本發(fā)明屬于化工技術(shù)領(lǐng)域中化工制藥方法。
本發(fā)明是以三苯甲咪唑（注1）和百里酚藍(lán)，在硫酸鈷的催化下，以乙醇為溶劑，加熱合成三苯甲咪唑和百里酚藍(lán)的締合物-紅霉唑（參見(jiàn)附圖一）。
三苯甲咪唑?qū)W名二苯基-（2′-氯苯基）-1-咪唑基甲烷，結(jié)構(gòu)中含-氯苯基。公知氯原子具有較大的負(fù)電性，當(dāng)它與苯環(huán)連接時(shí)，通過(guò)誘導(dǎo)效應(yīng)而使苯環(huán)的電子密度降低，導(dǎo)至苯環(huán)的活性鈍化。另外，有機(jī)化合物的氫原子被鹵素取代后，偶極矩和分子極化率都有增大的特點(diǎn)，因此氯原子的偶極負(fù)電也同樣增大，從而導(dǎo)至三苯甲咪唑分子的極化率增大和偏向負(fù)電性。這樣，三苯甲咪唑通過(guò)氯原子這唯一的“門戶”，與含極化率大、極性相反、可以締合的化合物，以氫鍵方式（O-H…Ci）互相結(jié)合成締合物。
百里酚藍(lán)是公知的酸堿指示劑，加入三苯甲咪唑的乙醇溶液中，受到三苯甲咪唑負(fù)電性的影響，產(chǎn)生誘導(dǎo)偶極，3′C原子的羥基氫原子，因誘導(dǎo)偶極的作用，向磺基轉(zhuǎn)移和負(fù)電性較大的氧原子結(jié)合成羥基;氧原子則以雙鍵和3′C原子結(jié)合成醌基。因磺酸的酸性影響醌基，所以溶液呈紅色。移位重排后的百里酚藍(lán)分子的磺酸基，以羥基和三苯甲咪唑分子中負(fù)電性較大的氯原子，通過(guò)氫鍵（O-H…Ci）締合成紅霉唑。因此，紅霉唑是三苯甲咪唑和百里酚藍(lán)的分子締合物，不是混合物。
三苯甲咪唑商品名克霉唑，無(wú)臭、無(wú)味，白色粉末結(jié)晶，熔點(diǎn)為142℃，幾不溶于水（低于十萬(wàn)份之一），對(duì)真菌如霉菌等有抑制作用而無(wú)殺滅能力。
克霉唑的外用制劑是公知的霉菌抑制藥。由于它的一些特性和溶劑二甲基酰胺，給治療帶來(lái)的效果並不理想，最明顯的是療效低、復(fù)發(fā)率高、難于根治。分析其原因在于1.憎水性強(qiáng)，幾不溶于水，無(wú)滲透力。所以它不能進(jìn)入組織和胞膜，只能起臨時(shí)的抑制作用，不能對(duì)霉菌直接殺滅，一旦抑制解除霉菌又迅速繁殖，出現(xiàn)臨床復(fù)發(fā)。2.它的溶劑對(duì)糜爛滲液組織和細(xì)嫩的器官如外耳道、陰道、子宮頸、肛門等部位的霉菌感染刺激性較大，患者較難接受。另外，這些器官分泌液體，起到藥物與組織間的隔離作用，療效也低。3.和生物組織無(wú)結(jié)合力，只是機(jī)械附著，往往溶劑揮發(fā)后留下白色粉末而自行脫落，易隨汗液或洗滌而脫去。
由于克霉唑外用制劑有著上述的缺點(diǎn)和局限，因而有必要對(duì)它的化學(xué)結(jié)構(gòu)進(jìn)行改造和衍化，旨在提高療效和擴(kuò)大治療范圍。實(shí)質(zhì)上本發(fā)明是改良它的結(jié)構(gòu)、進(jìn)行締合衍化的方法。
本發(fā)明的反應(yīng)產(chǎn)物-紅霉唑，無(wú)臭、無(wú)味、無(wú)典型結(jié)晶，紅色，熔點(diǎn)112℃，能溶于乙醇。和克霉唑相比，它克服了克霉唑的缺點(diǎn)和局限，提高了藥效和擴(kuò)大了治療范圍，具體有下列優(yōu)點(diǎn)：1.和生物組織結(jié)合力大、滲透力強(qiáng)。隨著溶劑的揮發(fā)它結(jié)合在生物的組織上，留下不溶于水、用水洗不脫的紅色藥層，一般要經(jīng)2-3天后才逐漸退去（氫鍵分解）。2.刺激性微弱（實(shí)際上是乙醇引起的），除了用于一般的體、股、足癬外，還可用于外耳道、陰道、子宮頸、肛門、鼻腔等處的霉菌或其它細(xì)菌感染。3.收斂干水快。糜爛滲液的感染，用后立即干水，停止?jié)B液。4.殺菌力強(qiáng)?？捎糜谕饪苿?chuàng)傷破損上的消毒防腐，糜爛化膿病灶清創(chuàng)后的收斂生肌。5.止癢迅速。霉菌感染騷癢是其特點(diǎn)，用后立即止癢。對(duì)于蚊叮蟲(chóng)咬或其它原因引起的騷癢，止癢效果相同。6.臨床治愈率高達(dá)98%。一般用藥1-2次即收臨床治愈。
