅩⅩⅤ化合物首先通過(guò)反應(yīng)步驟（u）與ⅩⅩⅩⅣ式化合物反應(yīng)產(chǎn)生或ⅩⅩⅩⅥ式化合物。此反應(yīng)是通過(guò)Wittig反應(yīng)來(lái)進(jìn)行。在ⅩⅩⅩⅥ式化合物中R13可按希望為-CH2-（CH2）m-OH，其游離羥基如希望可通過(guò)形成任一前述的常規(guī)醚基團(tuán)以保護(hù)之。另一方面已發(fā)現(xiàn)此羥基可以為游離羥基，不需要形成醚保護(hù)基團(tuán)來(lái)保護(hù)。在進(jìn)行圖3反應(yīng)時(shí)，此游離羥基不受ⅩⅩⅩⅥ式化合物轉(zhuǎn)變?yōu)棰交衔锓磻?yīng)之影響。然而為了收率最好，通常要通過(guò)形成可水解的醚以保護(hù)此羥基。

步驟（u）之反應(yīng)，可通過(guò)ⅩⅩⅩⅤ式化合物和ⅩⅩⅩⅣ式化合物間的Wittig反應(yīng)來(lái)進(jìn)行，并用前面描述的相關(guān)步驟（c）中的同樣反應(yīng)條件。

ⅩⅩⅩⅥ式化合物通過(guò)反應(yīng)步驟（v）氫化轉(zhuǎn)變成ⅩⅩⅩⅥ式化合物。任何常規(guī)的加氫法皆能用來(lái)進(jìn)行此反應(yīng)。在常規(guī)加氫法中包括將ⅩⅩⅩⅥ式化合物置于惰性有機(jī)溶媒中，在觸媒存在下用氫氣處理。任何常規(guī)的氫化觸媒皆能用來(lái)進(jìn)行此反應(yīng)。較好的觸媒包括鈀。進(jìn)行此反應(yīng)時(shí)，任何常規(guī)惰性溶劑皆可用。任何常規(guī)催化加氫條件皆可用于反應(yīng)步驟（Ⅴ）。

本反應(yīng)的下一步，ⅩⅩⅩⅦ式化合物可通過(guò)反應(yīng)步驟（w）以甲醛或稀釋放出甲醛的化合物處理轉(zhuǎn)變成ⅩⅩⅩⅨ式化合物。進(jìn)行此反應(yīng)時(shí)，ⅩⅩⅩⅦ式化合物首先以二甲五堿金屬為正-丁基鋰使其金屬化。通常本反應(yīng)是在惰性有機(jī)溶劑如醚中進(jìn)行。較好的溶劑是二乙醚和四氫呋喃。進(jìn)行此反應(yīng)的溫度與壓力不是緊要的。本反應(yīng)可在室溫和常壓下進(jìn)行。如希望，用較高或較低的溫度皆可。在將ⅩⅩⅩⅦ式化合物以烷基堿金屬處理后，甲醛或能釋放甲醛化合物便加到反應(yīng)溶媒中。任何常規(guī)化合物能釋放甲醛者如多聚甲醛可用來(lái)進(jìn)行此反應(yīng)。本反應(yīng)按照ⅩⅩⅩⅧ式化合物進(jìn)行金屬化的同樣反應(yīng)媒介物和同樣條件進(jìn)行。

ⅩⅩⅩⅨ式化合物通過(guò)反應(yīng)步驟（x）以三芳基膦氫鹵化物處理轉(zhuǎn)變?yōu)棰交衔?。本反?yīng)可按前面描述的相關(guān)反應(yīng)步驟（b）中的同樣方式進(jìn)行。ⅩⅩⅩⅩ式化合物可通過(guò)反應(yīng)步驟（y）與Ⅶ式化合物（見(jiàn)圖1）反應(yīng)轉(zhuǎn)變?yōu)棰交衔?。此步驟（y）是通過(guò)Wittig反應(yīng)用相關(guān)反應(yīng)步驟（c）中的同樣條件進(jìn)行。ⅩⅩⅩⅪ式化合物可轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的含游離羧基代替R′9基的化合物。此反應(yīng)用常規(guī)的酯水解法如同前面描述的方式進(jìn)行。任何常規(guī)的酯水解法皆可用。如R4含有羥基并被醚保護(hù)基所保護(hù)，則此醚基可用常規(guī)醚水解法如用含水無(wú)機(jī)酸水解成游離羥基。任何常規(guī)的醚水解法皆可用。保護(hù)了的羥基的水解，可以在ⅩⅩⅩⅪ式化合物的酯基水解成游離酸之前或之后進(jìn)行。

如需要制備Ⅰ式化合物，使其中X為，則圖3中ⅩⅩⅩⅤ式化合物通過(guò)反應(yīng)步驟（u）與ⅩⅩⅩⅣ式化合物（其中R13為R4）反應(yīng)以產(chǎn)生ⅩⅩⅩⅥ式化合物，其中R13為R4。此ⅩⅩⅩⅥ式化合物（其中R13為R4）再進(jìn)行同樣的一系列反應(yīng)如ⅩⅩⅩⅦ式化合物那樣，即進(jìn)行步驟（w）、（x）和（y）以產(chǎn)生Ⅰ式化合物，其中X為。

在圖3反應(yīng)路線中，其中ⅩⅩⅩⅤ式中的R2為羥基者則最好以低級(jí)鏈烷酸將其酯化來(lái)保護(hù)。此酯保護(hù)基可在ⅩⅩⅩⅩ式的Wittig鹽形成后裂解分之。

Ⅰ式或Ⅱ式化合物其中Ⅹ為，可從下式化合物

其中R1、R2、R3和Z″如上述。

按圖4反應(yīng)線路制備。在圖4中，R1、R2、R3、R7、R8、R10、R′9、Y和Z″如前述，而且R15為R4，其中R15中的羥基是用可水解的醚基，例如四氫吡喃基以及前面提到的醚基加以保護(hù)。

L式化合物與L-A式堿金屬醇鹽作用轉(zhuǎn)變成L1式化合物。本反應(yīng)是將L式化合物與L-A式化合物反應(yīng)，用堿金屬醇鹽與鹵化物作用的常規(guī)條件進(jìn)行。

下一步將LⅠ式化合物轉(zhuǎn)變成LⅡ式化合物。首先是將LⅠ式化合物用烷基鋰如正-丁基鋰處理以使LⅠ式金屬化。金屬化了的LⅠ式化合物再與甲醛或能釋放甲醛的化合物相反應(yīng)。LⅠ式化合物是用描述在相關(guān)反應(yīng)步驟（w）中的同樣條件轉(zhuǎn)變?yōu)長(zhǎng)Ⅰ式化合物。將LⅡ式化合物以三芳基膦氫囟化物處理轉(zhuǎn)變成LⅢ式之鏻鹽，其方式如上述反應(yīng)步驟（b）中所陳述。LⅢ式鏻鹽通過(guò)Wittig反應(yīng)與Ⅶ式化合物（見(jiàn)圖1）反應(yīng)形成LⅣ式化合物。此形成LⅣ式化合物之反應(yīng)是用前面描述的相關(guān)步驟（c）中的同樣條件進(jìn)行。

當(dāng)LⅣ式化合物中之R15含有保護(hù)了的羥基取代基，則此取代基可以用常規(guī)的水解易被消除之醚基的方法去水解以形成游離羥基化合物。任何常規(guī)的水解醚保護(hù)基的方法皆可用。常規(guī)的水解醚保護(hù)基的條件不影響LⅣ式化合物上的其它醚基團(tuán)。LⅣ式化合物可用常規(guī)的酯水解法轉(zhuǎn)變成游離酸。

如L、LⅠ、LⅡ和LⅢ式化合物中的R2為羥基，則最好將此羥基通過(guò)可水解的酯基為低級(jí)烷酰氧基加以保護(hù)。此可水解的酯保護(hù)基可以在LⅢ式Wittig鹽形成后裂分之。

如需要，Ⅰ式化合物中2-3，4-5，6-7和8-9位的雙鍵可以順式或反式構(gòu)型。另一方面，這些化合物可以是各種順式和反式的異構(gòu)體的混合物。在Ⅶ式化合物中，其雙鍵可以是順式或反式構(gòu)型，取決于所需的Ⅰ式化合物中雙鍵的立體構(gòu)型。在制備Ⅰ式和Ⅱ式化合物時(shí)要進(jìn)行Wittig反應(yīng)如在（c）、（e）、（i）等步，產(chǎn)生8-9位雙鍵，成為8-9順式和反異構(gòu)體的混合物。此順?lè)串悩?gòu)體可以用常規(guī)的方法如分步結(jié)晶法等分離之。

