本發(fā)明涉及含薩克拉爾菲特（Sucralfate）有效成分的混懸劑藥物配方。薩克拉爾菲特〔SucralfateCulcogent（R），〕是一種堿式蔗糖硫鹽鉛。在德國公開說明書1，568，346中已作過敘述。它可作人用藥，用于緩解胃及十二指腸潰瘍癥狀和加速潰瘍愈合。此外，在德國專利申請(qǐng)書P3，322，078中還提到它可作獸藥，用于牲畜止吐和/或止瀉。

薩克拉爾菲特（Sucralfate）的作用特點(diǎn)是它具有結(jié)合胃蛋酶和抗酸作用，且耐受性好。它是在消化道的酸性介質(zhì)中（特別是在PH4下）起作用的，并在胃及十二指腸粘膜上涂上一層保護(hù)膜。結(jié)果由于它具有與受侵蝕粘膜優(yōu)先結(jié)合的親力，所以能加強(qiáng)粘膜保護(hù)和加速潰瘍愈合以及使粘膜再生和恢復(fù)功能。

迄今含薩克拉爾菲特（Sucralfate）的制劑僅有固體劑型，如片劑、顆?；蚍勰?。然而，液體配方如混懸劑，對(duì)于薩克拉爾菲特（Sucralfate）特殊的作用模式可能有利，尤其是考慮到消化道粘膜的迅速而完全的覆蓋，也確定有可能將市售的固體制劑分散混懸于液體介質(zhì)如水中服用。但經(jīng)驗(yàn)證明。這并不理想，并且常常帶有不愉快的味道，因而實(shí)用意義不大。迄今為將含薩克拉爾菲特（Sucral-fate）的成藥配成混懸劑的嘗試都失敗了。因?yàn)闆]有一種采用常用輔料配成的混懸液能放置一段時(shí)間后還能保持穩(wěn)定。這些混懸劑在放置短時(shí)間后，固體即沉降并形成硬塊，有時(shí)即使振搖也不能使它分散。

本發(fā)明旨在找出一種使含薩克拉爾菲特（Sucralfate）混懸劑穩(wěn)定的方法，并且這種穩(wěn)定的配方可作成藥用。

為了配好這種混懸劑，嘗試過加入適宜的添加劑來防止混懸顆粒沉降，或至少盡可能不發(fā)生沉積，即保證藥劑保持均相，即使在放置一段時(shí)間后，仍適于服用。如果在放置過程中即使出現(xiàn)沉積，也要保證經(jīng)振搖后固體能再次分散開。此外，口服用混懸劑應(yīng)盡可能味道好，或至少是無味的，特別是固體物質(zhì)或固體顆粒應(yīng)不給服藥帶來麻煩。在用水作混懸劑時(shí)。上述性質(zhì)可以通過加入能增加粘度的液體如甘油丙二醇，山梨醇和/或液體聚乙二醇和加入懸浮劑以及增稠劑來達(dá)到。用于增加粘度以防止固體顆粒沉降的物質(zhì)，通常是一些大分子量纖維素衍生物或多糖類凝膠，例如羧甲基纖維素、甲基纖維素、藻酸鹽和黃著膠。

為了配制一種不會(huì)出現(xiàn)沉降的含薩克拉爾菲特（Sucralfate）穩(wěn)定混懸劑曾作過許多努力，但收效甚微，為此，對(duì)藥物混懸劑制造工藝中，慣用的主要懸浮劑和相應(yīng)的輔料及添加物都曾作過試驗(yàn)。發(fā)現(xiàn)顯然由于薩克拉爾菲特（Sucralfate）在水溶液中能釋放出AD3離子，所以它能與實(shí)際上所有的增稠劑產(chǎn)生相互作用，結(jié)果有時(shí)會(huì)導(dǎo)致粘度急劇減少或增加，并能使增稠劑沉淀。這意味著在混懸配方中薩克拉爾菲特（Sucralfate）顆粒會(huì)迅速沉降，形成塊狀沉淀沉積并粘結(jié)在包裝容器的器壁上，再也不能振搖分散。