紅霉唑的制造方法的具體操作是（參見(jiàn)附圖2及生產(chǎn)工藝流程說(shuō)明），取三苯甲咪唑和百里酚藍(lán)按1.36比1的重量比計(jì)量投料（注2），再按1.36比1比50毫升的比例量，量取95%的乙醇和硫酸鈷一起加入反應(yīng)鍋中。硫酸鈷的加入量按下式計(jì)算：
（A+B）×1/30＝C
其中：A≈三苯甲咪唑的總用量;
B≈百里酚藍(lán)的總用量;
C≈硫酸鈷的總用量;
1/30≈硫酸鈷的用量百分比。
將反鍋除留-冷凝器接口外全部密封，接通冷卻水，將反應(yīng)鍋加熱至乙醇沸騰，保持沸騰半小時(shí)，放冷，用95%稀釋到含紅霉唑（三苯甲咪唑十百里酚藍(lán)的總重量）4.4%的乙醇溶液。濾布濾出硫酸鈷（注3）即成成品。
附注：
注1：見(jiàn)《藥物化學(xué)》320頁(yè)，南京藥學(xué)院主編，人民衛(wèi)生出版社出版，1978年8月。
注2：1.36比1中，1.36為三苯甲咪唑之量，1為百里酚藍(lán)之量。三苯甲咪唑可以過(guò)量一些，但不能少于1.36。
注3：硫酸鈷是締合的催化劑，不參與化合，濾出后可以反復(fù)使用。
附圖1說(shuō)明：附圖1是紅霉唑制造工藝的反應(yīng)方程化學(xué)式。
方程解釋是：百里酚藍(lán)（分子量466.6）+三苯甲咪唑（分子量344.8）(硫酸鈷，95%乙醇)/(△（加熱）)紅霉唑（分子量811.4）。
附圖2說(shuō)明：附圖2是紅霉唑生產(chǎn)工藝流程圖。流程說(shuō)明：將三苯甲咪唑、百里酚藍(lán)、硫酸鈷、乙醇計(jì)量后投入反應(yīng)鍋，用蒸汽間接加熱或用直接火加熱，控制溫度在乙醇沸騰，不要超過(guò)。用冷凝器回流加熱半小時(shí)，放冷，流入對(duì)稀缸，加入計(jì)量的乙醇稀釋成為含紅霉唑4.4%的乙醇溶液，濾出硫酸鈷，濾液即為成品。圖中（1）95%的乙醇;（2）三苯甲咪唑;（3）硫酸鈷;（4）百里酚藍(lán);（5）冷凝器;（6）反應(yīng)鍋;（7）蒸汽或直接火加熱;（8）95%的乙醇貯槽;（9）攪拌器;（10）冷卻對(duì)稀缸;（11）濾布過(guò)濾器;（12）成品。
補(bǔ)充說(shuō)明：一、操作時(shí)注意溫度保持在乙醇沸騰即可，過(guò)高對(duì)締合反應(yīng)不利。二、除了用乙醇做反應(yīng)溶劑外，也可用能溶解三苯甲咪唑和百里酚藍(lán)的溶液作為反應(yīng)溶劑。
1、本發(fā)明的《紅霉唑的制造方法》，是用于對(duì)三苯甲咪唑和百里酚藍(lán)的締合和改造，以便克服三苯甲咪唑的缺點(diǎn)和局限、提高療效和擴(kuò)大治療范圍。其特征是以三苯甲咪唑和百里酚藍(lán)，在硫酸鹽的作用下，以乙醇為溶劑加熱締合完成的，產(chǎn)物為紅霉唑。
2、根據(jù)權(quán)利要求1項(xiàng)的化學(xué)反應(yīng)方程，其特征是三苯甲咪唑和百里酚藍(lán)投料重量比為1.36比1，但是三苯甲咪唑之量，可以超過(guò)1.36一些。溶劑除乙醇外，也可用能溶解三苯甲咪唑和百里酚藍(lán)的溶液。硫酸鹽中最好用硫酸鈷。加熱溫度控制在乙醇沸騰點(diǎn)，不要過(guò)高。締合反應(yīng)的產(chǎn)物為紅色，熔點(diǎn)112℃，分子量為811.4。