還有，Ⅰ式化合物在2-3位有一雙鍵為反式構(gòu)型，此異構(gòu)體可用技術(shù)上知曉的常規(guī)異構(gòu)化法轉(zhuǎn)變相應(yīng)的順式雙鍵。在這些過(guò)程中，包括將Ⅰ式化合物以碘在惰性有機(jī)溶劑里處理。用碘異構(gòu)化可產(chǎn)生Ⅰ式化合物其中2-3雙鍵在順式位。

Ⅰ式化合物包括其全部幾何異構(gòu)體及這些異構(gòu)體的混合物。

Ⅺ式化合物，其中R1為氟者是一新化合物，可以從下式化合物

其中R2和R3如上述，通過(guò)圖5中的反應(yīng)路線制備。圖5中，R2、R3和R4如上述。

在圖5，LⅤ化合物用烯丙基溴烷基化。如該化合物中R2為所需之羥基，則LⅤ式化合物中以R2標(biāo)出之羥基可用酯化來(lái)保護(hù)，并用來(lái)作為起始原料，即LⅤ式化合物其R2是保護(hù)了的羥基。任何常規(guī)的用烯丙基溴使羥基烷基化的方法皆可用來(lái)進(jìn)行反應(yīng)使LⅤ式化合物轉(zhuǎn)變?yōu)長(zhǎng)Ⅵ式化合物。LⅥ式化合物加熱到190-230℃便重排成LⅦ式化合物。此重排不需用任何溶劑或在高沸點(diǎn)的烴類溶劑存在下便可進(jìn)行。如R3為氫，則生成的LⅦ式化合物為一混合物包括有該化合物的異構(gòu)體，其上的烯丙基在芐環(huán)上氟取代基的對(duì)位。吸異構(gòu)體可以分開(kāi)或用來(lái)做后面的反應(yīng)并在下一階段從反應(yīng)混合物中分離。

LⅦ式化合物隨后與Ⅴ式化合物（見(jiàn)圖1）相反應(yīng)轉(zhuǎn)變?yōu)長(zhǎng)Ⅷ式化合物，如前面在反應(yīng)步驟（d）中所闡述的那樣。本反應(yīng)路線中下一步反應(yīng)是LⅧ式化合物轉(zhuǎn)變成LⅨ式化合物，采用強(qiáng)堿如堿金屬醇鹽在惰性有機(jī)溶劑中使其異構(gòu)化，較好的是叔丁醇鉀在二甲基亞砜中。LⅨ式化合物以臭氧氣處理轉(zhuǎn)變?yōu)長(zhǎng)Ⅹ式化合物。進(jìn)行此反應(yīng)時(shí)，采用溫度從-70℃到-20℃。再者，此反應(yīng)是在惰性有機(jī)溶劑中進(jìn)行，任何常規(guī)的惰性有機(jī)溶劑皆可用，較好的是囟代烴類如二氯甲烷。

LⅩ化合物即是Ⅺ式化合物，其中R1為氟。此化合物可按圖1中所示的反應(yīng)路線轉(zhuǎn)變?yōu)棰交衔铩?/p>

Ⅲ式化合物中R2為羥基時(shí)就有兩個(gè)羥基，所以通常喜歡從LⅪ式化合物（如圖6中所示）制備出Ⅺ式化合物，其中R2為保護(hù)了的羥基。在此方式下可以制備出Ⅰ式化合物，其中X為-O-;R2為羥基以及R3和R4如上述。圖6中，R1、R15與其連接的氧原子一起是羥基并用常規(guī)的可水解的保護(hù)基保護(hù)，較好的是低級(jí)烷酰基。

圖6中，LⅪ化合物轉(zhuǎn)變?yōu)長(zhǎng)Ⅻ式化合物，是用描述在與之相關(guān)的LⅤ式化合物（見(jiàn)圖5）轉(zhuǎn)變?yōu)長(zhǎng)Ⅵ式化合物同樣的反應(yīng)進(jìn)行的。LⅫ式化合物再用描述在LⅥ式轉(zhuǎn)變成LⅦ式中的同樣程序?qū)⑵渥兂蒐Ⅻ式化合物。下一步LⅩⅢ式化合物以描述在圖5相關(guān)步驟（g′）中的同樣程序轉(zhuǎn)變成LⅩⅣ式化合物，然后再用描述在圖5相關(guān)步驟（h′）中的程序轉(zhuǎn)變成LⅩⅤ式化合物。LⅩⅤ式溴苯化合物轉(zhuǎn)變成LⅩⅥ式苯酚化合物是用技術(shù)上熟知的程序進(jìn)行的，例如用Kidwell和Darling所揭示的方法，見(jiàn)四面體通訊（TetrahedronLetters（1966）pgs.531-535。

下一步制備Ⅹ式中間體，其中R2為保護(hù)了的羥基，即Ⅺ-A式化合物。此羥基是在LⅩⅥ式化合物上被保護(hù)的，它用任何常規(guī)的可水解的酯基酯化以形成LⅩⅦ式化合物，該處與R15在一起的是連接的氧，形成了水解的酯基團(tuán)。任何用有機(jī)酸酯化羥基的常規(guī)方法皆可用來(lái)制備LⅩⅦ式化合物，該有機(jī)酸例如是含有1-7個(gè)碳原子的低級(jí)鏈烷酸。Ⅺ-A式化合物是從LⅩⅥ式化合物用前面描述過(guò)的反應(yīng)得到的，此反應(yīng)是將LⅨ式化合物轉(zhuǎn)變?yōu)長(zhǎng)Ⅹ式（見(jiàn)圖5）。

在使Ⅺ-A式化合物轉(zhuǎn)變?yōu)棰魇交衔铮ㄈ鐖D1）時(shí)，通常用在ⅩⅢ式或ⅩⅥ式形成Wittig鹽沒(méi)水解掉酯取代基以形成R2。

按本發(fā)明的另一具體實(shí)施方案，Ⅺ式化合物其中R1為CF3者（Ⅺ-B式化合物）可以從LⅩⅩ式化合物制備，其反應(yīng)在圖7中標(biāo)示出來(lái)。本反應(yīng)第一步是將LⅩⅩ式化合物轉(zhuǎn)變成LⅩⅪ式化合物，系采用前面描述過(guò)的同樣程序，該程序是通過(guò)步驟（d）使ⅤⅢ式化合物與Ⅴ式化合物反應(yīng)產(chǎn)生Ⅹ式化合物。本反應(yīng)中R2為OH，而在CF3鄰位上的羥基烷基化很慢，所以保護(hù)此基似無(wú)必要，因?yàn)殚g位上的羥基烷基化要容易得多。本反應(yīng)中所得的任何烷基化的混合物能用常規(guī)的分離程序分開(kāi)。LⅩⅪ式化合物轉(zhuǎn)變成Ⅺ-B式化合物是用常規(guī)的使苯環(huán)甲?；某绦蚶缬猛榛嚭投谆柞０诽幚?。

下述實(shí)例是解說(shuō)性的，對(duì)本發(fā)明不是限制性的。在實(shí)例中，醚為乙醚，溶劑在真空下除去。

實(shí)施例1

〔〔（2-壬氧基）苯基〕甲基〕三苯基鏻溴化物

將2-羥基苯甲醛（110g）與1-溴壬烷（180g），無(wú)水碳酸鉀和二甲基甲酰胺（800ml）相混合以使其烷基化。此混合物在80℃加熱14小時(shí)。加入己烷和水，將己烷提取物濃縮，將殘余的蒸餾以得到2-壬氧基苯甲醛（210g），bp121℃（0.3mmHg）。上述制備的2-壬氧基苯甲醛（100g）在乙醇（1000ml）中的溶液在10℃時(shí)用過(guò)量的硼氫化鈉（6g）處理以還原之。在室溫下將此混合物再攪拌15-20分鐘后，將化合物2-壬氧基苯甲醇提取入己烷中以分離之。真空下除去己烷，得粗2-壬氧基苯甲醇（98g）。將得到的2壬氧基苯甲醇加到三苯基膦氫溴化物（144g）在乙腈（500ml）中的混合物內(nèi)，所得溶液加熱回流14小時(shí)。真空下除去溶媒，殘余物在四氫呋喃/乙醚的混合物中結(jié)晶，得純的〔〔（2-壬氧基）苯基〕甲基〕三苯基鏻溴化物（208g）。

