本公開涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及喹諾酮類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、及其作為免疫調(diào)節(jié)劑在治療或預(yù)防自身免疫性疾病、變態(tài)反應(yīng)性疾病、炎癥性疾病和疼痛等疾病或障礙中用途。

背景技術(shù)：

1、肥大細(xì)胞(mast?cell，mc)是存在于我們體內(nèi)結(jié)締組織中的髓系細(xì)胞，廣泛分布于各個(gè)組織的血管和神經(jīng)末梢周圍，是一類對于引發(fā)炎癥反應(yīng)至關(guān)重要的免疫細(xì)胞，主要與先天免疫反應(yīng)相關(guān)，這是免疫系統(tǒng)的一個(gè)非特異性分支。它們在過敏反應(yīng)中特別重要，但也涉及許多其他免疫功能，長期以來肥大細(xì)胞一直被認(rèn)為與變態(tài)反應(yīng)性(過敏性)、自身免疫性疾病以及炎癥性疾病(尤其是炎癥性皮膚病、慢性炎癥性疾病)的發(fā)病機(jī)制有關(guān)。肥大細(xì)胞相關(guān)g蛋白偶聯(lián)受體(mas-related?g-protein-coupled?receptors，mrgprs)在體內(nèi)參與瘙癢、炎癥和疼痛的信號傳遞，其中mrgprx2靶點(diǎn)，在屏障組織中廣泛分布，參與調(diào)節(jié)肥大細(xì)胞相關(guān)的過敏反應(yīng)。在mrgprx2激活的情況下，會(huì)引起肥大細(xì)胞脫顆粒；在抑制mrgprx2的情況下肥大細(xì)胞脫顆?，F(xiàn)象被明顯抑制。mrgprx2介導(dǎo)的mc激活不依賴于免疫球蛋白e(immunoglobulin?e，ige)的活化，多種基本促分泌物如sp、血管活性腸肽、陽離子抗菌肽以及經(jīng)典激活劑化合物48/80等可作為配體作用于mrgprx2，近年來，隨著對mrgprx2研究的深入，發(fā)現(xiàn)mrgprx2的功能越來越重要。mrgprx2主要參與機(jī)體非ige介導(dǎo)的肥大細(xì)胞激活相關(guān)過敏反應(yīng)和炎癥反應(yīng)、神經(jīng)性炎癥、疼痛和瘙癢等反應(yīng)，而且能促進(jìn)皮膚和腸道對有害刺激或病原體入侵的固有免疫反應(yīng)。如特應(yīng)性皮炎、蕁麻疹、斑禿、炎癥性腸炎、哮喘等。因而，mrgprx2拮抗劑可以用于治療或預(yù)防自身免疫性疾病、變態(tài)反應(yīng)性疾病、炎癥性疾病、瘙癢和疼痛等疾病或障礙。近期也有研究發(fā)現(xiàn)，mrgprx2激活后導(dǎo)致的肥大細(xì)胞脫顆粒，會(huì)促進(jìn)ige介導(dǎo)的過敏反應(yīng)。研究人員觀察到mrgprx2拮抗劑可以顯著抑制體內(nèi)的ige介導(dǎo)的過敏性休克(doi.org/10.1016/j.jaci.2024.11.021)。進(jìn)一步表現(xiàn)出mrgprx2拮抗劑在肥大細(xì)胞激活導(dǎo)致的相關(guān)疾病中的應(yīng)用價(jià)值。

2、自身免疫性疾病是一種復(fù)雜的疾病，包括銀屑病、特應(yīng)性皮炎、炎癥性腸病(ibd)、蕁麻疹、變應(yīng)性鼻炎、哮喘和斑禿等。發(fā)病原因通常是由于機(jī)體免疫系統(tǒng)異?；蜻^度反應(yīng)而引發(fā)的疾病，通常會(huì)攻擊自身組織或器官，導(dǎo)致炎癥、損傷或功能障礙。這種疾病的發(fā)生可能與遺傳、環(huán)境、感染等因素有關(guān)。自身免疫性疾病影響著大約十分之一的人口，且隨著時(shí)間推移，全球各類自身免疫性疾病的發(fā)病率也在上升。一篇刊登在《柳葉刀》雜志上的研究調(diào)查了2000-2019年間超過2200萬人員自身免疫性疾病的發(fā)病率，調(diào)查期間，超過97萬人被診斷患有至少一種自身免疫性疾病(doi.org/10.1016/s0140-6736(23)00457-9)。自身免疫性疾病對患者造成了巨大的痛苦。

3、銀屑病是一種免疫介導(dǎo)的慢性、系統(tǒng)性炎癥性皮膚疾病，流行范圍廣泛。銀屑病的典型皮膚表現(xiàn)是紅斑上覆蓋銀白色鱗屑。

4、特應(yīng)性皮炎是一種免疫系統(tǒng)紊亂引發(fā)的疾病，其在青少年和成人中的癥狀相對較重，而在嬰幼兒和兒童時(shí)期的患病率更高，患病部位起皮增厚是特應(yīng)性皮炎一個(gè)顯著表現(xiàn)。

5、炎癥性腸病(ibd)為累及回腸、直腸、結(jié)腸的一種特發(fā)性腸道炎癥性疾病。臨床表現(xiàn)腹瀉、腹痛，甚至可有血便。已知腸道黏膜免疫系統(tǒng)異常反應(yīng)所導(dǎo)致的炎癥反應(yīng)在ibd發(fā)病中起重要作用。

6、變應(yīng)性鼻炎(allergic?rhinitis，ar)是特應(yīng)性個(gè)體暴露于過敏原后主要由免疫球蛋白e(immunoglobulin?e，ig?e)介導(dǎo)的非感染性慢性炎癥疾病。臨床表現(xiàn)為鼻癢、噴嚏、流涕和鼻塞等。ar的全球平均患病率高達(dá)20％左右，不僅嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，也是誘發(fā)哮喘的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素。ar模型的構(gòu)建，目前最常使用的致敏原是卵清蛋白(ova)，其本身具有低毒性及致敏后產(chǎn)生持久性抗體的優(yōu)勢。小鼠在免疫應(yīng)答時(shí)以產(chǎn)生ig?e為主，與人類相似，且其遺傳數(shù)據(jù)更為完善。

7、支氣管哮喘(簡稱哮喘)是一種慢性非特異性氣道疾病，氣道炎癥、氣道黏液高分泌、氣道高反應(yīng)性及氣道重塑是其特征性表現(xiàn)。隨著氣候與環(huán)境的惡化，其發(fā)病率逐年升高，目前已成為嚴(yán)重危害人類生命健康的危險(xiǎn)因素。鑒于人體試驗(yàn)的局限性，目前主要通過哮喘動(dòng)物模型來進(jìn)行哮喘相關(guān)的研究。理想的動(dòng)物模型要盡可能體現(xiàn)人類哮喘的病理生理機(jī)制，包括變態(tài)反應(yīng)性炎癥、嗜酸性粒細(xì)胞增多、氣道分泌大量黏液等。balb/c和c57bl/6小鼠作為常用的哮喘模型實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，主要有以下特征：遺傳背景明確、品系多、價(jià)格便宜且易誘發(fā)哮喘特征性癥狀。

8、玫瑰痤瘡是一種累及面頰、鼻部、下巴及前額的慢性炎癥性皮膚疾病，臨床表現(xiàn)為復(fù)發(fā)性潮紅、毛細(xì)血管擴(kuò)張、持續(xù)的面部紅斑和丘疹膿皰。

9、蕁麻疹是一種以風(fēng)團(tuán)和瘙癢為主要表現(xiàn)的常見免疫相關(guān)性皮膚疾病。肥大細(xì)胞是蕁麻疹發(fā)病過程中的關(guān)鍵的效應(yīng)細(xì)胞。臨床癥狀主要是皮膚黏膜暫時(shí)性血管通透性增加而發(fā)生的局限性水腫，即風(fēng)團(tuán)。風(fēng)團(tuán)可以伴有明顯的劇烈瘙癢和搔抓。

10、本公開概述

11、提供本概述是為了以簡化的形式介紹一些概念，在下文的詳述中對其進(jìn)一步說明。本概述并非旨在確定所要求保護(hù)的主題的關(guān)鍵特征或必要特征，也并非旨在用于限制所要求保護(hù)的主題的范圍。

12、本公開的化合物可通過免疫調(diào)節(jié)的機(jī)制用于治療或預(yù)防自身免疫性疾病、變態(tài)反應(yīng)性疾病、炎癥性疾病、瘙癢和疼痛，例如銀屑病、特應(yīng)性皮炎、炎癥性腸病(ibd)、慢性蕁麻疹、變應(yīng)性鼻炎、哮喘、斑禿、蕁麻疹、過敏性蕁麻疹、玫瑰痤瘡、放射性皮炎、濕疹、假性過敏反應(yīng)、過敏性休克、全身性瘙癢、神經(jīng)性瘙癢、結(jié)節(jié)性癢疹、神經(jīng)性炎癥、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病、腸易激綜合征、呼吸系統(tǒng)炎癥、術(shù)后疼痛以及白癜風(fēng)等，并具有低毒性、而且可口服。

13、具體而言，本公開提供了式(ia)的化合物:

14、

15、或其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、水合物或溶劑化物，其中各變量如本文所定義，其用于拮抗mrgprx2。

16、本公開還提供了式(ib)的化合物:

17、

18、或其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、水合物或溶劑化物，其中各變量如本文所定義。

19、上述化合物和本公開上下文中所公開的通式化合物和具體化合物，以及其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、水合物和溶劑化物，在本文中被稱為“本公開的化合物”。

20、本公開的化合物為mrgprx2的拮抗劑，可以用于治療或預(yù)防m(xù)rgprx2介導(dǎo)的疾病或障礙，尤其是肥大細(xì)胞脫顆粒導(dǎo)致的疾病或障礙，尤其是可以用于治療或預(yù)防自身免疫性疾病、變態(tài)反應(yīng)性疾病、炎癥性疾病、瘙癢和疼痛，例如銀屑病、特應(yīng)性皮炎、炎癥性腸病(ibd)、慢性蕁麻疹、變應(yīng)性鼻炎、哮喘、斑禿、蕁麻疹、過敏性蕁麻疹、玫瑰痤瘡、放射性皮炎、濕疹、假性過敏反應(yīng)、過敏性休克、全身性瘙癢、神經(jīng)性瘙癢、結(jié)節(jié)性癢疹、神經(jīng)性炎癥、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病、腸易激綜合征、呼吸系統(tǒng)炎癥、術(shù)后疼痛以及白癜風(fēng)等。

21、本文提供了本公開的化合物，其用作mrgprx2拮抗劑。

22、本文提供了本公開的化合物，其用于治療或預(yù)防m(xù)rgprx2介導(dǎo)的疾病或障礙。

23、本文提供了本公開的化合物，其用于治療或預(yù)防肥大細(xì)胞脫顆粒導(dǎo)致的疾病或障礙。

24、本文提供了本公開的化合物，其用于治療或預(yù)防自身免疫性疾病、變態(tài)反應(yīng)性疾病、炎癥性疾病、瘙癢和疼痛，例如銀屑病、特應(yīng)性皮炎、炎癥性腸病(ibd)、慢性蕁麻疹、變應(yīng)性鼻炎、哮喘、斑禿、蕁麻疹、過敏性蕁麻疹、玫瑰痤瘡、放射性皮炎、濕疹、假性過敏反應(yīng)、過敏性休克、全身性瘙癢、神經(jīng)性瘙癢、結(jié)節(jié)性癢疹、神經(jīng)性炎癥、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病、腸易激綜合征、呼吸系統(tǒng)炎癥、術(shù)后疼痛以及白癜風(fēng)。

25、本文提供了本公開的化合物用于制備藥物的用途，所述藥物用于治療或預(yù)防治療或預(yù)防自身免疫性疾病、變態(tài)反應(yīng)性疾病、炎癥性疾病、瘙癢和疼痛，例如銀屑病、特應(yīng)性皮炎、炎癥性腸病(ibd)、慢性蕁麻疹、變應(yīng)性鼻炎、哮喘、斑禿、蕁麻疹、過敏性蕁麻疹、玫瑰痤瘡、放射性皮炎、濕疹、假性過敏反應(yīng)、過敏性休克、全身性瘙癢、神經(jīng)性瘙癢、結(jié)節(jié)性癢疹、神經(jīng)性炎癥、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病、腸易激綜合征、呼吸系統(tǒng)炎癥、術(shù)后疼痛以及白癜風(fēng)。

26、本文提供了治療或預(yù)防m(xù)rgprx2介導(dǎo)的疾病或障礙的方法，其中，該方法包含向有需要的個(gè)體施用有效量的本公開的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。

27、本文提供了治療或預(yù)防個(gè)體的疾病或障礙的方法，其包括向有需要的個(gè)體施用有效量的本公開的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述疾病或障礙是自身免疫性疾病、變態(tài)反應(yīng)性疾病、炎癥性疾病、瘙癢和疼痛，例如銀屑病、特應(yīng)性皮炎、炎癥性腸病(ibd)、慢性蕁麻疹、變應(yīng)性鼻炎、哮喘、斑禿、蕁麻疹、過敏性蕁麻疹、玫瑰痤瘡、放射性皮炎、濕疹、假性過敏反應(yīng)、過敏性休克、全身性瘙癢、神經(jīng)性瘙癢、結(jié)節(jié)性癢疹、神經(jīng)性炎癥、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病、腸易激綜合征、呼吸系統(tǒng)炎癥、術(shù)后疼痛以及白癜風(fēng)。

28、本文提供了在體外拮抗mrgprx2的方法，其中，該方法包括將本公開的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽用于mrgprx2的體外測試。

29、本文還提供了藥物組合物，包含本公開的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑。

30、另外，本文還提供了藥物組合(組合產(chǎn)品)或藥盒，所述組合產(chǎn)品或藥盒包含如上定義的本公開的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽(或其藥物組合物)與一種或多種其它治療劑(或其藥物組合物)。它們用于在治療或預(yù)防m(xù)rgprx2介導(dǎo)的疾病或障礙中同時(shí)、分開或依次使用。

31、本公開詳述

32、本公開的實(shí)施方案——a部分

33、實(shí)施方案1.式(ia)化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、水合物或溶劑化物，其用于治療或預(yù)防m(xù)rgprx2介導(dǎo)的疾病或障礙，

34、

35、其中：

36、r1是-c3-6環(huán)烷基或-c1-6直鏈或支鏈烷基；

37、r2是-cooh、-cooc1-6直鏈或支鏈烷基、-c(o)nh2、-c(o)-nh-c1-6直鏈或支鏈烷基、-c(o)-n(c1-6直鏈或支鏈烷基)2或-c(o)-nh-oh；

38、r3是鹵素；

39、b1是-cr6或n，其中r6為h、鹵素或-o-c1-6直鏈或支鏈烷基；

40、a是c6-10芳基或5-6元雜芳基；

41、r4選自-s(o)2-nh2、-s(o)2-nhra、-s(o)2-nrbrc、-s(o)-nh2、-s(o)-nh-ra、-s(o)-nrbrc、-s-nh2、-s-nh-ra、-s-nrbrc、-s(o)2-ra、-s(o)-ra、-nh-s(o)2-ra、-c(o)-nh2、-c(o)-nh-ra、-c(o)-nrbrc、-nh-c(o)-ra、-c(o)-ra、-nhrc、-s-rd和no2；