此外，又意外地發(fā)現(xiàn)，如果在含薩克拉爾菲特（Sucralfate）的混懸劑配方中加入重量為薩克拉爾菲特（Sucralfate）含量1～5%的蒼耳（Xanfhan）膠和1～12.5%的至少一種膠溶劑，就可以得到穩(wěn)定的制劑。

因此，本發(fā)明相應(yīng)地涉及一種含薩克拉爾菲特（SUcralfate）的混懸劑，其中含有重量為Sucralfate）含量1-5%的蒼耳（Xanfhan）膠和1-12.5%的至少一種膠溶劑。

本發(fā)明特別涉及這樣一種配方，即其中所含膠溶劑為至少一種磷酸和/或檸檬酸的鹽。

此外，本發(fā)明還涉及一種制備這種含薩克拉爾菲特（Sucralfate的穩(wěn)定混懸劑的方法。此混懸劑還含重量為薩克拉爾菲特（Sucralfate）含量1-5%的蒼耳（Xanthan）膠和1-12.5%的至少一種膠溶劑。

蒼耳（Xanthan）膠是一種高分子多糖，可從碳水化合物與假單胞菌類微生物，特別是野油菜黃單胞菌（甘藍(lán)黑腐病黃單胞菌）（XanthomonasCampestris）發(fā)酵制備。通常制成堿金屬和/或堿土金屬鹽。眾所周知，蒼耳（Xanthan）膠也可用作藥品和化妝品的懸浮劑和增稠劑（HPFiedler，LexikonderHilfsstoffe（LexiconofAuxiliaries），Page1016，2ndedition（1981）或美國藥典第20修訂版（1980）。所以，例如蒼耳Xanfhan膠的鋁鹽也可用作藥物的賦形劑以及用作為X-線造影劑硫酸鋇的懸浮劑（參見CA79（1973）23582m和81（1973）96461x）。

另一方面，蒼耳（Xanhan）膠也用作金屬氧化物、氫氧化物、碳酸鹽，特別是鋁混懸液的絮凝劑（CA94（1981）52786w，95（1981）12692b和96（1982）247262）。從上所述，并不能因此認(rèn)為蒼耳（Xanthan）膠全都適用于穩(wěn)化含薩克拉爾菲特（Suc-ralfate）的混懸劑。相反，在許多實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)用蒼耳（Xanthan）膠并不容易滿意地解決問題，這和用所有其它的增稠劑一樣，即使與其它在藥物混懸劑制造工藝中常用的輔料和添加劑合并使用時(shí)也如此。

結(jié)果導(dǎo)致了一種含藥物薩克拉爾菲特（Sucralfate），增稠劑蒼耳（Xanthan）膠和至少一種膠溶劑的穩(wěn)定混懸制劑的產(chǎn)生。如果按本發(fā)明的要求選擇組分的數(shù)量，則這種混懸劑能滿足制劑和藥用的要求，效果格外令人滿意。

根據(jù)本發(fā)明，用于制備薩克拉爾菲特（Sucralfate）混懸劑的薩克拉爾菲特（Sucralfate）是常用的有效藥物成分。這里所用的薩克拉爾菲特（Sucralfate）最好是研細(xì)的粉末，顆粒直徑要小于50微米。

根據(jù)本發(fā)明，用作懸浮劑和增稠劑的蒼耳（Xanthan）膠，可以用發(fā)酵過程工業(yè)規(guī)模制備，并有商品供應(yīng)，質(zhì)量符合各國藥典規(guī)格。

根據(jù)本發(fā)明，加入混懸劑的膠溶劑是無機(jī)鹽或有機(jī)鹽。主要是保證大分子量蒼耳（Xanthan）膠添加劑保持溶膠狀態(tài)，即在分散系統(tǒng)中（如本混懸劑）保持均勻分布，通過生成凝膠而不會(huì)分層。這些膠溶劑，例如可以是可供藥用的磷酸檸檬酸或其它三元酸的鹽。這里最適用的是磷酸和檸檬酸鹽，最好用磷酸二氫鈉。