實(shí)施例2

〔（2-羥基苯基）甲基〕三苯基鏻溴化物

按實(shí)施例1中描述的方法，將2-羥基苯甲醇用三苯基膦氫溴化物在乙腈中的混合物處理，便得〔（2-羥苯基）甲基〕三苯基鏻溴化物。

實(shí)施例3

（全-E式）-9-（2-羥苯基）-3，7-二甲基-2，4，6，8-壬四烯酸乙酯

〔（2-羥基苯基）甲基〕三苯基鏻溴化物（1mol）在四氫呋喃中的溶液用正-丁基鋰在己烷（2.1molequiv.）中的溶液在-35℃時(shí)轉(zhuǎn)變成內(nèi)鎓鹽，然后暴露在7-甲酰基-3-甲基-2，4，6-辛三烯酸乙酯（1mol）中，再于-70℃攪拌15分鐘。以己烷/酸酯乙酯混合物（4∶1份體積）和稀礦酸（2M含水HCl）分離有機(jī)產(chǎn)物。在色譜分離和在二氯甲烷/己烷之混合物中結(jié)晶后得（全-E式）-9-（2-羥苯基）-3，7-二甲基-2，4，6，8-壬四烯酸乙酯（90%產(chǎn)率）。

實(shí)施例4

（全-E式）-9-（2-羥苯基）-3，7-二甲基-2，4，6，8-壬四烯酸乙酯

2-羥基苯甲醛（0.5mol），（7-羧基-2，6-二甲基-2，4，6-庚三烯-1-基）三苯基鏻溴化物（0.6mol）在1，2-環(huán)氧丁烷（750mol）中之混合物加熱回流30分鐘，冷卻，倒入乙醚/己烷混合物中（1∶1份體積），過(guò)濾并濃縮。殘余物在己烷乙醚混合物中結(jié)晶，得（全-E式）-9-（2-羥苯基）-3，7-二甲基-2，4，6，8-壬四烯酸乙酯（38%產(chǎn)率），

mp.143-145℃。

實(shí)施例5

（全-E式）-9-（2-羥苯基）-3，7-二甲基-2，4，6，8-壬四烯酸

〔〔（2-壬氧基）苯基〕甲基〕三苯基鏻溴化物（150g）在四氫呋喃（1100ml）中的溶液，冷至-50℃以產(chǎn)生固體鹽的細(xì)懸浮體。向此混合物加入正-丁基鋰在己烷（180ml，1.6molar）中的溶液以得到的內(nèi)鎓鹽溶液。將此混合物在-40℃時(shí)再攪拌15分鐘，冷至-70℃，以7-甲酰基-3-甲基-2，4，6-辛三烯酸乙酯（65g）溶于四氫呋喃（250ml）處理。向此反應(yīng)混合物加以己烷和含水甲醇（40%）、隨后濃縮己烷提取物，得（全-E式）-9-〔2-（壬氧基）苯基〕-3，7-二甲基-2，4，6，8-壬四烯酸乙酯（64g，58%收率），mp.52-53℃。然后將此酯水解，即將此酯（70g）溶于乙醇（1000ml）中形成溶液，此溶液以恒速氫氧化鉀（80g在400ml水中）處理，加熱回流1小時(shí)。加入水和含水礦酸，固體提取入氯仿中。濃縮此有機(jī)提取物，殘余物在酯酸乙酯、己烷之混合物中結(jié)晶，得（全-E式）-9-〔2-（壬氧基）苯基〕-3，7-二甲基-2，4，6，8-壬四烯酸（38g），

mp.102-135℃。

實(shí)施例6

（全-E式）-9-〔2-（壬氧基）苯基）-3，7-二甲基-2，4，6，8-壬四烯酸

氫化鈉（24g，50%重，在礦油中）和二甲基甲酰胺（1000ml）之混合物，在10℃以（全-E式）-9-（2-羥苯基）-3，7-二甲基-2，4，6，8-壬四烯酸乙酯（0.4當(dāng)量）處理。所得混合物在室溫?cái)嚢柚敝寥繗溽尫磐Ｖ?，以產(chǎn)生（全-E式）-9-（2-羥苯基）-3，7-二甲基-2，4，6，8-壬四烯酸乙酯鈉鹽。然后甲基磺酸-1-壬酯（0.5當(dāng)量）在二甲基甲酰胺（200ml）中之溶液加入到此鹽溶液中，此反應(yīng)混合物在45℃下攪拌14小時(shí)。將己烷/水小心地加入，濃縮己烷提取物，殘余物以硅膠色譜分離法純化，在己烷中結(jié)晶，便得純粹的（全-E式）-9-（2-羥苯基）-3，7-二甲基-2，4，6，8-壬四烯酸乙酯。如實(shí)施例5中那樣水解此酯，便得（全-E式）-9-（2-羥苯基）-3，7-二甲基-2，4，6，8-壬四烯酸。

實(shí)施例7

（全-E式）-3，7-二甲基-9-〔2-〔（2，2-二甲基-辛基）氧基〕苯基〕-2，4，6，8-壬四烯酸

2-羥基苯甲醛與2，2-二甲基-1-碘-辛烷縮合得2-（2，2-二甲基-辛氧基）苯甲醛，再還原成2-（2，2-二甲基-辛氧基）苯甲醛，然后轉(zhuǎn)變?yōu)椤病?-（2，2-二甲辛氧基）苯基〕甲基〕三苯基鏻溴化物如例1中那樣。將此鏻鹽溴化物與7-甲酰基-3-甲基-2，4，6-辛三烯酸乙酯縮合按實(shí)施例3描述的方法。隨后按實(shí)施例5的方法水解，得（全-E式）-3，7-二甲基-9-〔2-〔（2，2-二甲基-辛基）氧基〕苯基〕-2，4，6，8-壬四烯酸，mp.113-117℃（從二氯甲烷/己烷混合物中）。

實(shí)施例8

（全-E式）-3，7-二甲基-9-〔2-〔（2，2-二甲基-辛基）氧基〕苯基〕-2，4，6，8-壬四烯酸

從辛醇和正-丁基鋰制得辛氧基鋰在四氫呋喃/己烷，二甲基甲酰胺之混合物中，與2-溴芐基溴化物縮合，產(chǎn)生2-（辛氧基）甲基溴苯。此物以正-丁基鋰在乙醚/己烷混合物處理并隨后以多聚甲醛處理，得2-（辛氧基）甲基芐醇。此物再以三苯基膦氫溴化物處理得〔〔2-〔（辛氧基）-甲基〕苯基〕甲基〕三苯基鏻溴化物。將此物與7-甲?；?3-甲基-2，4，6-辛三烯酸乙酯縮合如實(shí)施例3中那樣，隨后水解如實(shí)施例5，得（全-E式）-3，7-二甲基-9-〔2-〔（辛氧基）-甲基〕苯基〕-2，4，6，8-壬四烯酸，mp120-121℃（從二氯甲烷/己烷混合物）。

實(shí)施例9

（全-E式）-9-〔2-氯-6-（壬氧基）苯基〕-3，7-二甲基-2，4，6，8-壬四烯酸

2-氯-6-羥基-苯甲醛以1-溴壬烷烷基化如例1，得2-氯-6-壬氧基苯甲醛。以硼氫化鈉還原如例1，得2-氯-6-壬氧基苯甲醇。再以三苯基膦氫溴化物在乙腈中處理如實(shí)施例1，得〔〔2-氯-6-壬氧基）苯基〕甲基〕三苯基鏻溴化物。與7-甲?；?3-甲基-2，4，6-辛三烯酸乙酯縮合如實(shí)施例3中所描述，得（全-E式）-9-〔2-氯-6-（壬氧基）苯基〕-3，7-二甲基-2，4，6，8-壬四烯酸乙酯。如實(shí)施例5水解此酯得（全-E式）-9-〔2-氯-6-（壬氧基）苯基〕-3，7-二甲基-2，4，6，8-壬四烯酸，mp.129-131℃（從酯酸乙酯/己烷混合物）。