42、ra和rd各自獨(dú)立地選自c1-20直鏈或支鏈烷基、c2-20直鏈或支鏈烯基、c2-20直鏈或支鏈炔基、c3-10元環(huán)烷基和4-10元雜環(huán)烷基，其中所述雜環(huán)烷基含有一個(gè)或多個(gè)選自n、o和s的雜原子，所述烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基任選被1、2或3個(gè)選自以下的取代基取代：鹵素、-oh、-nh2、-cn、-no2、-sc1-6直鏈或支鏈烷基、-oc1-6直鏈或支鏈烷基、-nhc1-6直鏈或支鏈烷基和-n(c1-6直鏈或支鏈烷基)2；

43、rb和rc與它們所連接的n原子一起形成4-10元雜環(huán)烷基，所述雜環(huán)烷基含有一個(gè)或多個(gè)選自n、o和s的雜原子，所述雜環(huán)烷基任選被1、2或3個(gè)選自以下的取代基取代：鹵素、-oh、-nh2、-cn、-no2、-sc1-6直鏈或支鏈烷基、-oc1-6直鏈或支鏈烷基、-nhc1-6直鏈或支鏈烷基和-n(c1-6直鏈或支鏈烷基)2；

44、r5選自鹵素、-cn、-nh2、-oh、-nh-c1-6直鏈或支鏈烷基、-n(c1-6直鏈或支鏈烷基)2、c1-6直鏈或支鏈烷基、c1-6直鏈或支鏈烷氧基、-c(o)-nh2、-c(o)-nh-c1-6直鏈或支鏈烷基、-c(o)-n(c1-6直鏈或支鏈烷基)2和-nh-c(o)-c1-6鹵代直鏈或支鏈烷基；且

45、n是0、1、2或3。

46、實(shí)施方案2.根據(jù)前述實(shí)施方案中任一項(xiàng)的用于所述用途的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、水合物或溶劑化物，其中，r1是-c3-4環(huán)烷基或-c1-3直鏈或支鏈烷基。

47、實(shí)施方案3.根據(jù)前述實(shí)施方案中任一項(xiàng)的用于所述用途的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、水合物或溶劑化物，其中，r1是或-c1-3直鏈或支鏈烷基。

48、實(shí)施方案4.根據(jù)前述實(shí)施方案中任一項(xiàng)的用于所述用途的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、水合物或溶劑化物，其中，r1是

49、實(shí)施方案5.根據(jù)前述實(shí)施方案中任一項(xiàng)的用于所述用途的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、水合物或溶劑化物，其中，r1是

50、實(shí)施方案6.根據(jù)前述實(shí)施方案中任一項(xiàng)的用于所述用途的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、水合物或溶劑化物，其中，r2是-cooh、-cooc1-3直鏈或支鏈烷基、-c(o)nh2、-c(o)-nh-c1-3直鏈或支鏈烷基、-c(o)-n(c1-3直鏈或支鏈烷基)2或-c(o)-nh-oh。

51、實(shí)施方案7.根據(jù)前述實(shí)施方案中任一項(xiàng)的用于所述用途的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、水合物或溶劑化物，其中，r2是-cooh、-cooc1-3直鏈或支鏈烷基或-c(o)nh2。

52、實(shí)施方案8.根據(jù)前述實(shí)施方案中任一項(xiàng)的用于所述用途的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、水合物或溶劑化物，其中，r2是-cooh或-cooc1-3直鏈或支鏈烷基。

53、實(shí)施方案9.根據(jù)前述實(shí)施方案中任一項(xiàng)的用于所述用途的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、水合物或溶劑化物，其中，r2是-cooh或-cooch3。

54、實(shí)施方案10.根據(jù)前述實(shí)施方案中任一項(xiàng)的用于所述用途的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、水合物或溶劑化物，其中，r2是-cooch3或-cooch2ch3。

55、實(shí)施方案11.根據(jù)前述實(shí)施方案中任一項(xiàng)的用于所述用途的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、水合物或溶劑化物，其中，r2是-cooh。

56、實(shí)施方案12.根據(jù)前述實(shí)施方案中任一項(xiàng)的用于所述用途的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、水合物或溶劑化物，其中，r3是f。

57、實(shí)施方案13.根據(jù)前述實(shí)施方案中任一項(xiàng)的用于所述用途的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、水合物或溶劑化物，其中，b1是-cr6或n，其中r6為h、鹵素或-o-c1-3直鏈或支鏈烷基。

58、實(shí)施方案14.根據(jù)前述實(shí)施方案中任一項(xiàng)的用于所述用途的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、水合物或溶劑化物，其中，b1是-cr6或n，其中r6為h、f、cl或-och3。

59、實(shí)施方案15.根據(jù)前述實(shí)施方案中任一項(xiàng)的用于所述用途的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、水合物或溶劑化物，其中，b1是-cr6，其中r6為h或-och3。

60、實(shí)施方案16.根據(jù)前述實(shí)施方案中任一項(xiàng)的用于所述用途的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、水合物或溶劑化物，其中，b1是-cr6，其中r6為h。

61、實(shí)施方案17.根據(jù)前述實(shí)施方案中任一項(xiàng)的用于所述用途的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、水合物或溶劑化物，其中，b1是-cr6，其中r6為-och3。

62、實(shí)施方案18.根據(jù)前述實(shí)施方案中任一項(xiàng)的用于所述用途的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、水合物或溶劑化物，其中，b1是n。

63、實(shí)施方案19.根據(jù)前述實(shí)施方案中任一項(xiàng)的用于所述用途的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、水合物或溶劑化物，其中，a是苯基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基或吡嗪基。

64、實(shí)施方案20.根據(jù)前述實(shí)施方案中任一項(xiàng)的用于所述用途的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、水合物或溶劑化物，其中，a是苯基或吡啶基。

65、實(shí)施方案21.根據(jù)前述實(shí)施方案中任一項(xiàng)的用于所述用途的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、水合物或溶劑化物，其中，a是苯基。

66、實(shí)施方案22.根據(jù)前述實(shí)施方案中任一項(xiàng)的用于所述用途的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、水合物或溶劑化物，其中，a是吡啶基。

67、實(shí)施方案23.根據(jù)前述實(shí)施方案中任一項(xiàng)的用于所述用途的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、水合物或溶劑化物，其中，r4選自-s(o)2-nh2、-s(o)2-nhra、-s(o)2-nrbrc、-s(o)-nh2、-s(o)-nh-ra、-s(o)-nrbrc、-s-nh2、-s-nh-ra、-s-nrbrc、-s(o)2-ra、-s(o)-ra、-nh-s(o)2-ra、-c(o)-nh2、-c(o)-nh-ra、-c(o)-nrbrc、-nh-c(o)-ra、-c(o)-ra、-nhrd和-s-rd。

68、實(shí)施方案24.根據(jù)前述實(shí)施方案中任一項(xiàng)的用于所述用途的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、水合物或溶劑化物，其中，r4選自-s(o)2-nh2、-s(o)2-nhra、-s(o)2-nrbrc、-s(o)-nh2、-s(o)-nh-ra、-s(o)-nrbrc、-s-nh-ra、-s-nrbrc、-s(o)2-ra、-s(o)-ra、-nh-s(o)2-ra、-c(o)-nh2、-c(o)-nh-ra、-c(o)-nrbrc、-nh-c(o)-ra、-nhrd和-s-rd。

69、實(shí)施方案25.根據(jù)前述實(shí)施方案中任一項(xiàng)的用于所述用途的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、水合物或溶劑化物，其中，r4選自-s(o)2-nh2、-s(o)2-nhra、-s(o)2-nrbrc、-s(o)-nh-ra、-s-nh-ra、-s(o)-ra、-nh-s(o)2-ra、-c(o)-nh2、-c(o)-nh-ra、-c(o)-nrbrc、-nh-c(o)-ra、-nhrd和-s-rd。

70、實(shí)施方案26.根據(jù)前述實(shí)施方案中任一項(xiàng)的用于所述用途的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、水合物或溶劑化物，其中，r4選自-s(o)2-nh2、-s(o)2-nhra、-s(o)2-nrbrc、-s(o)-nh-ra、-s-nh-ra、-s(o)-ra、-nh-s(o)2-ra、-c(o)-nh2、-c(o)-nh-ra、-nh-c(o)-ra、-nhrd和-s-rd。

71、實(shí)施方案27.根據(jù)前述實(shí)施方案中任一項(xiàng)的用于所述用途的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、水合物或溶劑化物，其中，r4選自-s(o)2-nh2、-s(o)2-nhra、-s(o)2-nrbrc、-nh-s(o)2-ra、-c(o)-nh2、-c(o)-nh-ra、-nh-c(o)-ra、-nhrd和-s-rd。

72、實(shí)施方案28.根據(jù)前述實(shí)施方案中任一項(xiàng)的用于所述用途的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、水合物或溶劑化物，其中，r4選自-s(o)2-nh2、-s(o)2-nhra、-s(o)2-nrbrc、-s(o)-nh-ra、-s-nh-ra、-nh-s(o)2-ra、-c(o)-nh2、-c(o)-nh-ra和-nhra。

73、實(shí)施方案29.根據(jù)前述實(shí)施方案中任一項(xiàng)的用于所述用途的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、水合物或溶劑化物，其中，r4選自-s(o)2-nh2、-s(o)2-nhra、-s(o)2-nrbrc、-nh-s(o)2-ra、-c(o)-nh2、-c(o)-nh-ra、-c(o)-nrbrc和-nh-c(o)-ra。

74、實(shí)施方案30.根據(jù)前述實(shí)施方案中任一項(xiàng)的用于所述用途的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、水合物或溶劑化物，其中，r4選自-s(o)2-nh2、-s(o)2-nhra和-s(o)2-nrbrc。

75、實(shí)施方案31.根據(jù)前述實(shí)施方案中任一項(xiàng)的用于所述用途的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、水合物或溶劑化物，其中，r4是-s(o)2-nhra。

76、實(shí)施方案32.根據(jù)前述實(shí)施方案中任一項(xiàng)的用于所述用途的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、水合物或溶劑化物，其中，ra和rd各自獨(dú)立地選自c1-15直鏈或支鏈烷基、c2-15直鏈或支鏈烯基、c2-15直鏈或支鏈炔基、c3-10元環(huán)烷基和4-10元雜環(huán)烷基，其中所述雜環(huán)烷基含有一個(gè)或多個(gè)選自n、o和s的雜原子，所述烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基任選被1、2或3個(gè)選自以下的取代基取代：鹵素、-oh、-nh2、-cn、-no2、-sc1-6直鏈或支鏈烷基、-oc1-6直鏈或支鏈烷基、-nhc1-6直鏈或支鏈烷基和-n(c1-6直鏈或支鏈烷基)2。

77、實(shí)施方案33.根據(jù)前述實(shí)施方案中任一項(xiàng)的用于所述用途的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、水合物或溶劑化物，其中，ra選自c1-15直鏈或支鏈烷基、c2-15直鏈或支鏈烯基、c2-15直鏈或支鏈炔基、c3-10元環(huán)烷基和4-10元雜環(huán)烷基，其中所述雜環(huán)烷基含有一個(gè)或多個(gè)選自n、o和s的雜原子，所述烷基任選被1、2或3個(gè)選自以下的取代基取代：鹵素、-oh、-nh2、-cn、-sc1-6直鏈或支鏈烷基、-oc1-3直鏈或支鏈烷基和-nhc1-3直鏈或支鏈烷基；例如，ra是c1-15直鏈或支鏈烷基，所述烷基任選被1、2或3個(gè)鹵素取代。

78、實(shí)施方案34.根據(jù)前述實(shí)施方案中任一項(xiàng)的用于所述用途的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、水合物或溶劑化物，其中，ra選自c1-15直鏈或支鏈烷基、c3-6元環(huán)烷基和4-6元雜環(huán)烷基，其中所述雜環(huán)烷基含有1、2或3個(gè)選自n、o和s的雜原子，所述烷基任選被1、2或3個(gè)選自以下的取代基取代：鹵素、-oh、-nh2、-cn、-sc1-3直鏈或支鏈烷基、-oc1-3直鏈或支鏈烷基和-nhc1-3直鏈或支鏈烷基；例如，ra是c1-15直鏈烷基，所述烷基任選被1、2或3個(gè)鹵素取代。

79、實(shí)施方案35.根據(jù)前述實(shí)施方案中任一項(xiàng)的用于所述用途的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、水合物或溶劑化物，其中，ra選自c1-15直鏈或支鏈烷基、c3-6元環(huán)烷基和4-6元雜環(huán)烷基，其中所述雜環(huán)烷基含有1、2或3個(gè)選自n、o和s的雜原子，所述烷基任選被1、2或3個(gè)選自以下的取代基取代：鹵素、-oh、-nh2和-cn；例如，ra是c1-15直鏈烷基，所述烷基任選被1、2或3個(gè)鹵素(例如3個(gè)f)取代。

80、實(shí)施方案36.根據(jù)前述實(shí)施方案中任一項(xiàng)的用于所述用途的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、水合物或溶劑化物，其中，ra選自c1-12直鏈或支鏈烷基、c3-6元環(huán)烷基和4-6元雜環(huán)烷基，其中所述雜環(huán)烷基含有1或2個(gè)選自n、o和s的雜原子，所述烷基任選被1、2或3個(gè)選自以下的取代基取代：鹵素、-oh和-nh2；例如，ra是c1-12直鏈或支鏈烷基，所述烷基任選被1、2或3個(gè)鹵素(例如3個(gè)f)取代。

81、實(shí)施方案37.根據(jù)前述實(shí)施方案中任一項(xiàng)的用于所述用途的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、水合物或溶劑化物，其中，ra選自c1-9直鏈或支鏈烷基、c5-6元環(huán)烷基和5-6元雜環(huán)烷基，其中所述雜環(huán)烷基含有1或2個(gè)選自n或o的雜原子，所述烷基任選被1、2或3個(gè)選自以下的取代基取代：鹵素、-oh和--nh2；例如ra是c1-9直鏈或支鏈烷基，所述烷基任選被1、2或3個(gè)鹵素(例如3個(gè)f)取代。

82、實(shí)施方案38.根據(jù)前述實(shí)施方案中任一項(xiàng)的用于所述用途的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、水合物或溶劑化物，其中，ra選自c1-9直鏈或支鏈烷基、c1-9直鏈或支鏈烷基-oh、c1-9直鏈或支鏈烷基-nh2、c1-9鹵代直鏈或支鏈烷基(例如c1-9氯代直鏈或支鏈烷基、c1-9氟代直鏈或支鏈烷基或c1-8直鏈或支鏈烷基-cf3)、環(huán)己基和四氫吡喃基；例如c1-9直鏈烷基或c1-8直鏈烷基-cf3。