根據(jù)本發(fā)明，在混懸劑中加入重量為薩克拉爾菲特（Sucral-fate）含量1-5%的蒼耳（Xanthan）膠和1-12.5%的至少一種膠溶劑，以有效地保持混懸劑持久的穩(wěn)定性。在這些配方中，薩克拉爾菲特（Sucralfate）的含量可以在一個(gè)較寬的范圍內(nèi)變化。

通常，這種混懸劑可含占總量1-40%的薩克拉爾菲特（Suc-rafate）。根據(jù)本發(fā)明，典型的薩克拉爾菲特（Sucrafate）混懸劑配方含占總量1-40%（重量），最好為10-25%（重量）的薩克拉爾菲特（Sucralfate），0.01-2%（重量），最好為0.1-1%（重量）的蒼耳（Xanthan）膠和0.01-5%（重量），最好為0.1-3%（重量）的膠溶劑。除了可用水作為液體介質(zhì)外，根據(jù)本發(fā)明還可用能增加粘度的液體如甘油和丙二醇，其數(shù)量為1-50%（重量），最好為10-20%（重量）。此外，也可以加入在藥物混懸劑制備工藝中常用的其它輔料和添加劑。主要包括防腐劑如甲基-4-羥基苯甲酸鈉和丙基-4-羥基苯甲酸鈉，可以合用也可以單用，其常用濃度為，例如0.1%（重量）。也可以加入調(diào)味香料，甜味劑和矯味劑。通常，這類添加劑的添加數(shù)量很少超過總量的1%。根據(jù)本發(fā)明，也可以在薩克拉爾菲特（Sucral-fate）混懸劑中加入其它的有效成分，如已知能和薩克拉爾菲特（Sucralfate）配伍的藥物如抗酸藥，解痙藥，排氣藥，H2-受體阻滯劑，非甾體抗炎藥和抑制酸泌的藥物。還包括在歐洲專利AL-0.107，209中提到的氨基酸，它們能增強(qiáng)薩克拉爾菲特（Suc-ralfate）覆蓋粘膜的作用或在惡劣的貯存條件下使產(chǎn)品的效果保持不變。

根據(jù)本發(fā)明，薩克拉爾菲特（Sucralfate）混懸劑可按已知的方法，將組分混合和均化來制備，并可用藥物混懸劑常用的包裝方法灌裝，如用瓶，大安瓿或供口服或直腸給藥用的分劑量包裝（Por-tionPack）。有效成分在任何長(zhǎng)時(shí)間的貯存期內(nèi)能保持混懸狀態(tài)，不會(huì)出現(xiàn)不能再分散的沉積，不會(huì)結(jié)塊或粘結(jié)在容器壁上。

根據(jù)本發(fā)明，薩克拉爾菲特（Sucralfate）混懸劑的醫(yī)用范圍與已知的薩克拉爾菲特（Sucralfate）制劑相同。特別適用于人消化道受侵蝕粘膜的保護(hù)和愈合，尤其是用于胃及十二指腸潰瘍癥狀的緩解和使?jié)冇?。但此藥也可供獸用，以止吐和/或止瀉。根據(jù)治療要求，混懸劑通常用口服給藥，劑量與已知的薩克拉爾菲特（Sucralfate）制劑相同。如合適也可以直腸給藥。根據(jù)本發(fā)明，這種給藥方式是這種薩克拉爾菲特（Sucralfate）混懸劑的一大優(yōu)點(diǎn)，因?yàn)檫@種使用方式是以前已知的劑型所實(shí)際上不能達(dá)到的。

實(shí)施例1

5ml20%（重量）薩克拉爾菲特（Sucralfate）口服混懸劑含：

薩克拉爾菲特（Sucralfate）1.118克

NaH2PO40.03克

蒼耳（Xanthan）膠0.02克

甘油5.00克

甲基-4-羥基苯甲酸鈉0.0025克

矯味劑適量

水加至5.0毫升

實(shí)施例2

10010%（重量）薩克拉爾菲特（Sucralfate）直腸給藥用混懸劑含：

薩克拉爾菲特（Sucralfate）11.18克

NaHPO40.40克

蒼耳（Xanthan）膠0.19克

甘油10.00克

甲基-4-羥基苯甲酸鈉0.05克

丙基-4-羥基苯甲酸鈉0.05克

水加至100毫克