實(shí)施例10

（全-E式）-9-（5-甲氧基-2-壬氧苯基）-3，7-二甲基-2，4，6，8-壬四烯酸。

5-甲氧基-2-羥基苯甲醛以壬基溴烷基化并以硼氫化鈉還原如實(shí)施例1，得5-甲氧基-2-壬氧基-苯甲醇，將其暴露在三苯基膦氫溴化物中，得〔（5-甲氧基-2-壬氧苯基）甲基〕三苯基鏻溴化物。將此物與7-甲酰基-3-甲基-2，4，6-辛三烯酸乙酯縮合如實(shí)施例3，隨后如實(shí)施例5那樣進(jìn)行水解，得（全-E式）-9-（5-甲氧基-2-壬氧苯基）-3，7-二甲基-2，4，6，8-壬四烯酸，mp.125-126℃（從甲醇）。

實(shí)施例11

（全-E式）-9-〔（8-羥辛基）氧基〕苯基〕-3，7-二甲基-2，4，6，8-壬四烯酸

（全-E式）-9-（2-羥辛基）-3，7-二甲基-2，4，6，8-壬四烯酸乙酯之鈉鹽在二甲基甲基胺中（如實(shí)施例6制備），以1，8-二羥辛烷單甲苯磺酸胺處理如實(shí)施例6中描述的那樣。在硅膠色譜分離后，得（全-E式）-9-〔（8-羥辛基）氧基〕苯基〕-3，7-二甲基-2，4，6，8-壬四烯酸。水解如實(shí)施例5，得（全-E式）-9-〔（8-羥辛基）氧基〕苯基〕-3，7-二甲基-2，4，6，8-壬四烯酸，mp.122-123℃（從醋酸乙酯）

實(shí)施例12

（全-E式）-〔5-（2-壬氧苯基）-3-甲基-2，4-戊二烯基〕三苯基鏻溴化物

2-（壬氧基）苯甲醛（62g）溶解在丙酮（500ml）中，用含水氫氧化鈉（100ml，1M）在室溫處理18小時(shí)。然后加入鹽水和醋酸乙酯/己烷〔1∶1份（體積）〕。濃縮有機(jī)相，隨后在己烷中結(jié)晶，得4-（2-壬氧苯基）-3-丁烯-2-酮（53g）。

將4-（2-壬氧苯基）-3-丁烯-2-酮（58g）在四氫呋喃（200ml）中之溶液在-30℃加入到乙烯基鎂溴化物在四氫呋喃（200ml，1.6M，以更多的四氫呋喃稀釋至1升）的溶液中。加完后，此混合物在0℃攪拌30分鐘，從飽和含水氯化銨（100ml）和乙醚（21）停止反應(yīng)。濾去固體，濃縮有機(jī)提取物，用硅膠色譜法分離提純，得油狀（E）-5-（2-壬氧苯基）-3-羥基-3-甲基-1，4-戊二烯（40g）。

（E）-5-（2-壬氧苯基）-3-羥基-3-甲基-1，4-戊二烯（66g）在乙腈（250ml）中之溶液在10℃時(shí)加入到三苯基膦氫溴化物（66g）在較多乙腈（300ml）內(nèi)的泥漿中。溫?zé)嶂潦覝?。此混合物在該溫度下攪?小時(shí)以產(chǎn)生一溶液。此溶液以己烷提?。?×250ml），濃縮乙腈層（約400ml），冷至-10℃，濾去固體，以乙腈、己烷法，干燥得純，（全-E式）-〔5-（2-壬氧苯基）-3-甲基-2，4-戊二烯基〕三苯基鏻溴化物（21g）。

實(shí)施例13

（全-E式）-9-〔2-（壬氧苯基）-3，7-二甲基-2，4，6，8-壬四烯酸

（全-E式）-〔5-（2-（壬氧苯基）-3-甲基-2，4-戊二烯基〕三苯基溴化物開(kāi)始，用例5程序，內(nèi)鎓鹽與3-甲?；?2-丁烯酸乙酯反應(yīng)。在用硅膠色譜法純化并以含水氫氧化鉀乙醇溶液水解后（如例5）便得（全-E式）-9-〔2-（壬氧苯基〕-3，7-二甲基-2，4，6，8-壬四烯酸。

實(shí)施例14

（Z，E，E，E）-9-〔2-（壬氧基〕苯基〕-3，7-二甲基-2，4，6，8-壬四烯酸

（全-E式）-9-〔2-（壬氧基）苯基〕-3，7-二甲基-2，4，6，8-壬四烯酸乙酯（10g）溶解在含有碘（0.5g）的己烷（200ml）中，室溫?cái)嚢?0分鐘。以含水硫代硫酸鈉溶液（10%重量）洗去己烷中的碘。干燥，濃縮，得雙鍵異構(gòu)體混合物。用硅膠色譜分離，得純（Z，E，E，E）-9-〔2-（壬氧基〕苯基〕-3，7-二甲基-2，4，6，8-壬四烯酸乙酯（1.5g），以含水氫氧化鉀乙醇回流水解，得純（Z，E，E，E）-9-〔2-（壬氧基）苯基〕-3，7-二甲基-2，4，6，8-壬四烯酸。mp.135-136℃。

實(shí)施例15

（E，E，E，Z）-9-〔2-（壬氧基〕苯基〕-3，7-二甲基-2，4，6，8-壬四烯酸

例5中從（全-E式）-9-〔2-（壬氧基）苯基〕-3，7-二甲基-2，4，6，8-壬四烯酸乙酯結(jié)晶所得之母液是含各種異構(gòu)體的混合物。以色譜分離法純化，擁80%純的乙酯。如例5水解后，便得純（E，E，E，Z）-9-〔2-（壬氧基〕苯基〕-3，7-二甲基-2，4，6，8-壬四烯酸，

mp.105-109℃。

實(shí)施例16

2-癸基-1-溴苯

壬甲基三苯基鏻溴化物（0.1mol）在四氫呋喃（200ml）中，以正-丁基鋰（0.1mol當(dāng)量;1.6M在己烷中）在-10℃時(shí)轉(zhuǎn)化成內(nèi)鎓鹽。

然后加入2-溴苯甲醛（0.09mol）在四氫呋喃（25ml）中的溶液，此混合物在0℃攪拌30分鐘后，加入己烷和含水甲醇（40∶60）。將己烷提取物濃縮，蒸餾殘余物，得2-（1-癸烯基）-1-溴苯（90%）。

此物溶解在含有鈀碳觸媒（10%）的己烷中，在室溫和常壓下加氫，直至烯鍵飽和。濾去固體，除去己烷，蒸餾殘余物，得純2-癸基-1-溴苯（80%），bp.120℃（.001mmHg）。

實(shí)施例17

2-癸基-1-羥甲苯

2-癸基-1-溴苯（0.1mol）溶于乙醚（150ml）中，以正-丁基鋰（0.11當(dāng)量，1.6M在己烷中）處理，此混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。

加入干燥的多聚甲醛（0.2moleg.，此混合物在室溫再攪拌18小時(shí)。

將水和更多的乙醚加入之，醚提取物干燥并濃縮。殘余物在色譜分離后得純2-癸基-1-羥甲苯（75%收率）。

實(shí)施例18

（全-E式）-9-（癸苯基）-3，7-二甲基-2，4，6，8-壬四烯酸

2-癸基-1-羥甲基苯按照例1程序，用三苯基膦氫溴化物在乙腈中轉(zhuǎn)變成鏻鹽。此鹽暴露于正-丁基鋰在四氫呋喃中的混合物中如前述，然后如前用7-甲?；?3-甲基-2，4，6-庚三烯酸甲酯處理。

以硅膠色譜法分離純化粗縮合物，隨后堿水解，得純（全-E式）-9-（癸苯基）-3，7-二甲基-2，4，6，8-壬四烯酸，mp.107-108℃（從己烷-乙醚）

實(shí)施例19

（全-E式）-9-（2-辛氨基苯基）-3，7-二甲基-2，4，6，8-壬四烯酸乙酯

將2-氨基苯甲醇（1mol）用辛酰氯（2.2mol）在二氯己烷-三乙胺之混合物中于0℃處理。10℃、30分鐘后，此混合物用水洗，蒸去醚。粗殘余物溶于四氫呋喃（2000ml）中，以含水氫氧化鈉（1N，1500ml）處理，并在室溫?cái)嚢?小時(shí)。

加入水和醚，得粗羥甲基辛酰胺。以色譜分離純化，得純辛酰胺（85%）。

此物（100g）溶在四氫呋喃（500ml）中，加入到鋰鋁氫（2moleg.）在四氫呋喃（1000ml）內(nèi)的泥漿中。此混合物加熱回流8小時(shí)，冷至0℃以含水硫酸鈉溶液（100ml）停止反應(yīng)。