83、實(shí)施方案39.根據(jù)前述實(shí)施方案中任一項(xiàng)的用于所述用途的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、水合物或溶劑化物，其中，ra選自c1-9直鏈或支鏈烷基，例如c1-9直鏈烷基。

84、實(shí)施方案40.根據(jù)前述實(shí)施方案中任一項(xiàng)的用于所述用途的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、水合物或溶劑化物，其中，ra選自c1-9直鏈或支鏈烷基-oh。

85、實(shí)施方案41.根據(jù)前述實(shí)施方案中任一項(xiàng)的用于所述用途的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、水合物或溶劑化物，其中，ra選自c1-9直鏈或支鏈烷基-nh2。

86、實(shí)施方案42.根據(jù)前述實(shí)施方案中任一項(xiàng)的用于所述用途的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、水合物或溶劑化物，其中，ra選自c1-9鹵代直鏈或支鏈烷基，例如c1-9氯代直鏈或支鏈烷基、c1-9氟代直鏈或支鏈烷基或c1-8直鏈或支鏈烷基-cf3，例如c1-8直鏈烷基-cf3。

87、實(shí)施方案43.根據(jù)前述實(shí)施方案中任一項(xiàng)的用于所述用途的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、水合物或溶劑化物，其中，ra選自環(huán)己基和四氫吡喃基。

88、實(shí)施方案44.根據(jù)前述實(shí)施方案中任一項(xiàng)的用于所述用途的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、水合物或溶劑化物，其中，rd選自c1-15直鏈或支鏈烷基、c2-15直鏈或支鏈烯基和c2-15直鏈或支鏈炔基，其中所述烷基、烯基或炔基任選被1、2或3個(gè)選自以下的取代基取代：鹵素、-oh、-nh2、-cn和-no2。

89、實(shí)施方案45.根據(jù)前述實(shí)施方案中任一項(xiàng)的用于所述用途的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、水合物或溶劑化物，其中，rd選自c1-12直鏈或支鏈烷基、c2-12直鏈或支鏈烯基和c2-12直鏈或支鏈炔基，其中所述烷基、烯基或炔基任選被1、2或3個(gè)選自以下的取代基取代：鹵素、-oh和-cn。

90、實(shí)施方案46.根據(jù)前述實(shí)施方案中任一項(xiàng)的用于所述用途的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、水合物或溶劑化物，其中，rd選自c1-6直鏈或支鏈烷基、c2-6直鏈或支鏈烯基和c2-6直鏈或支鏈炔基，其中所述烷基、烯基或炔基任選被1、2或3個(gè)選自以下的取代基取代：鹵素、-oh和-cn。

91、實(shí)施方案47.根據(jù)前述實(shí)施方案中任一項(xiàng)的用于所述用途的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、水合物或溶劑化物，其中，rd選自c1-6直鏈或支鏈烷基、c2-6直鏈或支鏈烯基和c2-6直鏈或支鏈炔基，其中所述烷基任選被1、2或3個(gè)選自以下的取代基取代：鹵素、-oh和-cn。

92、實(shí)施方案48.根據(jù)前述實(shí)施方案中任一項(xiàng)的用于所述用途的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、水合物或溶劑化物，其中，rd選自c1-3直鏈或支鏈烷基、c2-3直鏈或支鏈烯基和c2-3直鏈或支鏈炔基，其中所述烷基任選被1、2或3個(gè)選自以下的取代基取代：鹵素、-oh和-cn。

93、實(shí)施方案49.根據(jù)前述實(shí)施方案中任一項(xiàng)的用于所述用途的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、水合物或溶劑化物，其中，rd選自c1-3直鏈或支鏈烷基(例如正丙基)、c2-3直鏈或支鏈烯基(例如烯丙基)和c2-3直鏈或支鏈炔基(例如炔丙基)，其中所述烷基任選被1個(gè)-oh取代(例如-c1-3直鏈烷基-oh，例如羥基乙基)。

94、實(shí)施方案50.根據(jù)前述實(shí)施方案中任一項(xiàng)的用于所述用途的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、水合物或溶劑化物，其中，rb和rc與它們所連接的n原子一起形成4-10元雜環(huán)烷基，所述雜環(huán)烷基含有一個(gè)或多個(gè)選自n、o和s的雜原子，所述雜環(huán)烷基任選被1、2或3個(gè)選自以下的取代基取代：鹵素、-oh、-nh2、-cn、-no2、-sc1-6直鏈或支鏈烷基、-oc1-6直鏈或支鏈烷基、-nhc1-6直鏈或支鏈烷基和-n(c1-6直鏈或支鏈烷基)2。

95、實(shí)施方案51.根據(jù)前述實(shí)施方案中任一項(xiàng)的用于所述用途的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、水合物或溶劑化物，其中，rb和rc與它們所連接的n原子一起形成4-7元雜環(huán)烷基，所述雜環(huán)烷基含有1、2或3個(gè)選自n、o和s的雜原子，所述雜環(huán)烷基任選被1、2或3個(gè)選自以下的取代基取代：鹵素、-oh、-nh2、-cn、-sc1-3直鏈或支鏈烷基、-oc1-3直鏈或支鏈烷基和-nhc1-3直鏈或支鏈烷基。

96、實(shí)施方案52.根據(jù)前述實(shí)施方案中任一項(xiàng)的用于所述用途的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、水合物或溶劑化物，其中，rb和rc與它們所連接的n原子一起形成4-6元雜環(huán)烷基，所述雜環(huán)烷基含有1、2或3個(gè)選自n、o和s的雜原子，所述雜環(huán)烷基任選被1、2或3個(gè)選自以下的取代基取代：鹵素、-oh、-nh2、-cn、-sc1-3直鏈或支鏈烷基、-oc1-3直鏈或支鏈烷基和-nhc1-3直鏈或支鏈烷基。

97、實(shí)施方案53.根據(jù)前述實(shí)施方案中任一項(xiàng)的用于所述用途的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、水合物或溶劑化物，其中，rb和rc與它們所連接的n原子一起形成4-6元雜環(huán)烷基，所述雜環(huán)烷基含有1或2個(gè)選自n、o和s的雜原子，所述雜環(huán)烷基任選被1、2或3個(gè)選自以下的取代基取代：鹵素、-oh、-nh2和-cn。

98、實(shí)施方案54.根據(jù)前述實(shí)施方案中任一項(xiàng)的用于所述用途的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、水合物或溶劑化物，其中，rb和rc與它們所連接的n原子一起形成4-6元雜環(huán)烷基，所述雜環(huán)烷基含有1或2個(gè)選自n、o和s的雜原子，所述雜環(huán)烷基任選被1、2或3個(gè)鹵素取代。

99、實(shí)施方案55.根據(jù)前述實(shí)施方案中任一項(xiàng)的用于所述用途的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、水合物或溶劑化物，其中，rb和rc與它們所連接的n原子一起形成4-6元雜環(huán)烷基，所述雜環(huán)烷基含有1或2個(gè)選自n或o的雜原子，所述雜環(huán)烷基任選被2個(gè)f原子取代；例如，氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、二氟代氮雜環(huán)丁烷基或3,3-二氟代氮雜環(huán)丁烷基。

100、實(shí)施方案56.根據(jù)前述實(shí)施方案中任一項(xiàng)的用于所述用途的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、水合物或溶劑化物，其中，rb和rc與它們所連接的n原子一起形成4-6元雜環(huán)烷基，所述雜環(huán)烷基含有1個(gè)選自n的雜原子，所述雜環(huán)烷基任選被2個(gè)f原子取代；例如，氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、二氟代氮雜環(huán)丁烷基或3,3-二氟代氮雜環(huán)丁烷基。

101、實(shí)施方案57.根據(jù)前述實(shí)施方案中任一項(xiàng)的用于所述用途的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、水合物或溶劑化物，其中，r5選自鹵素、-cn、-nh2、-oh、-nh-c1-6直鏈或支鏈烷基、c1-6直鏈或支鏈烷基、c1-6直鏈或支鏈烷氧基、-c(o)-nh2、-c(o)-nh-c1-6直鏈或支鏈烷基和-nh-c(o)-c1-6鹵代直鏈或支鏈烷基。

102、實(shí)施方案58.根據(jù)前述實(shí)施方案中任一項(xiàng)的用于所述用途的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、水合物或溶劑化物，其中，r5選自鹵素、-cn、-nh2、-oh、-nh-c1-6直鏈或支鏈烷基、c1-6直鏈或支鏈烷基、c1-6直鏈或支鏈烷氧基、-c(o)-nh2、-c(o)-nh-c1-6直鏈或支鏈烷基和-nh-c(o)-c1-6鹵代直鏈或支鏈烷基。

103、實(shí)施方案59.根據(jù)前述實(shí)施方案中任一項(xiàng)的用于所述用途的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、水合物或溶劑化物，其中，r5選自鹵素、-cn、-nh2、-oh、-nh-c1-6直鏈或支鏈烷基、c1-6直鏈或支鏈烷基和c1-6直鏈或支鏈烷氧基。

104、實(shí)施方案60.根據(jù)前述實(shí)施方案中任一項(xiàng)的用于所述用途的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、水合物或溶劑化物，其中，r5選自鹵素、-cn、-nh2、-oh、-nh-c1-3直鏈或支鏈烷基、c1-3直鏈烷基和c1-3直鏈或支鏈烷氧基。

105、實(shí)施方案61.根據(jù)前述實(shí)施方案中任一項(xiàng)的用于所述用途的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、水合物或溶劑化物，其中，r5選自鹵素(例如f)、-cn、-nh2和c1-3直鏈烷氧基(例如甲氧基)。

106、實(shí)施方案62.根據(jù)前述實(shí)施方案中任一項(xiàng)的用于所述用途的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、水合物或溶劑化物，其中，n是0、1或2。

107、實(shí)施方案63.根據(jù)前述實(shí)施方案中任一項(xiàng)的用于所述用途的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、水合物或溶劑化物，其中，n是0。

108、實(shí)施方案64.根據(jù)前述實(shí)施方案中任一項(xiàng)的用于所述用途的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、水合物或溶劑化物，其中，n是1。

109、實(shí)施方案65.根據(jù)前述實(shí)施方案中任一項(xiàng)的用于所述用途的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、水合物或溶劑化物，其中，n是1或2。

110、實(shí)施方案66.根據(jù)實(shí)施方案1的用于所述用途的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、水合物或溶劑化物，其中：

111、a是苯基或吡啶基；

112、r4是-s(o)2-nhra或-s(o)2-nrbrc；

113、ra選自c1-9直鏈烷基、環(huán)己基和四氫吡喃，所述烷基任選被1、2或3個(gè)選自鹵素、-oh、-nh2和-sch3的基團(tuán)取代(例如所述烷基任選被1個(gè)選自鹵素、-oh、-nh2和-sch3的基團(tuán)取代，或任選被3個(gè)鹵素取代)，例如-cf3或c1-8直鏈烷基-cf3；

114、rb和rc與它們所連接的n原子一起形成4-6元雜環(huán)烷基，所述雜環(huán)烷基含有1或2個(gè)選自n或o的雜原子，所述雜環(huán)烷基任選被2個(gè)f原子取代(例如氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、二氟代氮雜環(huán)丁烷基、3,3-二氟代氮雜環(huán)丁烷基)；

115、r5選自鹵素、-cn、-nh2、c1-3直鏈烷基、c1-3直鏈烷氧基、-c(o)-nh2和-nh-c(o)-c1-3鹵代直鏈或支鏈烷基；且

116、n是0或1。

117、實(shí)施方案67.根據(jù)實(shí)施方案1的用于所述用途的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、水合物或溶劑化物，其中：

118、a是苯基或吡啶基；

119、r4是-s(o)-nh-ra或-s-nh-ra；

120、ra是c1-9直鏈烷基，其任選被1、2或3個(gè)鹵素取代(例如-cf3或c1-8直鏈烷基-cf3)；且

121、n是0。

122、實(shí)施方案68.根據(jù)實(shí)施方案1的用于所述用途的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、水合物或溶劑化物，其中：

123、a是苯基或吡啶基；

124、r4是-s(o)-ra，ra是c1-6鹵代直鏈或支鏈烷基(例如r4是-s(o)-c1-6氯代直鏈或支鏈烷基)；且

125、n是0。

126、實(shí)施方案69.根據(jù)實(shí)施方案1的用于所述用途的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、水合物或溶劑化物，其中：

127、a是苯基或吡啶基；

128、r4是-nh-s(o)2-ra；

129、ra是直鏈或支鏈c1-6直鏈或支鏈烷基；且

130、n是0。

131、實(shí)施方案70.根據(jù)實(shí)施方案1的用于所述用途的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、水合物或溶劑化物，其中：

132、a是苯基或吡啶基；

133、r4是-c(o)-nh-ra或-nh-c(o)-ra；

134、ra是直鏈或支鏈c1-6直鏈或支鏈烷基，所述烷基任選被1、2或3個(gè)選自鹵素和-oh的基團(tuán)取代(例如所述烷基任選被1個(gè)選自鹵素和oh的基團(tuán)取代，或任選被2或3個(gè)鹵素取代，例如-cf2、-cf3或c1-5直鏈烷基-cf3)；

135、r5選自鹵素、-cn、-nh2、c1-3直鏈烷基、c1-3直鏈烷氧基、-c(o)-nh2和-nh-c(o)-c1-3鹵代直鏈或支鏈烷基；且

136、n是0或1。

137、實(shí)施方案71.根據(jù)前述實(shí)施方案1中任一項(xiàng)的用于所述用途的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、水合物或溶劑化物，其中：

138、r1是例如

139、r2是-cooh或-cooc1-3直鏈或支鏈烷基；例如-cooh或-cooch3；

140、r3是f；

141、b1是-cr6或n，其中r6為h、鹵素或-o-c1-3直鏈或支鏈烷基，例如h、f或-o-ch3；

142、a苯基或吡啶基；

143、r4選自-s(o)2-nh2、-s(o)2-nhra、-s(o)2-nrbrc、-nh-s(o)2-ra、-c(o)-nh2、-c(o)-nh-ra、-c(o)-nrbrc和-nh-c(o)-ra；

144、ra選自c1-12直鏈或支鏈烷基、c3-6元環(huán)烷基和4-6元雜環(huán)烷基，其中所述雜環(huán)烷基含有1或2個(gè)選自n、o和s的雜原子，所述烷基任選被1、2或3個(gè)選自以下的取代基取代：鹵素和-oh；

145、rb和rc與它們所連接的n原子一起形成4-6元雜環(huán)烷基，所述雜環(huán)烷基含有1或2個(gè)選自n、o和s的雜原子，所述雜環(huán)烷基任選被1、2或3個(gè)鹵素取代；且

146、n是0。

147、實(shí)施方案72.根據(jù)前述實(shí)施方案中任一項(xiàng)的用于所述用途的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、水合物或溶劑化物，其中，r4是-s(o)2-nh2。

148、實(shí)施方案73.根據(jù)前述實(shí)施方案中任一項(xiàng)的用于所述用途的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、水合物或溶劑化物，其中，r4是-s(o)2-nhra。