濾去固體，在真空下除去溶媒，殘余物以硅膠色譜分離純化，得純2-羥甲基-N-辛基苯胺。

此物溶于含有三苯基膦氫溴化物（1.1eq）的乙腈（300ml）中。該混合物加熱回流24小時(shí)，然后濃縮，殘余物用乙醚蒸煮，得磷鹽為白色固體。

此物與正-丁基鋰（1.5moleg）在0℃攪拌一小時(shí)轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的內(nèi)鎓鹽。然后加入過(guò)量的7-甲?；?3-甲基-2，4，6-庚三烯酸乙酯（1.6moleq）的四氫呋喃溶液，該混合物在10℃攪拌1小時(shí)。

加入己烷和含水甲醇（2∶3）并在真空下除去己烷，得偶合產(chǎn)物以硅膠色譜分離提純并在己烷中結(jié)晶得（全-E式）-9-（2-辛氨基苯基）-3，7-二甲基-2，4，6，8-壬四烯酸乙酯（25%）：mp.36-40℃

實(shí)施例20

2-氟-6-壬氧基-苯甲醇

3-氟苯酚（100g）在含有碳酸鉀（165g）的二甲基甲酰胺（1000ml）中的溶液以烯丙溴（115g）處理并在80℃加熱18小時(shí)。

然后加入水和己烷，己烷提取物以氫氧化鈉水溶液5%，飽和鹽水溶液洗，濃縮得烯丙醚（155g）。此物（134g）在220℃加熱16小時(shí)得到3-氟-2-（2-丁烯基）苯酚和5-氟-2-（2-丁烯基）苯酚之混合物。此混合物溶于含有1-溴壬烷（170g）和碳酸鉀（150g）之二甲基甲酰胺（2000ml）中，在80℃加熱16小時(shí)。加水稀釋，以己烷提取，濃縮后得產(chǎn)品混合物。蒸餾得3-〔（2-氟-6-壬氧基）苯基〕-丁烯和3-〔（3-氟-2-壬氧基）苯基〕-丁烯之混合物（186g），沸點(diǎn)：120-125℃/0.1mm此異構(gòu)體之混合物（185g）在含有叔丁醇鉀（1.5g）之二甲基亞砜（1000ml）中，室溫放置6小時(shí)。加入水并以己烷提取，得1-〔（2-氟-6-壬氧基）苯基〕丁烯和1-〔（3-氟-2-壬氧基）苯基〕丁烯之混合物。

此異構(gòu)體混合物（175g）溶于二氯甲烷和甲醇之混合物中（9∶1，2000ml），在-40℃時(shí)暴露于臭氧流中8小時(shí)。此后，反應(yīng)混合物倒入水、己烷和二甲基亞砜（100ml混合物中，將己烷提出物用水洗滌，干燥（MgSO4），以較多的二甲基亞砜（50ml）處理并在食物放置16小時(shí)。

除去溶劑，得醛的混合物即2-氟-6-壬氧苯甲醛和4-氟-2-壬氧基-苯甲醛（155g）。

此醛混合物（150g）在乙醇（2000ml）中，在5時(shí)暴露于硼氫化鈉（15g）中，然后室溫?cái)嚢?0分鐘。將水（1500ml），鹽水（500ml）加入其中。此醇混合物提入己烷中。除去溶劑，殘余物以硅膠色譜分離（5%醋酸乙酯-己烷混合物）得純2-氟-6-壬氧基-苯甲醇（76g）。

實(shí)施例21

（全-E式）-9-〔2-氟-6-（壬氧基）苯基〕-3，7-二甲基-2，4，6，8-壬四烯酸

2-氟-6-壬氧基苯甲醇（19g）和三苯基膦氫溴化物（26g）在乙腈（250ml）中之混合物加熱回流14小時(shí)，然后濃縮至干，得〔〔2-氟-6-（壬氧）苯基〕甲基，三苯基鏻溴化物（42g）。此鏻鹽溶于四氫呋喃（600ml），冷至-50℃，用正-丁基鋰（45ml，1.6M在己烷中）處理。在-50℃攪拌15分鐘后，加入7-甲酰基-3-甲基-2，4，6，-辛三烯酸乙酯（8.4g），將此反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝兀贁嚢?5分鐘。加入己烷，此混合物用水、40%含水甲醇洗，并干燥（MgSO4）。濃縮己烷提取物并用色譜法分離純化（5%乙醚-己烷），得純的反式異構(gòu)體（11g）。

在己烷-醋酸乙酯中結(jié)晶，得（全-E式）-9-〔2-氟-6-（壬氧基）苯基〕-3，7-二甲基-2，4，6，8-壬四烯酸乙酯（9.5g）。

此酯（6.5g）在乙醇（150ml）中的溶液用氫氧化鉀（7g）在水（40ml）中的溶液處理，加熱回流1小時(shí)。將冷卻后的反應(yīng)混合物倒入冷的含水鹽酸中，將此酸提取到氯仿中。除去溶劑，在己烷-醋酸乙酯中結(jié)晶，得（全-E式）-9-〔2-氟-6-（壬氧基）苯基〕-3，7-二甲基-2，4，6，8-壬四烯酸，溶點(diǎn)107-109℃。

實(shí)施例22

膠囊處方：

項(xiàng)目成份毫克/膠囊毫克/膠囊毫克/膠囊

1.（全-E式）-9-153060

〔2-（壬氧基）

苯基〕-3，7-二

甲基-2，4，6，8-

壬四烯酸

2.乳糖239224194

3.淀粉303030

4.滑石粉151515

5.硬脂酸鎂111

………………

膠囊裝填重量300毫克300毫克300毫克

操作步驟：

1）將項(xiàng)目1-3物料在一適當(dāng)?shù)幕旌衔锲髦谢旌稀?/p>

2）加滑石粉和硬脂酸鎂并作短時(shí)間混合。

3）在適當(dāng)?shù)难b膠囊機(jī)上裝膠囊。

實(shí)施例23

除活性成份（項(xiàng)目1）為（全-E式）-9-〔2-氟-6-（壬氧基）苯基〕-3，7-二甲基-3，4，6，8-壬四烯酸外，都按例22的操作步驟制作膠囊。

實(shí)施例24

片劑處方（濕法制粒）

項(xiàng)目成份毫克/片毫克/片毫克/片

1.（全-E式）-9-100250500

〔2-（壬氧基）

苯基〕-3，7-二

甲基-2，4，6，8-

壬四烯酸

2.乳糖98.5147.5170

3.聚乙烯吡咯153040

烷酮（PVP）

4.改性淀粉1.53040

5.玉米淀粉153040

6.硬脂酸鎂1.52.55

………………

片重245毫克490毫克795毫克

操作步驟：

1）將項(xiàng)目1，2，4和5物料在適當(dāng)?shù)幕旌衔锲髦谢旌?，用PVP一起做成顆粒并溶于水/乙醇中。干燥顆粒。通過(guò)一適當(dāng)?shù)哪グ迅深w粒碾磨。

2）加硬脂酸鎂并在適當(dāng)壓片機(jī)上壓片。

實(shí)施例25

除活性成份（項(xiàng)目1）為（全-E式）-9-〔2-氟-6-（壬氧基）苯基〕-3，7-二甲基-2，4，6，8-壬四烯酸外，用與例24相同的方法制做片劑。

實(shí)施例26

片劑處方（直接壓片）

項(xiàng)目成份毫克/片毫克/片毫克/片

1.（全-E式）-9-153060

〔2-（壬?；?/p>

苯基〕-3，7-二

甲基-2，4，6，8-

壬四烯酸

2.乳糖207192162

3.微晶纖維素454545

4.直接壓片淀粉303030

5.硬脂酸鎂333

………………

片重300毫克300毫克300毫克

操作步驟：

1）項(xiàng)目1物料與等量乳糖混合。充分地混合。

2）與項(xiàng)目3，4物料和剩余量的項(xiàng)目2物料混合。充分地混合。

3）加硬脂酸鎂并混合三分鐘。

4）在適當(dāng)?shù)膲浩瑱C(jī)上壓片。

實(shí)施例27

膠囊處方：

項(xiàng)目成份毫克/膠囊毫克/膠囊毫克/膠囊

1.（全-E式）-（3，153060

7-二甲基）-9-

〔2-〔（8-羥

辛基）氧〕苯

基〕-2，4，6，8-

壬四烯酸

2.乳糖239224194

3.淀粉303030

4.滑石粉151515

5.硬脂酸鎂111

………………

膠囊裝填重量300毫克300毫克300毫克

操作步驟：

1）在適當(dāng)混合器中將項(xiàng)目1-3物料混合。

2）加滑石粉和硬脂酸鎂并做短時(shí)間混合。

3）在適當(dāng)?shù)难b膠囊機(jī)上裝膠囊。

實(shí)施例28

片劑處方（濕法制粒）

項(xiàng)目成份毫克/片毫克/片毫克/片

1.（全-E式）-3，100250500

7-二甲基-9-〔2-

〔（辛氧基）甲

基〕苯基-2，4，6，8-

壬四烯酸

2.乳糖98.5147.5170

3.聚乙烯吡咯烷酮153040

4.改性淀粉153040

5.玉米淀粉153040

6.硬脂酸鎂1.52.55

………………

片重245毫克490毫克795毫克

操作步驟：

1）將項(xiàng)目1，2，4和5物料在一適當(dāng)?shù)幕旌衔锲髦谢旌?，與PVP一起做成顆粒并溶于水/乙醇中。干燥顆粒。通過(guò)適當(dāng)?shù)哪⒏深w粒碾磨。