149、實(shí)施方案74.根據(jù)前述實(shí)施方案中任一項(xiàng)的用于所述用途的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、水合物或溶劑化物，其中，r4是-s(o)2-nrbrc。

150、實(shí)施方案75.根據(jù)前述實(shí)施方案中任一項(xiàng)的用于所述用途的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、水合物或溶劑化物，其中，ra選自c1-10直鏈或支鏈烷基、c3-6元環(huán)烷基和4-6元雜環(huán)烷基，其中所述雜環(huán)烷基含有1或2個(gè)選自n或o的雜原子，所述烷基任選被1、2或3個(gè)選自以下的取代基取代：鹵素和-oh；

151、實(shí)施方案76.根據(jù)前述實(shí)施方案中任一項(xiàng)的用于所述用途的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、水合物或溶劑化物，其中，ra是任選被1、2或3個(gè)羥基或鹵素取代的c1-9直鏈或支鏈烷基(例如c1-8直鏈或支鏈烷基-cf3)，或四氫吡喃基。

152、實(shí)施方案77.根據(jù)前述實(shí)施方案中任一項(xiàng)的用于所述用途的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、水合物或溶劑化物，其中，rb和rc與它們所連接的n原子一起形成4-6元雜環(huán)烷基，所述雜環(huán)烷基含有1或2個(gè)選自n和o的雜原子，所述雜環(huán)烷基任選被1或2個(gè)鹵素取代(例如2個(gè)f原子)；例如，氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、二氟代氮雜環(huán)丁烷基或3,3-二氟代氮雜環(huán)丁烷基。

153、實(shí)施方案78.根據(jù)前述實(shí)施方案中任一項(xiàng)的用于所述用途的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、水合物或溶劑化物，其中所述化合物選自實(shí)施例化合物1-173。

154、實(shí)施方案79.根據(jù)前述實(shí)施方案中任一項(xiàng)的用于所述用途的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、水合物或溶劑化物，其中，所述疾病或障礙是肥大細(xì)胞脫顆粒導(dǎo)致的的疾病或障礙。

155、實(shí)施方案80.根據(jù)前述實(shí)施方案中任一項(xiàng)的用于所述用途的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、水合物或溶劑化物，其中，所述疾病或障礙選自自身免疫性疾病、變態(tài)反應(yīng)性疾病、炎癥性疾病、瘙癢和疼痛，例如炎癥性皮膚疾病。

156、實(shí)施方案81.根據(jù)前述實(shí)施方案中任一項(xiàng)的用于所述用途的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、水合物或溶劑化物，其中，所述疾病或障礙選自銀屑病、特應(yīng)性皮炎、炎癥性腸病(ibd)、慢性蕁麻疹、變應(yīng)性鼻炎、哮喘、斑禿、蕁麻疹、過敏性蕁麻疹、玫瑰痤瘡、放射性皮炎、濕疹、假性過敏反應(yīng)、過敏性休克、全身性瘙癢、神經(jīng)性瘙癢、結(jié)節(jié)性癢疹、神經(jīng)性炎癥、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病、腸易激綜合征、呼吸系統(tǒng)炎癥、術(shù)后疼痛以及白癜風(fēng)。

157、實(shí)施方案82.根據(jù)前述實(shí)施方案中任一項(xiàng)的用于所述用途的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、水合物或溶劑化物，其中，所述疾病或障礙選自玫瑰痤瘡、銀屑病、蕁麻疹、特應(yīng)性皮炎、炎癥性腸病、變應(yīng)性鼻炎和哮喘。

158、實(shí)施方案83.前述實(shí)施方案1-78中任一項(xiàng)所定義的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、水合物或溶劑化物在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療或預(yù)防m(xù)rgprx2介導(dǎo)的疾病或障礙。

159、實(shí)施方案84.前述實(shí)施方案1-78中任一項(xiàng)所定義的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、水合物或溶劑化物在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療或預(yù)防肥大細(xì)胞脫顆粒導(dǎo)致的的疾病或障礙。

160、實(shí)施方案85.前述實(shí)施方案1-78中任一項(xiàng)所定義的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、水合物或溶劑化物在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療或預(yù)防自身免疫性疾病、變態(tài)反應(yīng)性疾病、炎癥性疾病、瘙癢和疼痛，例如炎癥性皮膚疾病。

161、實(shí)施方案86.前述實(shí)施方案1-78中任一項(xiàng)所定義的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、水合物或溶劑化物在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療或預(yù)防銀屑病、特應(yīng)性皮炎、炎癥性腸病(ibd)、慢性蕁麻疹、變應(yīng)性鼻炎、哮喘、斑禿、蕁麻疹、過敏性蕁麻疹、玫瑰痤瘡、放射性皮炎、濕疹、假性過敏反應(yīng)、過敏性休克、全身性瘙癢、神經(jīng)性瘙癢、結(jié)節(jié)性癢疹、神經(jīng)性炎癥、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病、腸易激綜合征、呼吸系統(tǒng)炎癥、術(shù)后疼痛以及白癜風(fēng)。

162、實(shí)施方案87.前述實(shí)施方案1-78中任一項(xiàng)所定義的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、水合物或溶劑化物在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療或預(yù)防玫瑰痤瘡、銀屑病、蕁麻疹、特應(yīng)性皮炎、炎癥性腸病、變應(yīng)性鼻炎和哮喘。

163、實(shí)施方案88.治療或預(yù)防個(gè)體的疾病或障礙的方法，所述方法包括向有需要的個(gè)體施用有效量的前述實(shí)施方案1-78中任一項(xiàng)所定義的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、水合物或溶劑化物，其中所述疾病或障礙是mrgprx2介導(dǎo)的疾病或障礙。

164、實(shí)施方案89.治療或預(yù)防個(gè)體的疾病或障礙的方法，所述方法包括向有需要的個(gè)體施用有效量的前述實(shí)施方案1-78中任一項(xiàng)所定義的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、水合物或溶劑化物，其中所述疾病或障礙是肥大細(xì)胞脫顆粒導(dǎo)致的的疾病或障礙。

165、實(shí)施方案90.治療或預(yù)防個(gè)體的疾病或障礙的方法，所述方法包括向有需要的個(gè)體施用有效量的前述實(shí)施方案1-78中任一項(xiàng)所定義的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、水合物或溶劑化物，其中所述疾病或障礙選自自身免疫性疾病、變態(tài)反應(yīng)性疾病、炎癥性疾病、瘙癢和疼痛、例如炎癥性皮膚疾病。

166、實(shí)施方案91.治療或預(yù)防個(gè)體的疾病或障礙的方法，所述方法包括向有需要的個(gè)體施用有效量的前述實(shí)施方案1-78中任一項(xiàng)所定義的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、水合物或溶劑化物，其中所述疾病或障礙選自銀屑病、特應(yīng)性皮炎、炎癥性腸病(ibd)、慢性蕁麻疹、變應(yīng)性鼻炎、哮喘、斑禿、蕁麻疹、過敏性蕁麻疹、玫瑰痤瘡、放射性皮炎、濕疹、假性過敏反應(yīng)、過敏性休克、全身性瘙癢、神經(jīng)性瘙癢、結(jié)節(jié)性癢疹、神經(jīng)性炎癥、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病、腸易激綜合征、呼吸系統(tǒng)炎癥、術(shù)后疼痛以及白癜風(fēng)。

167、實(shí)施方案92.治療或預(yù)防個(gè)體的疾病或障礙的方法，所述方法包括向有需要的個(gè)體施用有效量的前述實(shí)施方案1-78中任一項(xiàng)所定義的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、水合物或溶劑化物，其中所述疾病或障礙選自玫瑰痤瘡、銀屑病、蕁麻疹、特應(yīng)性皮炎、炎癥性腸病、變應(yīng)性鼻炎和哮喘。

168、實(shí)施方案93.前述實(shí)施方案1-78中任一項(xiàng)所定義的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、水合物或溶劑化物用于治療或預(yù)防m(xù)rgprx2介導(dǎo)的疾病或障礙的用途。

169、實(shí)施方案94.前述實(shí)施方案1-78中任一項(xiàng)所定義的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、水合物或溶劑化物用于治療或預(yù)防肥大細(xì)胞脫顆粒導(dǎo)致的疾病或障礙的用途。

170、實(shí)施方案95.前述實(shí)施方案1-78中任一項(xiàng)所定義的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、水合物或溶劑化物用于治療或預(yù)防自身免疫性疾病、變態(tài)反應(yīng)性疾病、炎癥性疾病、瘙癢和疼痛、例如炎癥性皮膚疾病的用途。

171、實(shí)施方案96.前述實(shí)施方案1-78中任一項(xiàng)所定義的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、水合物或溶劑化物用于治療或預(yù)防銀屑病、特應(yīng)性皮炎、炎癥性腸病(ibd)、慢性蕁麻疹、變應(yīng)性鼻炎、哮喘、斑禿、蕁麻疹、過敏性蕁麻疹、玫瑰痤瘡、放射性皮炎、濕疹、假性過敏反應(yīng)、過敏性休克、全身性瘙癢、神經(jīng)性瘙癢、結(jié)節(jié)性癢疹、神經(jīng)性炎癥、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病、腸易激綜合征、呼吸系統(tǒng)炎癥、術(shù)后疼痛以及白癜風(fēng)的用途。

172、實(shí)施方案97.前述實(shí)施方案1-78中任一項(xiàng)所定義的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、水合物或溶劑化物用于治療或預(yù)防玫瑰痤瘡、銀屑病、蕁麻疹、特應(yīng)性皮炎、炎癥性腸病、變應(yīng)性鼻炎和哮喘的用途。

173、實(shí)施方案98.用于治療或預(yù)防m(xù)rgprx2介導(dǎo)的疾病或障礙的藥物組合物，其包含前述實(shí)施方案1-78中任一項(xiàng)所定義的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、水合物或溶劑化物。

174、實(shí)施方案99.用于治療或預(yù)防肥大細(xì)胞脫顆粒導(dǎo)致的疾病或障礙的藥物組合物，其包含前述實(shí)施方案1-78中任一項(xiàng)所定義的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、水合物或溶劑化物。

175、實(shí)施方案100.體外拮抗mrgprx2的方法，該方法包括將有效量的前述實(shí)施方案1-78中任一項(xiàng)所定義的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、水合物或溶劑化物用于mrgprx2的體外測試。

176、本公開的實(shí)施方案——b部分

177、實(shí)施方案1.式(ib)化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、水合物或溶劑化物，

178、

179、其中：

180、r1是-c3-6環(huán)烷基或-c1-6直鏈或支鏈烷基；

181、r2是-cooh或-cooc1-6直鏈或支鏈烷基；

182、r3是鹵素；

183、b1是-cr6或n，其中r6為h、鹵素或-o-c1-6直鏈或支鏈烷基；且

184、a是苯基；且r4選自-s(o)2-nh-c8-12直鏈或支鏈烷基、-s(o)2-nh-c1-6直鏈或支鏈烷基-cf3、-s(o)2-nh-環(huán)己基、-s(o)2-nrbrc、-s(o)-nh-c1-6直鏈或支鏈烷基-cf3、-s-nh-c1-6直鏈或支鏈烷基-cf3、-nh-s(o)2-c1-6直鏈或支鏈烷基、-c(o)-nh2、-c(o)-nh-c2-6直鏈或支鏈烷基、-c(o)-nrbrc、-nh-c(o)-cf3、-nh-c(o)-ch2cl、-nh-c1-6直鏈或支鏈烷基、-nh-c1-6直鏈或支鏈烯基和-nh-c1-6直鏈或支鏈炔基；其中，rb和rc與它們所連接的n原子一起形成氮雜環(huán)丁烷基或二氟代氮雜環(huán)丁烷基；

185、或者，a是吡啶基；且r4選自-s(o)2-nh2、-s(o)2-nh-ch2ch2oh、-s(o)2-nh-ch2ch2cl、-s(o)2-nh-c4-6直鏈或支鏈烷基、-s(o)2-nh-c8-12直鏈或支鏈烷基、-s(o)2-nh-環(huán)己基、-s(o)2-nh-四氫吡喃基、-s(o)2-nrbrc、-s(o)-nh-c1-6直鏈或支鏈烷基、-s-nh-c1-6直鏈或支鏈烷基-cf3、-nh-s(o)2-c2-6直鏈或支鏈烷基、-c(o)-nh-c3-6支鏈烷基、-c(o)-nrbrc、-nh-c(o)-cf2、-nh-c(o)-ch2cf3、-nh-c1-6直鏈或支鏈烷基和-s-c1-6羥基直鏈或支鏈烷基；其中，rb和rc與它們所連接的n原子一起形成氮雜環(huán)丁烷基、二氟代氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或嗎啉基。

186、實(shí)施方案2.根據(jù)前述實(shí)施方案中任一項(xiàng)的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、水合物或溶劑化物，其中，r1是-c3-4環(huán)烷基或-c1-3直鏈或支鏈烷基。

187、實(shí)施方案3.根據(jù)前述實(shí)施方案中任一項(xiàng)的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、水合物或溶劑化物，其中，r1是或-c1-3直鏈或支鏈烷基。

188、實(shí)施方案4.根據(jù)前述實(shí)施方案中任一項(xiàng)的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、水合物或溶劑化物，其中，r1是

189、實(shí)施方案5.根據(jù)前述實(shí)施方案中任一項(xiàng)的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、水合物或溶劑化物，其中，r1是

190、實(shí)施方案6.根據(jù)前述實(shí)施方案中任一項(xiàng)的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、水合物或溶劑化物，其中，r2是-cooh或-cooc1-3直鏈或支鏈烷基。

191、實(shí)施方案7.根據(jù)前述實(shí)施方案1-7中任一項(xiàng)的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、水合物或溶劑化物，其中，r2是-cooh或-cooch3。

192、實(shí)施方案8.根據(jù)前述實(shí)施方案1-7中任一項(xiàng)的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、水合物或溶劑化物，其中，r2是-cooch3或-cooch2ch3。

193、實(shí)施方案9.根據(jù)前述實(shí)施方案1-7中任一項(xiàng)的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、水合物或溶劑化物，其中，r2是-cooh。

194、實(shí)施方案10.根據(jù)前述實(shí)施方案1-7中任一項(xiàng)的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、水合物或溶劑化物，其中，r2是-cooch3。

195、實(shí)施方案11.根據(jù)前述實(shí)施方案中任一項(xiàng)的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、水合物或溶劑化物，其中，r3是f。

196、實(shí)施方案12.根據(jù)前述實(shí)施方案中任一項(xiàng)的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、水合物或溶劑化物，其中，b1是-cr6或n，其中r6為h、鹵素或-o-c1-3直鏈或支鏈烷基。

197、實(shí)施方案13.根據(jù)前述實(shí)施方案中任一項(xiàng)的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、水合物或溶劑化物，其中，b1是-cr6或n，其中r6為h、f、cl或-och3。

198、實(shí)施方案14.根據(jù)前述實(shí)施方案中任一項(xiàng)的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、水合物或溶劑化物，其中，b1是-cr6，其中r6為h或-och3。

199、實(shí)施方案15.根據(jù)前述實(shí)施方案中任一項(xiàng)的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、水合物或溶劑化物，其中，b1是-cr6，其中r6為h。

200、實(shí)施方案16.根據(jù)前述實(shí)施方案中任一項(xiàng)的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、水合物或溶劑化物，其中，b1是-cr6，其中r6為-och3。

201、實(shí)施方案17.根據(jù)前述實(shí)施方案中任一項(xiàng)的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、水合物或溶劑化物，其中，b1是n。

202、實(shí)施方案18.根據(jù)前述實(shí)施方案中任一項(xiàng)的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、水合物或溶劑化物，其中，a是苯基；且r4選自-s(o)2-nh-c8-12直鏈或支鏈烷基、-s(o)2-nh-c1-6直鏈或支鏈烷基-cf3、-s(o)2-nh-環(huán)己基、-s(o)2-nrbrc、-s(o)-nh-c1-6直鏈或支鏈烷基-cf3、-s-nh-c1-6直鏈或支鏈烷基-cf3、-nh-s(o)2-c1-6直鏈或支鏈烷基、-c(o)-nh2、-c(o)-nh-c2-6直鏈或支鏈烷基、-nh-c(o)-cf3、-nh-c(o)-ch2cl、-nh-c1-6直鏈或支鏈烯基和-nh-c1-6直鏈或支鏈炔基；其中，rb和rc與它們所連接的n原子一起形成氮雜環(huán)丁烷基或二氟代氮雜環(huán)丁烷基。

203、實(shí)施方案19.根據(jù)前述實(shí)施方案中任一項(xiàng)的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、水合物或溶劑化物，其中，a是苯基；且r4選自-s(o)2-nh-c8-12直鏈或支鏈烷基、-s(o)2-nh-c1-6直鏈或支鏈烷基-cf3、-s(o)2-nh-環(huán)己基、-s(o)2-nrbrc、-nh-s(o)2-c1-6直鏈或支鏈烷基、-c(o)-nh2、-c(o)-nh-c2-6直鏈或支鏈烷基、-nh-c(o)-cf3、-nh-c1-6直鏈或支鏈烷基和-nh-c1-6直鏈或支鏈烯基；其中，rb和rc與它們所連接的n原子一起形成氮雜環(huán)丁烷基或二氟代氮雜環(huán)丁烷基。

204、實(shí)施方案20.根據(jù)前述實(shí)施方案中任一項(xiàng)的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、水合物或溶劑化物，其中，a是苯基；且r4選自-s(o)2-nh-c8-10直鏈烷基、-s(o)2-nh-c2-4直鏈烷基-cf3、-s(o)2-nh-環(huán)己基、-s(o)2-nrbrc、-nh-s(o)2-c2-4直鏈烷基、-c(o)-nh2、-c(o)-nh-c2-6直鏈或支鏈烷基、-nh-c(o)-cf3、-nh-c2-4直鏈烷基和-nh-c2-4直鏈烯基；其中，rb和rc與它們所連接的n原子一起形成氮雜環(huán)丁烷基或二氟代氮雜環(huán)丁烷基。

205、實(shí)施方案21.根據(jù)前述實(shí)施方案1-18中任一項(xiàng)的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、水合物或溶劑化物，其中，a是苯基；且r4選自-s(o)2-nh-c8-12直鏈或支鏈烷基、-s(o)2-nh-c1-6直鏈或支鏈烷基-cf3、-s(o)2-nh-環(huán)己基、-s(o)2-nrbrc、-c(o)-nh2、-c(o)-nh-c2-6直鏈或支鏈烷基、-nh-c(o)-cf3和-nh-c1-6直鏈或支鏈烯基；其中，rb和rc與它們所連接的n原子一起形成二氟代氮雜環(huán)丁烷基。

206、實(shí)施方案22.根據(jù)前述實(shí)施方案1-18中任一項(xiàng)的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、水合物或溶劑化物，其中，a是苯基；且r4選自-s(o)2-nh-c8-12直鏈烷基、-s(o)2-nh-c1-6直鏈烷基-cf3、-s(o)2-nrbrc、-c(o)-nh-c2-6直鏈或支鏈烷基、-nh-c(o)-cf3和-nh-c1-6直鏈烯基；其中，rb和rc與它們所連接的n原子一起形成二氟代氮雜環(huán)丁烷基；

207、實(shí)施方案23.根據(jù)前述實(shí)施方案1-18中任一項(xiàng)的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、水合物或溶劑化物，其中，a是苯基；且r4選自-s(o)2-nh-c8-10直鏈烷基、-s(o)2-nh-c2-4直鏈烷基-cf3、-s(o)2-nrbrc、-c(o)-nh-c2-6直鏈或支鏈烷基、-nh-c(o)-cf3和-nh-c2-4直鏈烯基；其中，rb和rc與它們所連接的n原子一起形成二氟代氮雜環(huán)丁烷基。

208、實(shí)施方案24.根據(jù)前述實(shí)施方案1-18中任一項(xiàng)的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、水合物或溶劑化物，其中，a是苯基；且r4選自-s(o)2-nh-正壬基、-s(o)2-nh-正丙基-cf3、-s(o)2-nrbrc、-c(o)-nh-正丙基、-c(o)-nh-2,2-二甲基丙基、-nh-c(o)-cf3和-nh-烯丙基；其中，rb和rc與它們所連接的n原子一起形成二氟代氮雜環(huán)丁烷基。

209、實(shí)施方案25.根據(jù)前述實(shí)施方案1-18中任一項(xiàng)的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、水合物或溶劑化物，其中，a是苯基；且r4是-s(o)2-nh-c8-12直鏈或支鏈烷基，或-s(o)2-nh-c1-6直鏈或支鏈烷基-cf3。

210、實(shí)施方案26.根據(jù)前述實(shí)施方案中任一項(xiàng)的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、水合物或溶劑化物，其中，a是吡啶基；且r4選自-s(o)2-nh2、-s(o)2-nh-ch2ch2oh、-s(o)2-nh-ch2ch2cl、-s(o)2-nh-c4-6直鏈或支鏈烷基、-s(o)2-nh-c8-12直鏈或支鏈烷基、-s(o)2-nh-環(huán)己基、-s(o)2-nh-四氫吡喃基、-s(o)2-nrbrc、-nh-s(o)2-c2-6直鏈或支鏈烷基、-c(o)-nh-c3-6支鏈烷基、-nh-c(o)-cf2、-nh-c(o)-ch2cf3、-nh-c1-6直鏈或支鏈烷基和-s-c1-6羥基直鏈或支鏈烷基；其中，rb和rc與它們所連接的n原子一起形成氮雜環(huán)丁烷基、二氟代氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或嗎啉基。

211、實(shí)施方案27.根據(jù)前述實(shí)施方案中任一項(xiàng)的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、水合物或溶劑化物，其中，a是吡啶基；且r4選自-s(o)2-nh2、-s(o)2-nh-ch2ch2oh、-s(o)2-nh-ch2ch2cl、-s(o)2-nh-c4-6直鏈或支鏈烷基、-s(o)2-nh-c8-12直鏈或支鏈烷基、-s(o)2-nh-環(huán)己基、-s(o)2-nh-四氫吡喃基、-s(o)2-nrbrc、-nh-s(o)2-c2-6直鏈或支鏈烷基、-c(o)-nh-c3-6支鏈烷基、-nh-c(o)-cf2、-nh-c(o)-ch2cf3和-s-c1-6羥基直鏈或支鏈烷基；其中，rb和rc與它們所連接的n原子一起形成氮雜環(huán)丁烷基、二氟代氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或嗎啉基。

212、實(shí)施方案28.根據(jù)前述實(shí)施方案中任一項(xiàng)的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、水合物或溶劑化物，其中，a是吡啶基；且r4選自-s(o)2-nh2、-s(o)2-nh-ch2ch2oh、-s(o)2-nh-ch2ch2cl、-s(o)2-nh-c4-6直鏈烷基、-s(o)2-nh-c8-10直鏈烷基、-s(o)2-nh-環(huán)己基、-s(o)2-nh-四氫吡喃基、-s(o)2-nrbrc、-nh-s(o)2-c2-4直鏈烷基、-c(o)-nh-c3-6支鏈烷基、-nh-c(o)-cf2、-nh-c(o)-ch2cf3和-s-c2-4羥基直鏈烷基；其中，rb和rc與它們所連接的n原子一起形成氮雜環(huán)丁烷基、二氟代氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或嗎啉基。

213、實(shí)施方案29.根據(jù)前述實(shí)施方案1-26中任一項(xiàng)的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、水合物或溶劑化物，其中，a是吡啶基；且r4選自-s(o)2-nh2、-s(o)2-nh-c4-6直鏈或支鏈烷基、-s(o)2-nh-c8-12直鏈或支鏈烷基、-s(o)2-nh-環(huán)己基、-s(o)2-nh-四氫吡喃基、-s(o)2-nrbrc、-c(o)-nh-c3-6支鏈烷基、-nh-c(o)-cf2和-nh-c(o)-ch2cf3；其中，rb和rc與它們所連接的n原子一起形成氮雜環(huán)丁烷基、二氟代氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或嗎啉基。

214、實(shí)施方案30.根據(jù)前述實(shí)施方案1-26中任一項(xiàng)的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、水合物或溶劑化物，其中，a是吡啶基；且r4選自-s(o)2-nh2、-s(o)2-nh-環(huán)己基、-s(o)2-nh-四氫吡喃基、-s(o)2-nrbrc、-nh-c(o)-cf2和-nh-c(o)-ch2cf3；其中，rb和rc與它們所連接的n原子一起形成氮雜環(huán)丁烷基、二氟代氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或嗎啉基。

215、實(shí)施方案31.根據(jù)前述實(shí)施方案1-26中任一項(xiàng)的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、水合物或溶劑化物，其中，a是吡啶基；且r4選自-s(o)2-nh2、-s(o)2-nh-環(huán)己基、-s(o)2-nh-四氫吡喃基、-s(o)2-nrbrc和-nh-c(o)-cf2；其中，rb和rc與它們所連接的n原子一起形成氮雜環(huán)丁烷基、二氟代氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基或哌啶基。

216、實(shí)施方案32.根據(jù)前述實(shí)施方案中任一項(xiàng)的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、水合物或溶劑化物，其中，

217、r1是例如

218、r2是-cooh或-cooc1-3直鏈或支鏈烷基；例如-cooh或-cooch3；

219、r3是f；

220、b1是-cr6或n，其中r6為h、鹵素或-o-c1-3直鏈或支鏈烷基，例如h、f、cl或-o-ch3；且

221、a是苯基；且r4選自-s(o)2-nh-c8-10直鏈烷基、-s(o)2-nh-c2-4直鏈烷基-cf3、-s(o)2-nrbrc、-c(o)-nh-c2-6直鏈或支鏈烷基、-nh-c(o)-cf3和-nh-c2-4直鏈烯基；其中，rb和rc與它們所連接的n原子一起形成二氟代氮雜環(huán)丁烷基；

222、或者，a是吡啶基；且r4選自-s(o)2-nh2、-s(o)2-nh-環(huán)己基、-s(o)2-nh-四氫吡喃基、-s(o)2-nrbrc、-nh-c(o)-cf2和-nh-c(o)-ch2cf3；其中，rb和rc與它們所連接的n原子一起形成氮雜環(huán)丁烷基、二氟代氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或嗎啉基。

223、實(shí)施方案33.根據(jù)前述實(shí)施方案中任一項(xiàng)的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、水合物或溶劑化物，其中，所述化合物選自實(shí)施例9、10、13、14、38、39、40、41、46、47、51、52、60、61、62、68、69、73、95、96、98、99、100、159和160。

224、實(shí)施方案34.根據(jù)前述實(shí)施方案中任一項(xiàng)的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、水合物或溶劑化物，其中，所述化合物選自實(shí)施例12、48、49、50、79、80、81、82、87、88、89、101、102、103、104、105、106、107、108、110、113、114、119、120、121、122、123、124、126、130、167和168。

225、實(shí)施方案35.根據(jù)前述實(shí)施方案中任一項(xiàng)的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、水合物或溶劑化物，其中，所述化合物選自實(shí)施例136、137、138、139、140、141、142、143、145、146、147、148、149、150、151、152、170、171、172和173。

226、實(shí)施方案36.化合物，其選自：

227、

228、

229、

230、

231、

232、

233、

234、

235、

236、

237、

238、

239、

240、

241、

242、

243、

244、

245、

246、

247、或其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、水合物或溶劑化物。

248、實(shí)施方案37.藥物組合物，其包含實(shí)施方案1-36中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、水合物或溶劑化物，以及藥學(xué)上可接受的賦形劑。

249、實(shí)施方案38.實(shí)施方案1-36中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、水合物或溶劑化物，其用作藥物。

250、實(shí)施方案39.實(shí)施方案1-36中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、水合物或溶劑化物，其用于治療或預(yù)防m(xù)rgprx2介導(dǎo)的疾病或障礙。

251、實(shí)施方案40.實(shí)施方案1-36中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、水合物或溶劑化物，其用于治療或預(yù)防肥大細(xì)胞脫顆粒導(dǎo)致的疾病或障礙。

252、實(shí)施方案41.實(shí)施方案1-36中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、水合物或溶劑化物，其用于治療或預(yù)防自身免疫性疾病、變態(tài)反應(yīng)性疾病、炎癥性疾病、瘙癢和疼痛，例如炎癥性皮膚疾病。

253、實(shí)施方案42.實(shí)施方案1-36中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、水合物或溶劑化物，其用于治療或預(yù)防銀屑病、特應(yīng)性皮炎、炎癥性腸病(ibd)、慢性蕁麻疹、變應(yīng)性鼻炎、哮喘、斑禿、蕁麻疹、過敏性蕁麻疹、玫瑰痤瘡、放射性皮炎、濕疹、假性過敏反應(yīng)、過敏性休克、全身性瘙癢、神經(jīng)性瘙癢、結(jié)節(jié)性癢疹、神經(jīng)性炎癥、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病、腸易激綜合征、呼吸系統(tǒng)炎癥、術(shù)后疼痛以及白癜風(fēng)。根據(jù)實(shí)施方案1-36中任一項(xiàng)的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、水合物或溶劑化物，其用于治療或預(yù)防玫瑰痤瘡、銀屑病、蕁麻疹、特應(yīng)性皮炎、炎癥性腸病、變應(yīng)性鼻炎和哮喘。

254、實(shí)施方案43.實(shí)施方案1-36中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、水合物或溶劑化物在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療或預(yù)防m(xù)rgprx2介導(dǎo)的疾病或障礙。

255、實(shí)施方案44.實(shí)施方案1-36中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、水合物或溶劑化物在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療或預(yù)防肥大細(xì)胞脫顆粒導(dǎo)致的的疾病或障礙。

256、實(shí)施方案45.實(shí)施方案1-36中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、水合物或溶劑化物在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療或預(yù)防自身免疫性疾病、變態(tài)反應(yīng)性疾病、炎癥性疾病、瘙癢和疼痛，例如炎癥性皮膚疾病。