2）加硬脂酸鎂并一在適當(dāng)壓片機(jī)上壓片。

實(shí)施例29

〔〔2-三氟甲基-6-（壬氧基）苯基〕甲基〕三苯基溴化物

α，α，α-三氟-間位-甲酚（51g），1-溴壬烷（70g），碳酸鉀（100g）在二甲基甲酰胺中的混合物85℃加熱48小時(shí)。加入水和己烷，得純（3-三氟甲基）苯基壬醚（89g）：沸點(diǎn)。115℃（0.1mmHg）。此產(chǎn)物（89g）在乙醚（1.5l）中，在-20℃時(shí)與正-丁基鋰（1.5M在己烷中;233ml）混合，室溫?cái)嚢?小時(shí)。此混合物冷至-40℃，用過(guò)量的干燥二甲基甲酰胺（40ml）在乙醚（100ml）中處理，溫?zé)嶂?℃，然后用水處理。用己烷提取，用硅膠色譜法分離（5%乙醚-己烷），得（2-三氟甲基-6-壬氧基）-苯甲醛（35g）。按照實(shí)施例1中闡述的程序?qū)⒋水a(chǎn)物在乙醇中用鈉硼氫還原，硅膠色譜法分離后，得（2-三氟甲基-6-壬氧基）-苯甲基（32g）。此物（31g）與三苯基膦氫溴化物按實(shí)例例1程序反應(yīng)，轉(zhuǎn)變?yōu)椤病?-三氟甲基-6-（壬氧基）苯基〕甲基〕三苯基鏻溴化物。

實(shí)施例30

（全-E式）-9-〔2-（三氟甲基）-6-（壬氧基）苯基〕-3，7-二甲基-2，4，6，8-壬四烯酸

〔〔2-三氟甲基-6-（壬氧基）苯基〕甲基〕三苯基鏻溴化物（97mmol）在四氫呋喃（600ml）中按實(shí)施例3中給出的程序與7-甲?；?3-甲基-2，4，6-辛三烯酸乙酯反應(yīng)，轉(zhuǎn)變成（全-E式）-9-〔2-（三氟甲基）-6-（壬氧基）苯基〕-3，7-二甲基-2，4，6，8-壬四烯酸乙酯。用色譜法離提純并從己烷中結(jié)晶得純乙酯（41%）。按實(shí)施例5水解（5.2g）得純（全-E式）-9-〔2-（三氟甲基）-6-（壬氧基）苯基〕-3，7-二甲基-2，4，6，8-壬四烯酸（3g）：熔點(diǎn).135-136℃（從醋酸乙酯-己烷）

實(shí)施例31

（全-E式）-9-〔2-（己氧基）苯基〕-3，7-二甲基-2，4，6，8-壬四烯酸

〔〔2-（己氧基）苯基〕甲基〕三苯基鏻溴化物是按實(shí)施例1中的程序由2-羥基苯甲醛和1-溴己烷反應(yīng)制備，又按實(shí)施例3的中程序?qū)⑵滢D(zhuǎn)變成（全-E式）-9-〔2-（己氧基）苯基〕-3，7-二甲基-2，4，6，8-壬四烯酸，熔點(diǎn).137-138℃（從乙醇）。

實(shí)施例32

〔〔2-（壬氧基）-5-（羥基）苯基〕甲基〕三苯基鏻溴化物

4-溴苯酚（1mol）在四氫呋喃（500ml）中之的溶液在25℃加到氫化鈉（1.17mol）在二甲基甲酰胺（1.26）的泥漿中。反應(yīng)完全后加入烯丙氯（1.32mol），在45℃攪拌3小時(shí)后，產(chǎn)物用水和己烷分離。蒸餾得烯丙基-（4-溴苯基）醚。沸點(diǎn).65-67℃，0.1mmHg（82%）。此物與二甲基苯胺于195℃加熱4小時(shí)，然后蒸餾得2-烯丙基-4-溴苯酚（0.81mol）。將此物（0.81mol）在四氫呋喃（200ml）中的之溶液在25℃加到1-溴壬烷（0.8mol），氫化鈉（0.92mol），碘化鉀（1g）在二甲基甲酰（1l）中的混合物中。氫氣釋放完畢后，該混合物在50℃加熱14小時(shí)。冷卻，加到過(guò)量的水中，用己烷提取。蒸餾得壬基-（2-烯丙基-4-溴-苯基）醚（256g）：

沸點(diǎn).147-156℃，0.1mm。此物（255g）在二甲基亞砜（1l）和四氫呋喃（0.5l）中在35-40℃與叔丁醇鉀（2g）加熱2小時(shí)，然后用醋酸（5ml）和水停止反應(yīng)。用己烷分離反應(yīng)產(chǎn)物，得純1-〔2（壬氧基）-5-（溴）-苯基〕丙烯（234g）：沸點(diǎn)：145-155℃，0.1mm.上述物（0.56mol）在四氫呋喃（600ml）中的溶液，用鎂（1mol）在55℃反應(yīng)3小時(shí)轉(zhuǎn)變成格氏試劑。反應(yīng)完畢后，此混合物冷至0℃，用硼酸三甲酯（0.75mol）在醚（200ml）中處理。在25℃攪拌30分鐘后，使該混合物冷至0，并暴露在氯化銨（10%）和過(guò)氧化氫（10%，500ml）的混合物中，在25℃再攪拌1小時(shí)。加入水和己烷，在真空下除去己烷后得粗物料。此粗產(chǎn)品通過(guò)一硅膠管得對(duì)位-〔2-（1-丙烯基）4-（壬氧基）-1苯酚（73g），將此物（0.8g）用乙酰氯和三乙胺在二氯甲烷中的溶液乙?；?，得〔2-（1-丙烯基）4-（壬氧基）-1-（乙酰氧基）〕苯（89%）。此物（99g）溶于甲醇（150ml）和二氯甲烷（1.51）的混合物中，在-40℃時(shí)用臭氧處理，直至全部起始原料被耗盡。加入二甲硫（50ml）和水（500ml），在25℃激裂攪拌30分鐘后將有機(jī)層干燥（MgSO4）并濃縮，得〔2-（壬氧基）-5-（乙酰氧基）〕苯甲醛（83g）。此物（80g）用硼氫化鈉（6g）在乙醇（1l）中的混合物20℃還原2小時(shí)得粗〔2-（1-丙烯基）4-（壬氧基）-1-（乙酰氨基）〕苯甲醛，將其立即在60℃暴露于含水氫氧化鉀（300ml，40%）在乙醇（1l）的溶液中共30分鐘。用含水酸（6Molar氯化氫）酸化，氯仿提取，濃縮，得聰產(chǎn)品。殘余物用己烷浸煮得純〔3-（羥甲基）-4-（壬氧基）〕苯酚（63g）為固體。此物（62g）在乙腈（0.5l）和三苯基膦氫溴化物（86g）的混合物中的溶液加熱回流14小時(shí)，在50℃濃縮至干，得〔〔（2-（壬氧基）-5-（羥基）苯基〕甲基〕三苯基鏻化物為玻璃狀物。