257、實(shí)施方案46.實(shí)施方案1-36中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、水合物或溶劑化物在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療或預(yù)防銀屑病、特應(yīng)性皮炎、炎癥性腸病(ibd)、慢性蕁麻疹、變應(yīng)性鼻炎、哮喘、斑禿、蕁麻疹、過敏性蕁麻疹、玫瑰痤瘡、放射性皮炎、濕疹、假性過敏反應(yīng)、過敏性休克、全身性瘙癢、神經(jīng)性瘙癢、結(jié)節(jié)性癢疹、神經(jīng)性炎癥、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病、腸易激綜合征、呼吸系統(tǒng)炎癥、術(shù)后疼痛以及白癜風(fēng)。

258、實(shí)施方案47.實(shí)施方案1-36中任一項(xiàng)所定義的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、水合物或溶劑化物在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療或預(yù)防玫瑰痤瘡、銀屑病、蕁麻疹、特應(yīng)性皮炎、炎癥性腸病、變應(yīng)性鼻炎和哮喘。

259、實(shí)施方案48.治療或預(yù)防個(gè)體的疾病或障礙的方法，所述方法包括向有需要的個(gè)體施用有效量的實(shí)施方案1-36中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、水合物或溶劑化物，其中所述疾病或障礙是mrgprx2介導(dǎo)的疾病或障礙。

260、實(shí)施方案49.治療或預(yù)防個(gè)體的疾病或障礙的方法，所述方法包括向有需要的個(gè)體施用有效量的實(shí)施方案1-36中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、水合物或溶劑化物，其中所述疾病或障礙是肥大細(xì)胞脫顆粒導(dǎo)致的疾病或障礙。

261、實(shí)施方案50.治療或預(yù)防個(gè)體的疾病或障礙的方法，所述方法包括向有需要的個(gè)體施用有效量的實(shí)施方案1-36中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、水合物或溶劑化物，其中所述疾病或障礙選自自身免疫性疾病、變態(tài)反應(yīng)性疾病、炎癥性疾病、瘙癢和疼痛、例如炎癥性皮膚疾病。

262、實(shí)施方案51.治療或預(yù)防個(gè)體的疾病或障礙的方法，所述方法包括向有需要的個(gè)體施用有效量的實(shí)施方案1-36中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、水合物或溶劑化物，其中所述疾病或障礙選自銀屑病、特應(yīng)性皮炎、炎癥性腸病(ibd)、慢性蕁麻疹、變應(yīng)性鼻炎、哮喘、斑禿、蕁麻疹、過敏性蕁麻疹、玫瑰痤瘡、放射性皮炎、濕疹、假性過敏反應(yīng)、過敏性休克、全身性瘙癢、神經(jīng)性瘙癢、結(jié)節(jié)性癢疹、神經(jīng)性炎癥、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病、腸易激綜合征、呼吸系統(tǒng)炎癥、術(shù)后疼痛以及白癜風(fēng)。

263、實(shí)施方案52.治療或預(yù)防個(gè)體的疾病或障礙的方法，所述方法包括向有需要的個(gè)體施用有效量的前述實(shí)施方案1-36中任一項(xiàng)所定義的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、水合物或溶劑化物，其中所述疾病或障礙選自玫瑰痤瘡、銀屑病、蕁麻疹、特應(yīng)性皮炎、炎癥性腸病、變應(yīng)性鼻炎和哮喘。

264、實(shí)施方案53.實(shí)施方案1-36中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、水合物或溶劑化物用于治療或預(yù)防m(xù)rgprx2介導(dǎo)的疾病或障礙的用途。

265、實(shí)施方案54.實(shí)施方案1-36中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、水合物或溶劑化物用于治療或預(yù)防肥大細(xì)胞脫顆粒導(dǎo)致的疾病或障礙的用途。

266、實(shí)施方案55.實(shí)施方案1-36中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、水合物或溶劑化物用于治療或預(yù)防自身免疫性疾病、變態(tài)反應(yīng)性疾病、炎癥性疾病、瘙癢和疼痛、例如炎癥性皮膚疾病的用途。

267、實(shí)施方案56.實(shí)施方案1-36中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、水合物或溶劑化物用于治療或預(yù)防銀屑病、特應(yīng)性皮炎、炎癥性腸病(ibd)、慢性蕁麻疹、變應(yīng)性鼻炎、哮喘、斑禿、蕁麻疹、過敏性蕁麻疹、玫瑰痤瘡、放射性皮炎、濕疹、假性過敏反應(yīng)、過敏性休克、全身性瘙癢、神經(jīng)性瘙癢、結(jié)節(jié)性癢疹、神經(jīng)性炎癥、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病、腸易激綜合征、呼吸系統(tǒng)炎癥、術(shù)后疼痛以及白癜風(fēng)的用途。

268、實(shí)施方案57.實(shí)施方案1-36中任一項(xiàng)所定義的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、水合物或溶劑化物用于治療或預(yù)防玫瑰痤瘡、銀屑病、蕁麻疹、特應(yīng)性皮炎、炎癥性腸病、變應(yīng)性鼻炎和哮喘的用途。

269、實(shí)施方案58.體外拮抗mrgprx2的方法，該方法包括將有效量的實(shí)施方案1-36中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、水合物或溶劑化物用于mrgprx2的體外測試。

270、實(shí)施方案59.用于治療或預(yù)防m(xù)rgprx2介導(dǎo)的疾病或障礙的藥物組合物，其包含實(shí)施方案1-36中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、水合物或溶劑化物。

271、實(shí)施方案60.用于治療或預(yù)防肥大細(xì)胞脫顆粒導(dǎo)致的疾病或障礙的藥物組合物，其包含實(shí)施方案1-36中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、水合物或溶劑化物。

272、實(shí)施方案61.藥物組合，其包含實(shí)施方案1-36中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、水合物或溶劑化物，以及一種或多種其它治療劑。

273、本公開的實(shí)施方案——c部分

274、本發(fā)明具體提供一類式(i)所示的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或溶劑化合物在制備mrgprx2拮抗劑的藥物中的用途。

275、

276、式中：

277、b1選自-cr4或n原子；其中r4選自氫原子、c1-c3烷基、鹵素、c1-c3烷氧基或硝基；

278、r1選自氫原子、c1-c3烷基、被1-3個(gè)鹵素取代的c1-c3烷基、c3-c6環(huán)烷基、被1-3個(gè)鹵素取代的c3-c6環(huán)烷基、或r1和b1鍵合形成任選被短鏈烷基取代或未取代的6元雜環(huán)；

279、b2選自-nh、氧原子、-ch＝ch-或?yàn)榭?；?dāng)b2為空時(shí)，為其中，為連接點(diǎn)；

280、r2選自氫原子、-c(＝o)or5或-c(＝o)nhr5’；其中r5選自氫原子、c1-c4烷基；r5’選自氫原子或羥基；

281、b3選自-cr6，其中，r6選自氫原子或硫原子；其中，當(dāng)r6為硫原子時(shí)，r2選自-c(＝o)nh2且與b3鍵合形成異噻唑啉酮；

282、r3選自鹵素、硝基或氫原子；

283、a環(huán)選自無取代、或有取代的芳基，所述取代包括一取代、二取代、三取代、或四取代，取代基獨(dú)立地選自：鹵素、羥基、硝基、氰基、c1-c3烷基、c1-c3烷氧基、被1-3個(gè)鹵素取代的c1-c3烷基、被羥基取代的c1-c3烷基、被酚羥基取代的c1-c3烷基、被胺基取代的c1-c3烷基、被苯胺基取代的c1-c3烷基、未取代或取代的胺基、胺基磺?；坊鶃喕酋；坊柞；⒋位酋；?、或烷基亞胺亞砜基。

284、在本發(fā)明的一種實(shí)施方式中，所述芳基為苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、5-嘧啶基、三嗪基、

285、在本發(fā)明的一種實(shí)施方式中：

286、所述未取代或取代的胺基-nrara’，取代分為單取代和雙取代，其中取代基ra、ra’分別獨(dú)立地選自h、c1-c9烷基、被1-3個(gè)鹵素取代的c1-c9烷基、含有1-10個(gè)不飽和鍵的c3-c25直鏈或支鏈烷基、c3-c6環(huán)烷基、被羥基取代的c1-c9烷基、c1-c9酰基、被1-3個(gè)鹵素取代的c2-c9酰基、被羥基取代的c2-c9?；?、c2-c5烷氧基羰基、c1-c25烷基磺?；?；

287、未取代或取代的胺基磺?；?so2-nrbrb’，取代分為單取代和雙取代，取代基rb、rb’分別獨(dú)立地選自h、c1-c9烷基、被1-3個(gè)鹵素取代的c1-c9烷基、被羥基取代的c1-c9烷基、被氨基取代的c1-c9烷基、被c1-3烷基巰基(c1-3烷基-s-)取代的c1-c9烷基、c1-c25烷基磺?；?、含有1-10個(gè)不飽和鍵的c3-c25直鏈或支鏈烷基、c3-c6環(huán)烷基、含有1-3個(gè)雜原子的3-6元環(huán)基、c2-c25烯基、c2-c9炔基、c1-c5?；⒈?-3個(gè)鹵素取代的c2-c5?；騝2-c5烷氧基羰基取代；

288、未取代或取代的胺基亞磺?；?so-nrcrc’，取代分為單取代和雙取代，取代基rc、rc’分別獨(dú)立地選自h、c1-c9烷基、被1-3個(gè)鹵素取代的c1-c9烷基、被羥基取代的c1-c9烷基、被氨基取代的c1-c9烷基、含有1-10個(gè)不飽和鍵的c3-c25直鏈或支鏈烷基、c3-c6環(huán)烷基、c2-c25烯基、c2-c9炔基、c1-c5酰基、被1-3個(gè)鹵素取代的c2-c5?；騝2-c5烷氧基羰基取代；

289、未取代或取代的胺基甲酰基-co-nrdrd’，取代分為單取代和雙取代，取代基rd、rd’分別獨(dú)立地選自h、c1-c9烷基、被1-3個(gè)鹵素取代的c1-c9烷基、被羥基取代的c1-c9烷基、被氨基取代的c1-c9烷基、含有1-10個(gè)不飽和鍵的c3-c25直鏈或支鏈烷基、c3-c6環(huán)烷基、c2-c25烯基、c2-c9炔基、c1-c5酰基、被1-3個(gè)鹵素取代的c2-c5?；騝2-c5烷氧基羰基取代；

290、未取代或取代的次磺酰基-s-re，取代基re選自c1-c9直鏈或支鏈烷基、c3-c6環(huán)烷基、鹵代c1-c9烷基、羥基取代的c1-c9烷基、c1-c5酰基、鹵代c2-c5酰基；

291、未取代或取代的烷基亞胺亞砜基-s(＝o)(＝nrf)-rf’(即)，取代基rf選自h、c1-c9直鏈或支鏈烷基、含有1-10個(gè)不飽和鍵的c3-c25直鏈或支鏈烷基、c3-c6環(huán)烷基、鹵代c1-c9烷基、c1-c5?；?、被1-3個(gè)鹵素取代的c2-c5酰基或c2-c5烷氧基羰基；rf’選自c1-3烷基。

292、在本發(fā)明的一種實(shí)施方式中，上述ra、ra’可同時(shí)為h、或不同時(shí)為h、或同時(shí)不為h。

293、在本發(fā)明的一種實(shí)施方式中，上述rb、rb’不同時(shí)為h、或不同時(shí)為h、或同時(shí)不為h。

294、在本發(fā)明的一種實(shí)施方式中，上述rc、rc’不同時(shí)為h、或不同時(shí)為h、或同時(shí)不為h。

295、在本發(fā)明的一種實(shí)施方式中，上述rd、rd’不同時(shí)為h、或不同時(shí)為h、或同時(shí)不為h。

296、在本發(fā)明的一種實(shí)施方式中，選自下式的基團(tuán)：

297、(1)零至四取代的苯基，取代基選自：

298、(a)c1-c3烷基；

299、(b)c1-c3烷氧基；

300、(c)被1-3個(gè)鹵素取代的c1-c3烷基；

301、(d)被羥基取代的c1-c3烷基；

302、(e)被酚羥基取代的c1-c3烷基；

303、(f)被胺基取代的c1-c3烷基；

304、(g)被苯胺基取代的c1-c3烷基；

305、(h)鹵素；

306、(i)羥基；

307、(j)硝基；

308、(k)氰基；

309、(l)未取代或取代的胺基，取代分為單取代和雙取代，其中取代基獨(dú)立地選自c1-c9烷基、被1-3個(gè)鹵素取代的c1-c9烷基、含有1-10個(gè)不飽和鍵的c3-c25直鏈或支鏈烷基、c3-c6環(huán)烷基、被羥基取代的c1-c9烷基、c1-c9?；?、被1-3個(gè)鹵素取代的c2-c9?；?、被羥基取代的c2-c9?；2-c5烷氧基羰基、c1-c25烷基磺?；?/p>

310、(m)未取代或取代的胺基磺?；〈譃閱稳〈碗p取代，取代基獨(dú)立地選自c1-c9烷基、被1-3個(gè)鹵素取代的c1-c9烷基、被羥基取代的c1-c9烷基、被氨基取代的c1-c9烷基、被c1-3烷基巰基(c1-3烷基-s-)取代的c1-c9烷基、c1-c25烷基磺?；?、含有1-10個(gè)不飽和鍵的c3-c25直鏈或支鏈烷基、c3-c6環(huán)烷基、含有1-3個(gè)雜原子的3-6元環(huán)基、c2-c25烯基、c2-c9炔基、c1-c5?；?、被1-3個(gè)鹵素取代的c2-c5酰基或c2-c5烷氧基羰基取代；

311、(n)未取代或取代的胺基亞磺?；?，取代分為單取代和雙取代，取代基獨(dú)立地選自c1-c9烷基、被1-3個(gè)鹵素取代的c1-c9烷基、被羥基取代的c1-c9烷基、被氨基取代的c1-c9烷基、含有1-10個(gè)不飽和鍵的c3-c25直鏈或支鏈烷基、c3-c6環(huán)烷基、c2-c25烯基、c2-c9炔基、c1-c5?；?、被1-3個(gè)鹵素取代的c2-c5酰基或c2-c5烷氧基羰基取代；

312、(o)未取代或取代的胺基甲?；?，取代分為單取代和雙取代，取代基獨(dú)立地選自c1-c9烷基、被1-3個(gè)鹵素取代的c1-c9烷基、被羥基取代的c1-c9烷基、被氨基取代的c1-c9烷基、含有1-10個(gè)不飽和鍵的c3-c25直鏈或支鏈烷基、c3-c6環(huán)烷基、c2-c25烯基、c2-c9炔基、c1-c5酰基、被1-3個(gè)鹵素取代的c2-c5?；騝2-c5烷氧基羰基取代；

313、(p)未取代或取代的次磺?；〈x自c1-c9直鏈或支鏈烷基、c3-c6環(huán)烷基、鹵代c1-c9烷基、羥基取代的c1-c9烷基、c1-c5?；Ⅺu代c2-c5?；?；

314、(q)未取代或取代的烷基亞胺亞砜基-s(＝o)(＝nrf)-rf’(即)，取代分為單取代和雙取代，取代基選自c1-c9直鏈或支鏈烷基、含有1-10個(gè)不飽和鍵的c3-c25直鏈或支鏈烷基、c3-c6環(huán)烷基、鹵代c1-c9烷基、c1-c5酰基、被1-3個(gè)鹵素取代的c2-c5酰基或c2-c5烷氧基羰基；rf’選自c1-3烷基；

315、(2)零至三取代的2-吡啶基，取代基選自：

316、(a)c1-c3烷基；

317、(b)c1-c3烷氧基；

318、(c)被1-3個(gè)鹵素取代的c1-c3烷基；

319、(d)被羥基取代的c1-c3烷基；

320、(e)被酚羥基取代的c1-c3烷基；

321、(f)被胺基取代的c1-c3烷基；

322、(g)被苯胺基取代的c1-c3烷基；

323、(h)鹵素；

324、(i)羥基；

325、(j)硝基；

326、(k)氰基；

327、(l)未取代或取代的胺基，取代分為單取代和雙取代，其中取代基獨(dú)立地選自c1-c9烷基、被1-3個(gè)鹵素取代的c1-c9烷基、含有1-10個(gè)不飽和鍵的c3-c25直鏈或支鏈烷基、c3-c6環(huán)烷基、被羥基取代的c1-c9烷基、c1-c9酰基、被1-3個(gè)鹵素取代的c2-c9?；?、被羥基取代的c2-c9?；?、c2-c5烷氧基羰基、c1-c25烷基磺?；?/p>

328、(m)未取代或取代的胺基磺?；?，取代分為單取代和雙取代，取代基獨(dú)立地選自c1-c9烷基、被1-3個(gè)鹵素取代的c1-c9烷基、被羥基取代的c1-c9烷基、被氨基取代的c1-c9烷基、被c1-3烷基巰基(c1-3烷基-s-)取代的c1-c9烷基、c1-c25烷基磺?；?、含有1-10個(gè)不飽和鍵的c3-c25直鏈或支鏈烷基、c3-c6環(huán)烷基、含有1-3個(gè)雜原子的3-6元環(huán)基、c2-c25烯基、c2-c9炔基、c1-c5?；?、被1-3個(gè)鹵素取代的c2-c5酰基或c2-c5烷氧基羰基取代；

329、(n)未取代或取代的胺基亞磺?；?，取代分為單取代和雙取代，取代基獨(dú)立地選自c1-c9烷基、被1-3個(gè)鹵素取代的c1-c9烷基、被羥基取代的c1-c9烷基、被氨基取代的c1-c9烷基、含有1-10個(gè)不飽和鍵的c3-c25直鏈或支鏈烷基、c3-c6環(huán)烷基、c2-c25烯基、c2-c9炔基、c1-c5?；?、被1-3個(gè)鹵素取代的c2-c5?；騝2-c5烷氧基羰基取代；

330、(o)未取代或取代的胺基甲?；?，取代分為單取代和雙取代，取代基獨(dú)立地選自c1-c9烷基、被1-3個(gè)鹵素取代的c1-c9烷基、被羥基取代的c1-c9烷基、被氨基取代的c1-c9烷基、含有1-10個(gè)不飽和鍵的c3-c25直鏈或支鏈烷基、c3-c6環(huán)烷基、c2-c25烯基、c2-c9炔基、c1-c5酰基、被1-3個(gè)鹵素取代的c2-c5?；騝2-c5烷氧基羰基取代；

331、(p)未取代或取代的次磺?；?，取代基選自c1-c9直鏈或支鏈烷基、c3-c6環(huán)烷基、鹵代c1-c9烷基、羥基取代的c1-c9烷基、c1-c5?；?、鹵代c2-c5?；?；

332、(q)未取代或取代的烷基亞胺亞砜基-s(＝o)(＝nrf)-rf’(即)，取代分為單取代和雙取代，取代基選自c1-c9直鏈或支鏈烷基、含有1-10個(gè)不飽和鍵的c3-c25直鏈或支鏈烷基、c3-c6環(huán)烷基、鹵代c1-c9烷基、c1-c5酰基、被1-3個(gè)鹵素取代的c2-c5酰基或c2-c5烷氧基羰基；rf’選自c1-3烷基；

333、(3)零至三取代的3-吡啶基，取代基選自：

334、(a)c1-c3烷基；

335、(b)c1-c3烷氧基；

336、(c)被1-3個(gè)鹵素取代的c1-c3烷基；

337、(d)被羥基取代的c1-c3烷基；

338、(e)被酚羥基取代的c1-c3烷基；

339、(f)被胺基取代的c1-c3烷基；

340、(g)被苯胺基取代的c1-c3烷基；

341、(h)鹵素；

342、(i)羥基；

343、(j)硝基；

344、(k)氰基；

345、(l)未取代或取代的胺基，取代分為單取代和雙取代，其中取代基獨(dú)立地選自c1-c9烷基、被1-3個(gè)鹵素取代的c1-c9烷基、含有1-10個(gè)不飽和鍵的c3-c25直鏈或支鏈烷基、c3-c6環(huán)烷基、被羥基取代的c1-c9烷基、c1-c9?；?、被1-3個(gè)鹵素取代的c2-c9?；?、被羥基取代的c2-c9?；?、c2-c5烷氧基羰基、c1-c25烷基磺酰基；

346、(m)未取代或取代的胺基磺酰基，取代分為單取代和雙取代，取代基獨(dú)立地選自c1-c9烷基、被1-3個(gè)鹵素取代的c1-c9烷基、被羥基取代的c1-c9烷基、被氨基取代的c1-c9烷基、被c1-3烷基巰基(c1-3烷基-s-)取代的c1-c9烷基、c1-c25烷基磺酰基、含有1-10個(gè)不飽和鍵的c3-c25直鏈或支鏈烷基、c3-c6環(huán)烷基、含有1-3個(gè)雜原子的3-6元環(huán)基、c2-c25烯基、c2-c9炔基、c1-c5?；?、被1-3個(gè)鹵素取代的c2-c5?；騝2-c5烷氧基羰基取代；

347、(n)未取代或取代的胺基亞磺酰基，取代分為單取代和雙取代，取代基獨(dú)立地選自c1-c9烷基、被1-3個(gè)鹵素取代的c1-c9烷基、被羥基取代的c1-c9烷基、被氨基取代的c1-c9烷基、含有1-10個(gè)不飽和鍵的c3-c25直鏈或支鏈烷基、c3-c6環(huán)烷基、c2-c25烯基、c2-c9炔基、c1-c5酰基、被1-3個(gè)鹵素取代的c2-c5?；騝2-c5烷氧基羰基取代；

348、(o)未取代或取代的胺基甲?；?，取代分為單取代和雙取代，取代基獨(dú)立地選自c1-c9烷基、被1-3個(gè)鹵素取代的c1-c9烷基、被羥基取代的c1-c9烷基、被氨基取代的c1-c9烷基、含有1-10個(gè)不飽和鍵的c3-c25直鏈或支鏈烷基、c3-c6環(huán)烷基、c2-c25烯基、c2-c9炔基、c1-c5?；⒈?-3個(gè)鹵素取代的c2-c5?；騝2-c5烷氧基羰基取代；

349、(p)未取代或取代的次磺酰基，取代基選自c1-c9直鏈或支鏈烷基、c3-c6環(huán)烷基、鹵代c1-c9烷基、羥基取代的c1-c9烷基、c1-c5?；?、鹵代c2-c5酰基；

350、(q)未取代或取代的烷基亞胺亞砜基-s(＝o)(＝nrf)-rf’(即)，取代分為單取代和雙取代，取代基選自c1-c9直鏈或支鏈烷基、含有1-10個(gè)不飽和鍵的c3-c25直鏈或支鏈烷基、c3-c6環(huán)烷基、鹵代c1-c9烷基、c1-c5?；⒈?-3個(gè)鹵素取代的c2-c5?；騝2-c5烷氧基羰基；rf’選自c1-3烷基；

351、(4)零至三取代的4-吡啶基，取代基選自：

352、(a)c1-c3烷基；

353、(b)c1-c3烷氧基；

354、(c)被1-3個(gè)鹵素取代的c1-c3烷基；

355、(d)被羥基取代的c1-c3烷基；

356、(e)被酚羥基取代的c1-c3烷基；

357、(f)被胺基取代的c1-c3烷基；

358、(g)被苯胺基取代的c1-c3烷基；

359、(h)鹵素；

360、(i)羥基；

361、(j)硝基；

362、(k)氰基；

363、(l)未取代或取代的胺基，取代分為單取代和雙取代，其中取代基獨(dú)立地選自c1-c9烷基、被1-3個(gè)鹵素取代的c1-c9烷基、含有1-10個(gè)不飽和鍵的c3-c25直鏈或支鏈烷基、c3-c6環(huán)烷基、被羥基取代的c1-c9烷基、c1-c9?；⒈?-3個(gè)鹵素取代的c2-c9?；⒈涣u基取代的c2-c9?；?、c2-c5烷氧基羰基、c1-c25烷基磺酰基；

364、(m)未取代或取代的胺基磺?；?，取代分為單取代和雙取代，取代基獨(dú)立地選自c1-c9烷基、被1-3個(gè)鹵素取代的c1-c9烷基、被羥基取代的c1-c9烷基、被氨基取代的c1-c9烷基、被c1-3烷基巰基(c1-3烷基-s-)取代的c1-c9烷基、c1-c25烷基磺?；⒑?-10個(gè)不飽和鍵的c3-c25直鏈或支鏈烷基、c3-c6環(huán)烷基、含有1-3個(gè)雜原子的3-6元環(huán)基、c2-c25烯基、c2-c9炔基、c1-c5?；⒈?-3個(gè)鹵素取代的c2-c5?；騝2-c5烷氧基羰基取代；

365、(n)未取代或取代的胺基亞磺?；〈譃閱稳〈碗p取代，取代基獨(dú)立地選自c1-c9烷基、被1-3個(gè)鹵素取代的c1-c9烷基、被羥基取代的c1-c9烷基、被氨基取代的c1-c9烷基、含有1-10個(gè)不飽和鍵的c3-c25直鏈或支鏈烷基、c3-c6環(huán)烷基、c2-c25烯基、c2-c9炔基、c1-c5酰基、被1-3個(gè)鹵素取代的c2-c5?；騝2-c5烷氧基羰基取代；

366、(o)未取代或取代的胺基甲?；〈譃閱稳〈碗p取代，取代基獨(dú)立地選自c1-c9烷基、被1-3個(gè)鹵素取代的c1-c9烷基、被羥基取代的c1-c9烷基、被氨基取代的c1-c9烷基、含有1-10個(gè)不飽和鍵的c3-c25直鏈或支鏈烷基、c3-c6環(huán)烷基、c2-c25烯基、c2-c9炔基、c1-c5?；?、被1-3個(gè)鹵素取代的c2-c5酰基或c2-c5烷氧基羰基取代；

367、(p)未取代或取代的次磺?；?，取代基選自c1-c9直鏈或支鏈烷基、c3-c6環(huán)烷基、鹵代c1-c9烷基、羥基取代的c1-c9烷基、c1-c5?；Ⅺu代c2-c5?；?；

368、(q)未取代或取代的烷基亞胺亞砜基-s(＝o)(＝nrf)-rf’(即)，取代分為單取代和雙取代，取代基選自c1-c9直鏈或支鏈烷基、含有1-10個(gè)不飽和鍵的c3-c25直鏈或支鏈烷基、c3-c6環(huán)烷基、鹵代c1-c9烷基、c1-c5酰基、被1-3個(gè)鹵素取代的c2-c5?；騝2-c5烷氧基羰基；rf’選自c1-3烷基；

369、(5)零至二取代的2-嘧啶基，取代基選自：

370、(a)c1-c3烷基；

371、(b)c1-c3烷氧基；

372、(c)被1-3個(gè)鹵素取代的c1-c3烷基；

373、(d)被羥基取代的c1-c3烷基；

374、(e)被酚羥基取代的c1-c3烷基；

375、(f)被胺基取代的c1-c3烷基；

376、(g)被苯胺基取代的c1-c3烷基；

377、(h)鹵素；

378、(i)羥基；

379、(j)硝基；

380、(k)氰基；

381、(l)未取代或取代的胺基，取代分為單取代和雙取代，其中取代基獨(dú)立地選自c1-c9烷基、被1-3個(gè)鹵素取代的c1-c9烷基、含有1-10個(gè)不飽和鍵的c3-c25直鏈或支鏈烷基、c3-c6環(huán)烷基、被羥基取代的c1-c9烷基、c1-c9酰基、被1-3個(gè)鹵素取代的c2-c9酰基、被羥基取代的c2-c9酰基、c2-c5烷氧基羰基、c1-c25烷基磺?；?；

382、(m)未取代或取代的胺基磺?；〈譃閱稳〈碗p取代，取代基獨(dú)立地選自c1-c9烷基、被1-3個(gè)鹵素取代的c1-c9烷基、被羥基取代的c1-c9烷基、被氨基取代的c1-c9烷基、被c1-3烷基巰基(c1-3烷基-s-)取代的c1-c9烷基、c1-c25烷基磺?；?、含有1-10個(gè)不飽和鍵的c3-c25直鏈或支鏈烷基、c3-c6環(huán)烷基、含有1-3個(gè)雜原子的3-6元環(huán)基、c2-c25烯基、c2-c9炔基、c1-c5?；?、被1-3個(gè)鹵素取代的c2-c5酰基或c2-c5烷氧基羰基取代；

383、(n)未取代或取代的胺基亞磺?；?，取代分為單取代和雙取代，取代基獨(dú)立地選自c1-c9烷基、被1-3個(gè)鹵素取代的c1-c9烷基、被羥基取代的c1-c9烷基、被氨基取代的c1-c9烷基、含有1-10個(gè)不飽和鍵的c3-c25直鏈或支鏈烷基、c3-c6環(huán)烷基、c2-c25烯基、c2-c9炔基、c1-c5酰基、被1-3個(gè)鹵素取代的c2-c5?；騝2-c5烷氧基羰基取代；

384、(o)未取代或取代的胺基甲酰基，取代分為單取代和雙取代，取代基獨(dú)立地選自c1-c9烷基、被1-3個(gè)鹵素取代的c1-c9烷基、被羥基取代的c1-c9烷基、被氨基取代的c1-c9烷基、含有1-10個(gè)不飽和鍵的c3-c25直鏈或支鏈烷基、c3-c6環(huán)烷基、c2-c25烯基、c2-c9炔基、c1-c5?；?、被1-3個(gè)鹵素取代的c2-c5?；騝2-c5烷氧基羰基取代；

385、(p)未取代或取代的次磺酰基，取代基選自c1-c9直鏈或支鏈烷基、c3-c6環(huán)烷基、鹵代c1-c9烷基、羥基取代的c1-c9烷基、c1-c5?；?、鹵代c2-c5?；?；