實(shí)施例33

（全-E式）-9-〔5-羥基-2-（壬氧基）苯基〕-3，7-二甲基-2，4，6，8-壬四烯酸

〔〔2-（壬氧基）-5-（羥基）苯基〕甲基〕三苯基溴化物（0.23mol）在四氫呋喃（1.5l）中，于-70℃用正-丁基鋰（1.6M在己烷中;315ml）處理，然后用8-甲酰基-3，7-二甲基-2，4，6-辛三烯酸乙酯（59g）在四氫呋喃中的混合物處理。將此混合物溫?zé)嶂?15℃用醋酸酸化并提取至醚和含水甲醇（40%）中。用硅膠色譜法分離提純，得純（全-E式）-9-〔5-羥基-2-（壬氧基）苯基〕-3，7-二甲基-2，4，6，8-壬四烯酸乙酯。按實(shí)施例5中給出的程序水解此酯（6g），得（全-E式）-9-〔5-羥基-2-（壬氧基）苯基〕-3，7-二甲基-2，4，6，8-壬四烯酸（3.5g）：熔點(diǎn).170-173℃（從醋酸乙酯）

實(shí)施例34

（全-E式）-9-〔2-（壬氧基）-5-（2，2，2-三氟乙氧基）苯基〕-3，7-二甲基-2，4，6，8-壬四烯酸

（全-E式）-9-〔5-羥基-2-（壬氧基）苯基〕-3，7-二甲基-2，4，6，8-壬四烯酸乙酯（4.4g）與碳酸鉀（7g），2，2，2-三氟乙基-對(duì)-甲苯磺酸酯（6g）在二甲基甲酰胺（200ml）中的混合物于90℃加熱72小時(shí)。用水和己烷處理，隨后用硅膠色譜法純化得純乙酯（0.75g）。按實(shí)施例5中的程序水解此酯（0.9g），用四氫呋喃和己烷的混合物重結(jié)晶后得純（全-E式）-9-〔2-（壬氧基）-5-（2，2，2-三氟乙氧基）苯基〕-3，7-二甲基-2，4，6，8-壬四烯酸（0.6g）：熔點(diǎn).121℃

實(shí)施例35

（Z）-〔〔（2-（1-癸烯基）苯基〕甲基〕-三苯基鏻溴化物和（E）-〔〔（2-（1-癸烯基）苯基〕甲基〕三苯基鏻溴化物

2-（1-癸烯基）-1-溴苯之（E、Z）混合物（1∶4）（如在實(shí)施例16中那樣制備）按實(shí)施例17中程序轉(zhuǎn)變?yōu)?-（1-癸烯基）-1-羥甲基苯之（E、Z）混合物。此混合物用硅膠色譜法分離得純（E）和（Z）醇。如實(shí)施例1將每一種異構(gòu)體分別與三苯基膦氫溴化物反應(yīng)得相應(yīng)的鹽，即（Z）-〔〔（2-（1-癸烯基）苯基〕甲基〕三苯基鏻溴化物和（E）-〔〔（2-（1-癸烯基）苯基〕甲基〕三苯基鏻溴化物。

實(shí)施例36

（全-E式）-9-〔2-（1-癸烯基）苯基〕-3，7-二甲基-2，4，6，8-壬四烯酸

（E）-〔〔（2-（1-癸烯基）苯基〕甲基〕三苯基鏻溴化物按實(shí)施例1中程序轉(zhuǎn)變成（全-E式）-9-〔2-（癸烯基）苯基〕-3，7-二甲基-2，4，6，8-壬四烯酸乙酯。如實(shí)施例1用堿水解并在乙腈中將粗酸結(jié)晶，便得（全-E式）-9-〔2-（1-癸烯基）苯基〕-3，7-二甲基-2，4，6，8-壬四烯酸，熔點(diǎn)105-107℃。

實(shí)施例37

（E，E，E，E，Z）-9-〔2-（1-癸烯基）苯基〕-3，7-二甲基-2，4，6，8-壬四烯酸

題述化合物是用（Z）-〔〔（2-（1-癸烯基）苯基〕甲基〕-三苯基溴化物按實(shí)施例36中同樣方法制備。水解其乙酯并將該粗酸在乙醚中結(jié)晶，得純（E，E，E，E，Z）-9-〔2-（1-癸烯基）苯基〕-3，7-二甲基-2，4，6，8-壬四烯酸，熔點(diǎn).103-105℃。

在下述實(shí)施例中，化合物A為（全-E式）-9-〔2-（壬氧基）苯基〕-3，7-二甲基-2，4，6，8-壬四烯酸。在下述實(shí)施例中，化合物A用各種檢驗(yàn)法在動(dòng)物關(guān)節(jié)炎模型和在某些促成性關(guān)節(jié)炎的慢性模型上檢查其抗炎癥活性。

在所有試驗(yàn)中，化合物A和其它共同試驗(yàn)的類視黃素化合物是在含有0.05%焙酸丙酯作為抗氧劑的花生油中配制的。采用的劑量體積對(duì)大鼠是5毫升/公斤，對(duì)小鼠是10毫升/公斤。對(duì)照組則給適當(dāng)體積的花生油賦形劑。

實(shí)施例38

化合物A對(duì)甲基化的牛血清白蛋白（MBSA）延遲過(guò)敏性方面的效果

動(dòng)物雄性與雌性的MFI小鼠亞系E33。起始重量約25克。

材料甲基化的牛血清白蛋白（MBSA）（Sigma）。Freund氏完全佐劑（Difco）。

方法給用10只為一組的小鼠在腹部?jī)蓚€(gè)部位皮內(nèi)注射0.05ml的MBSA的油包水型乳液和Freund氏完全佐劑用使之變敏感（0日）。在9日給小鼠的一支爪注射20μl的1%MBSA溶液并向?qū)?cè)爪注射20μl水。24小時(shí)后用汞排出體積描記器測(cè)量爪的體積。計(jì)算每一給藥組注射MBSA的爪的比注射水的爪的體積增長(zhǎng)的中數(shù)百分?jǐn)?shù)。給賦形劑和類視黃素化合物在0日開(kāi)始，在9日結(jié)束。

結(jié)果結(jié)果列于下表（表Ⅱ）

表Ⅱ化合物A在MBSA延遲超敏性試驗(yàn)中的效果

治療法劑量爪體積減少%體重變化

毫克/公斤增加%（與花生油對(duì)照比）中數(shù)（克）

花生油109±11雄3.8

雌0.2

Etretinate1059±9＊＊46雄-0.8

雌-2.0

化合物A10102±126雄3.3

雌-0.2

化合物A3050±7＊＊＊54雄2.8

雌0.5

化合物A10040±5＊＊＊63雄3.3

雌-0.2

每組由4只雄性和6只雌性小鼠組成（分開(kāi)裝籠）。藥物徑口給予，劑量體積為10ml.kg-1（10個(gè)劑量）。

ns.不顯著＊＊p＜0.01＊＊＊p＜0.001與賦形劑對(duì)照相比，用student氏雙尾t試驗(yàn)。

實(shí)施例39

化合物A對(duì)大鼠發(fā)展中的促成性關(guān)節(jié)炎的效果

動(dòng)物使用AHH/R雌性大鼠（PVG衍生的），起始重量范圍110至140g。

材料注射用佐劑。制備經(jīng)加熱滅活的結(jié)核桿菌（人類系株C，DT和PN）在液體石蠟中的均勻混懸液，5毫克·毫升-1

方法把大鼠隨機(jī)分成五個(gè)一組并給每只大鼠的左右爪經(jīng)爪下注射0.1ml的佐劑混懸液誘發(fā)出促成性關(guān)節(jié)炎。從佐劑注射之日起每日早晨用插管法給予試驗(yàn)化合物。兩組對(duì)照大鼠給賦形劑，為進(jìn)行比較還包括一組三只正常大鼠。除第一個(gè)周末（5和6日）外，每日進(jìn)行給藥直到15日試驗(yàn)結(jié)束。給藥組列于表Ⅲ并包括作為標(biāo)準(zhǔn)類視黃素化合物的etretinate。

在開(kāi)始時(shí)和在佐劑注射后的2日和4日測(cè)量右后爪體積（第一階段）。然后在8日和每?jī)商旎蛉鞙y(cè)量右后爪和左右爪體積直到15日試驗(yàn)結(jié)束（第二階段）。此時(shí)對(duì)每一踝關(guān)節(jié)的可動(dòng)性和在鼻、耳、前爪、左右爪和尾巴上的次級(jí)病變的發(fā)生率用及嚴(yán)重度根據(jù)其可彎曲度并用任意的評(píng)分系統(tǒng)分別做出評(píng)價(jià)。

結(jié)果的評(píng)價(jià)

把作過(guò)注射的爪的時(shí)間過(guò)程曲線從0日至4日和從8日進(jìn)行積分，用及反映一期腫脹和二期腫脹。把沒(méi)有作過(guò)注射的爪的二期腫脹從8日至15日進(jìn)行類似的積分。用特殊的計(jì)算機(jī)程序進(jìn)行計(jì)算，該程序計(jì)算每一積分面積的中數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差。用student氏t試驗(yàn)（雙尾的）來(lái)確定與對(duì)照相比并計(jì)算出與對(duì)照面積相比的縮小百分?jǐn)?shù)，還要測(cè)定關(guān)節(jié)活動(dòng)性的改善百分?jǐn)?shù)和病變得分的減少百分?jǐn)?shù)。在后一種情況，使用原始數(shù)據(jù)，采用wilcoxon行列總和試驗(yàn)（雙尾的）來(lái)表示與對(duì)照得分的差異。記錄每一組的中數(shù)體重變化。

結(jié)果結(jié)果列于下表（表Ⅲ）

＊＝P＜0.05＊＊＝P＜0.02＊＊＊＝P＜0.01

實(shí)施例40

化合物A在建立的Ⅱ型骨膠原關(guān)節(jié)炎方面的效果

動(dòng)物雄性與磁性AiderlryPark系1大鼠。

材料Ⅱ型骨膠原（由牛鼻中隔軟骨制備），F(xiàn)reund氏不完全佐劑（Difco）。

方法給大鼠經(jīng)皮內(nèi)注射1mlⅡ型骨膠原的油包水乳液使之變敏感，該乳液由等量的1毫克·毫升-1Ⅱ型骨膠原在0.45mNaCl，0.02mTris，PH7.4，中的溶液和Freund氏不完全佐劑組成。在致敏化之后15日，把大鼠發(fā)展中關(guān)節(jié)炎布署給已給過(guò)花生油的對(duì)照組（6雄，4雌）或已給化合物A的一組大鼠（6雄4雌）。做后爪體積測(cè)量用保證大鼠在組與組之間的均勻分配。在15/16日做一晚間的尿液收集比重16日開(kāi)始給藥。對(duì)這些尿樣做聚葡胺（GAG）的分析?；衔顰用100毫克公斤-1劑量徑口給藥。在19/20日做第二次晚間的尿液收集。對(duì)這些尿樣做聚葡胺（GAG）的分析。在20日做第二次后爪測(cè)量。然后用戊巴比妥鈉使大鼠麻醉、放血、處死、后爪和前爪照X-光。大鼠給藥包括16-19日（4個(gè)劑量）在內(nèi)。

結(jié)果結(jié)果列于下表（表Ⅳ）

實(shí)施例41

化合物A在非免疫炎癥方面的效果

動(dòng)物使用雌性AlderleyPark系1大鼠，試驗(yàn)開(kāi)始時(shí)重量為170-205克。

材料Lanbda一角叉菜膠。制成在鹽水中的溶液并用高壓滅菌器滅菌。

方法把化合物A徑口給予用8只為一組的大鼠，每日一次，給10天，劑量為10，30和100毫克公斤-1。對(duì)照組動(dòng)物接受賦性劑。在最后一次時(shí)用甲己炔巴比妥（Brietal，50毫克公斤-1）把動(dòng)物麻醉并向胸膜腔內(nèi)注射0.2ml的1%lambda一角叉菜膠。四小時(shí)后，用過(guò)量的戊巴比妥（Sagatal）將動(dòng)物處死，收集胸膜滲出液并用2ml磷酸鹽緩沖的鹽水（PBS-A，Oxoid）沖洗胸膜腔。記錄滲出液體積并用一自動(dòng)細(xì)胞計(jì)數(shù)器（Coulter）測(cè)定細(xì)胞數(shù)。在經(jīng)吉姆薩氏染劑染色的滲出液涂片上進(jìn)行分類細(xì)胞計(jì)數(shù)，以分別測(cè)定多形核白細(xì)胞（PMN）和單核細(xì)胞（MN）的數(shù)目。

在回收胸膜腔滲出液后，立即切除動(dòng)物的脛骨并測(cè)定其斷裂應(yīng)變。

每日記錄動(dòng)物的體重。用student氏雙尾t試驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。

結(jié)果結(jié)果列于下表（表Ⅴ）。下表中的劑量以每日每公斤毫克計(jì)。

實(shí)施例42

化合物A對(duì)大鼠的浸漬海綿肉芽腫試驗(yàn)的效果

動(dòng)物使用AHH/R雌性大鼠（PVG衍生的），其開(kāi)始重量范圍是120-140克。

材料海綿狀物制品。由纖維素海綿狀織物（“wettex”）沖壓出小球（直徑6.5毫米）并在每一小球上施加0.1毫升）的混懸液，后者是含0.5毫克·毫升-1加熱滅活的結(jié)核桿菌（人類系株C，DT和PN）的滅菌鹽水。將小球干燥，稱重并熱壓滅菌。

方法將大鼠任意分成五只一組并開(kāi)始每日給予試驗(yàn)化合物。在第五次劑量后，用sagatal（45毫克毫升-1腹膜內(nèi)注射）將大鼠麻醉，剃去背部毛并通過(guò)小的脊部中線切口在皮下植入兩小球（每側(cè)一個(gè)）。逢合切口并使大鼠從麻醉中恢復(fù)。

植入七天后，將大鼠處死并取出小球，除凈外部組織并稱重。然后把小球放入4毫升等分的蒸餾水中，用快剪刀剪碎并用超聲處理。離心過(guò)濾后，用火煙光譜法測(cè)定上清液的Na+和K+的含量。此外，切除每個(gè)大鼠的賢上腺和胸腺并稱重，再除去下部后肢以測(cè)量脛骨斷裂應(yīng)變。試驗(yàn)過(guò)程中還要記錄體重。

結(jié)果結(jié)果列于下表（表Ⅵ）

結(jié)果的評(píng)價(jià)

計(jì)算每一參數(shù)的中數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差，并用student氏t試驗(yàn)（雙尾的）來(lái)測(cè)定與對(duì)照相比的差異測(cè)定肉芽腫重量減少的百分?jǐn)?shù)，Na和K含量和腎上腺與胸腺重量變化的百分?jǐn)?shù)以及脛骨的斷裂應(yīng)變。

表Ⅵ

化合物A和etretinate和地塞未松對(duì)大鼠的浸漬海綿肉芽腫的效果

治療法劑量大鼠數(shù)目肉芽腫減少百分?jǐn)?shù)

毫克·公斤-1濕重Na+K+

對(duì)照-8---

化合物A15徑口515.1＊＊14.5＊＊-6.9＊＊

45徑口510.8110.8

Etretinate15徑口42.75.9-3.9

地塞未松0.5皮下565.5＊＊＊51.2＊＊＊75.2＊＊＊

變化%體重變化

腎上腺重胸腺重脛骨斷裂應(yīng)變（克）

---+9.6±1.3

+17.6＊＊-4.4-40+7.2±0.74

+29.0＊＊+14.3-1.12+11.4±0.98

+22.9＊＊+15.2-4.6+13.3±2.6

-49.5＊＊＊-79＊＊＊-11.5＊-10.2±1.59

＊P＝＜0.05＊＊P＝＜0.02＊＊＊P＝＜0.01

注釋在麻醉下2對(duì)照大鼠和1給eterinate大鼠死亡。

實(shí)施例43

化合物A在建立佐性關(guān)節(jié)炎的進(jìn)程方面的效果

動(dòng)物這些試驗(yàn)使用來(lái)自Charles河的雄性Lewis大鼠。

材料加熱滅活的，干燥的乳酪分支干菌。

方法用向尾根部注射0.1毫升佐劑〔加熱滅活的、干燥的乳酪分支桿菌在重礦油中的混懸液0.5%（W/V），含0.2%毛地黃皂苷〕的方法誘發(fā)佐劑性關(guān)節(jié)炎。使關(guān)節(jié)炎發(fā)展21天，然后用汞體積描記器測(cè)量?jī)珊笞Φ捏w積。把大鼠分成8只一組，各組具有相等中數(shù)爪體積。然后在治療期末尾給大鼠7天的化合物A，消炎痛（作為對(duì)照藥）或賦形劑，再測(cè)量?jī)珊笞Φ捏w積的評(píng)價(jià)抗炎效果。還要注意體重的變化，而且在試驗(yàn)?zāi)┪彩占獫{以測(cè)定血漿纖維蛋白原（Exner，etal.，Am.J.Clin.Path.，71∶521-527）。

結(jié)果結(jié)果列于下表（表Ⅶ）