386、(q)未取代或取代的烷基亞胺亞砜基-s(＝o)(＝nrf)-rf’(即)，取代分為單取代和雙取代，取代基選自c1-c9直鏈或支鏈烷基、含有1-10個(gè)不飽和鍵的c3-c25直鏈或支鏈烷基、c3-c6環(huán)烷基、鹵代c1-c9烷基、c1-c5?；⒈?-3個(gè)鹵素取代的c2-c5?；騝2-c5烷氧基羰基；rf’選自c1-3烷基；

387、(6)零至二取代的5-嘧啶基，取代基選自：

388、(a)c1-c3烷基；

389、(b)c1-c3烷氧基；

390、(c)被1-3個(gè)鹵素取代的c1-c3烷基；

391、(d)被羥基取代的c1-c3烷基；

392、(e)被酚羥基取代的c1-c3烷基；

393、(f)被胺基取代的c1-c3烷基；

394、(g)被苯胺基取代的c1-c3烷基；

395、(h)鹵素；

396、(i)羥基；

397、(j)硝基；

398、(k)氰基；

399、(l)未取代或取代的胺基，取代分為單取代和雙取代，其中取代基獨(dú)立地選自c1-c9烷基、被1-3個(gè)鹵素取代的c1-c9烷基、含有1-10個(gè)不飽和鍵的c3-c25直鏈或支鏈烷基、c3-c6環(huán)烷基、被羥基取代的c1-c9烷基、c1-c9?；?、被1-3個(gè)鹵素取代的c2-c9?；⒈涣u基取代的c2-c9?；?、c2-c5烷氧基羰基、c1-c25烷基磺?；?；

400、(m)未取代或取代的胺基磺?；?，取代分為單取代和雙取代，取代基獨(dú)立地選自c1-c9烷基、被1-3個(gè)鹵素取代的c1-c9烷基、被羥基取代的c1-c9烷基、被氨基取代的c1-c9烷基、被c1-3烷基巰基(c1-3烷基-s-)取代的c1-c9烷基、c1-c25烷基磺酰基、含有1-10個(gè)不飽和鍵的c3-c25直鏈或支鏈烷基、c3-c6環(huán)烷基、含有1-3個(gè)雜原子的3-6元環(huán)基、c2-c25烯基、c2-c9炔基、c1-c5?；?、被1-3個(gè)鹵素取代的c2-c5?；騝2-c5烷氧基羰基取代；

401、(n)未取代或取代的胺基亞磺?；?，取代分為單取代和雙取代，取代基獨(dú)立地選自c1-c9烷基、被1-3個(gè)鹵素取代的c1-c9烷基、被羥基取代的c1-c9烷基、被氨基取代的c1-c9烷基、含有1-10個(gè)不飽和鍵的c3-c25直鏈或支鏈烷基、c3-c6環(huán)烷基、c2-c25烯基、c2-c9炔基、c1-c5?；?、被1-3個(gè)鹵素取代的c2-c5酰基或c2-c5烷氧基羰基取代；

402、(o)未取代或取代的胺基甲?；〈譃閱稳〈碗p取代，取代基獨(dú)立地選自c1-c9烷基、被1-3個(gè)鹵素取代的c1-c9烷基、被羥基取代的c1-c9烷基、被氨基取代的c1-c9烷基、含有1-10個(gè)不飽和鍵的c3-c25直鏈或支鏈烷基、c3-c6環(huán)烷基、c2-c25烯基、c2-c9炔基、c1-c5酰基、被1-3個(gè)鹵素取代的c2-c5?；騝2-c5烷氧基羰基取代；

403、(p)未取代或取代的次磺?；?，取代基選自c1-c9直鏈或支鏈烷基、c3-c6環(huán)烷基、鹵代c1-c9烷基、羥基取代的c1-c9烷基、c1-c5?；Ⅺu代c2-c5?；?/p>

404、(q)未取代或取代的烷基亞胺亞砜基-s(＝o)(＝nrf)-rf’(即)，取代分為單取代和雙取代，取代基選自c1-c9直鏈或支鏈烷基、含有1-10個(gè)不飽和鍵的c3-c25直鏈或支鏈烷基、c3-c6環(huán)烷基、鹵代c1-c9烷基、c1-c5?；?、被1-3個(gè)鹵素取代的c2-c5酰基或c2-c5烷氧基羰基；rf’選自c1-3烷基；

405、(7)三嗪基；

406、(8)下式的基團(tuán)；

407、

408、其中，r7選自氫原子、羥基或胺基；

409、其中，r8選自-(ch2)n-xr9；其中，n選自0-3；x選自雜原子；r9選自苯環(huán)、稠環(huán)或稠雜環(huán)；

410、(9)下式的基團(tuán)：

411、

412、在本發(fā)明的一種實(shí)施方式中，選自未取代或取代苯基，其中取代為單取代至四取代，取代基如上述中定義，其中，至少一種取代基選自(a)未取代或取代的胺基，取代基選自上述相同范圍；(b)胺基磺?；?，其中胺基可以被取代，取代分為單取代和雙取代，取代基選自上述相同范圍；(c)胺基亞磺?；?，其中氨基可以被取代，取代分為單取代和雙取代，取代基選自上述相同范圍；(d)胺基甲?；?，其中胺基可以被取代，取代分為單取代和雙取代，取代基選自上述相同范圍；(e)烷基亞胺亞砜基，其中胺基其中胺基可以被取代，取代分為單取代和雙取代，取代基選自上述相同范圍。

413、在本發(fā)明的一種實(shí)施方式中，選自未取代或取代的2-吡啶基，其中取代為單取代至三取代，取代基如上述相同定義，其中，至少一種取代基選自(a)未取代或取代的胺基，取代基選自上述相同范圍；(b)胺基磺酰基，其中胺基可以被取代，取代分為單取代和雙取代，取代基選自上述相同范圍；(c)胺基亞磺?；?，其中氨基可以被取代，取代分為單取代和雙取代，取代基選自上述相同范圍；(d)胺基甲?；?，其中胺基可以被取代，取代分為單取代和雙取代，取代基選自上述相同范圍；(e)烷基亞胺亞砜基，其中胺基其中胺基可以被取代，取代分為單取代和雙取代，取代基選自上述相同范圍。

414、在本發(fā)明的一種實(shí)施方式中，選自未取代或取代的3-吡啶基，其中取代為單取代至三取代，取代基如上述相同定義，其中，至少一種取代基選自(a)未取代或取代的胺基，取代基選自上述相同范圍；(b)胺基磺?；?，其中胺基可以被取代，取代分為單取代和雙取代，取代基選自上述相同范圍；(c)胺基亞磺?；渲邪被梢员蝗〈?，取代分為單取代和雙取代，取代基選自上述相同范圍；(d)胺基甲?；?，其中胺基可以被取代，取代分為單取代和雙取代，取代基選自上述相同范圍；(e)烷基亞胺亞砜基，其中胺基其中胺基可以被取代，取代分為單取代和雙取代，取代基選自上述相同范圍。

415、在本發(fā)明的一種實(shí)施方式中，選自未取代或取代的4-吡啶基，其中取代為單取代至三取代，取代基如上述相同定義，其中，至少一種取代基優(yōu)先選自(a)c1-c3烷基；(b)c1-c3烷氧基；(c)未取代或取代的胺基，取代基選自上述相同范圍；(d)胺基磺?；?，其中胺基可以被取代，取代分為單取代和雙取代，取代基選自上述相同范圍；(e)胺基亞磺?；?，其中氨基可以被取代，取代分為單取代和雙取代，取代基選自上述相同范圍；(f)胺基甲?；?，其中胺基可以被取代，取代分為單取代和雙取代，取代基選自上述相同范圍；(g)烷基亞胺亞砜基，其中胺基其中胺基可以被取代，取代分為單取代和雙取代，取代基選自上述相同范圍。

416、在本發(fā)明的一種實(shí)施方式中，所述胺基還可選自

417、在本發(fā)明的一種實(shí)施方式中，定義中的烷基碳鏈中的c原子可以在正常價(jià)態(tài)允許的任何位置被雜原子取代。

418、在本發(fā)明的一種實(shí)施方式中，不飽和鍵包括碳碳雙鍵和/或碳碳三鍵。

419、在本發(fā)明的一種實(shí)施方式中，所述c2-c25烯基是指含有1-10個(gè)不飽和雙鍵的c2-c25烯基。比如：(h或者含有0-9不飽和雙鍵的c1-c23烷基)-ch＝ch-。

420、在本發(fā)明的一種實(shí)施方式中，所述c2-c9炔基是指含有1-3個(gè)不飽和鍵的c2-c9炔基。比如：(h或者含有0-2個(gè)不飽和鍵的c1-c7烷基)-c≡c-。不飽和鍵包括碳碳雙鍵和/或碳碳三鍵。

421、在本發(fā)明的一種實(shí)施方式中，所述c1-c5酰基是指(h或者c1-c4烷基)-c(＝o)-。c1-c9酰基是指(h或者c1-c8烷基)-c(＝o)-。

422、在本發(fā)明的一種實(shí)施方式中，所述1-3個(gè)鹵素取代的c2-c5酰基是指(1-3個(gè)鹵素取代c1-c4烷基)-c(＝o)-。1-3個(gè)鹵素取代c2-c9?；侵?1-3個(gè)鹵素取代c1-c8烷基)-c(＝o)-。

423、在本發(fā)明的一種實(shí)施方式中，所述c2-c5烷氧基羰基是指(c2-c5烷基)-o-c(＝o)-。

424、在本發(fā)明的一種實(shí)施方式中，c1-c25酰基是指(h或者含有0-10個(gè)不飽和雙鍵的c1-c24烷基)-c(＝o)-。

425、在本發(fā)明的一種實(shí)施方式中，所述c1-c25烷基磺?；侵?含有0-10個(gè)不飽和鍵的c1-c25烷基)-so2-。

426、本發(fā)明還提供上述式(i)所示的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或溶劑化合物作為免疫調(diào)節(jié)劑在自身免疫性疾病藥物制備中的應(yīng)用

427、本發(fā)明還提供一種免疫調(diào)節(jié)劑，其含有上述式(i)所示的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或溶劑化合物。

428、本發(fā)明還提供上述式(i)所示的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或溶劑化合物在制備用于治療或預(yù)防玫瑰痤瘡的藥物的應(yīng)用。

429、本發(fā)明還提供上述式(i)所示的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或溶劑化合物在制備用于治療或預(yù)防蕁麻疹的藥物的應(yīng)用。

430、本發(fā)明還提供上述式(i)所示的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或溶劑化合物在制備用于治療或預(yù)防特應(yīng)性皮炎的藥物的應(yīng)用。

431、本發(fā)明還提供上述式(i)所示的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或溶劑化合物在制備用于治療或預(yù)防銀屑病的藥物的應(yīng)用。

432、本發(fā)明還提供上述式(i)所示的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或溶劑化合物在制備用于治療或預(yù)防放射性皮炎的藥物的應(yīng)用。

433、本發(fā)明還提供上述式(i)所示的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或溶劑化合物在制備用于治療或預(yù)防白癜風(fēng)的藥物的應(yīng)用。

434、本發(fā)明還提供上述式(i)所示的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或溶劑化合物在制備用于治療或預(yù)防斑禿的藥物的應(yīng)用。

435、本發(fā)明還提供上述式(i)所示的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或溶劑化合物在制備用于治療或預(yù)防炎性腸病的藥物的應(yīng)用。

436、本發(fā)明還提供一種藥物組合，包括上述式(i)所示的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或溶劑化合物作為活性成分，以及藥學(xué)上可接受的載體。

437、本發(fā)明還提供上述式(i)所示的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或溶劑化合物，及其上述藥物組合物在制備mrgprx2受體拮抗劑相關(guān)藥物上的應(yīng)用。

438、本發(fā)明還提供上述mrgprx2受體拮抗劑相關(guān)藥物適用于治療自身免疫病。

439、本發(fā)明還提供上述式(i)所示的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或溶劑化合物可以用治療或預(yù)防m(xù)rgprx2介導(dǎo)的疾病或障礙。

440、在本發(fā)明的一種實(shí)施方式中，上述式(i)所示的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或溶劑化合物可以通過口服的途徑治療或預(yù)防m(xù)rgprx2介導(dǎo)的疾病或障礙；

441、或者，可以通過外用涂抹的途徑治療或預(yù)防m(xù)rgprx2介導(dǎo)的疾病或障礙。

442、在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明包括式(i)化合物，其中b1和r1鍵合以形成任選被烷基取代的6元雜環(huán)。此類化合物的實(shí)施例包括但不限于式(ii)-式(iii)化合物。

443、

444、其中，z為o或者s；rn選自c1-c4烷基、鹵素。

445、在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明包括式(i)化合物，其中b3選自cr6，其中，r6選自氫原子或硫原子；其中，當(dāng)r6為硫原子時(shí)，r2選自(c＝o)nh2且與b3鍵合形成異噻唑啉酮。此類化合物的實(shí)施例包括但不限于式式(iv)-式(v)化合物。

446、

447、更具體而言，本公開供了以下方案：

448、1.一類式(i)所示的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或溶劑化合物在制備mrgprx2拮抗劑的藥物中的用途。

449、

450、式中：

451、b1選自-cr4或n原子；其中r4選自氫原子、c1-c3烷基、鹵素、c1-c3烷氧基或硝基；

452、r1選自氫原子、c1-c3烷基、被1-3個(gè)鹵素取代的c1-c3烷基、c3-c6環(huán)烷基、被1-3個(gè)鹵素取代的c3-c6環(huán)烷基、或r1和b1鍵合形成任選被短鏈烷基取代或未取代的6元雜環(huán)；

453、b2選自-nh、氧原子、-ch＝ch-或?yàn)榭眨?/p>

454、r2選自氫原子、-c(＝o)or5或-c(＝o)nhr5’；其中r5選自氫原子、c1-c4烷基；r5’選自氫原子或羥基；

455、b3選自-cr6，其中，r6選自氫原子或硫原子；其中，當(dāng)r6為硫原子時(shí)，r2選自-c(＝o)nh2且與b3鍵合形成異噻唑啉酮；

456、r3選自鹵素、硝基或氫原子；

457、a環(huán)選自無取代、或有取代的芳基，所述取代包括一取代、二取代、三取代、或四取代，取代基獨(dú)立地選自：鹵素、羥基、硝基、氰基、c1-c3烷基、c1-c3烷氧基、被1-3個(gè)鹵素取代的c1-c3烷基、被羥基取代的c1-c3烷基、被酚羥基取代的c1-c3烷基、被胺基取代的c1-c3烷基、被苯胺基取代的c1-c3烷基、未取代或取代的胺基、胺基磺?；坊鶃喕酋；?、胺基甲酰基、次磺酰基、或烷基亞胺亞砜基。

458、2.根據(jù)方案1所述的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或溶劑化合物，其特征在于，所述芳基為苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、5-嘧啶基、三嗪基、

459、

460、3.根據(jù)方案1所述的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或溶劑化合物，其特征在于，a環(huán)選自無取代、或有取代的芳基，所述取代包括一取代、二取代、三取代、或四取代，取代基至少一種選自：未取代或取代的胺基、胺基磺酰基、胺基亞磺?；坊柞；?、次磺酰基、或烷基亞胺亞砜基。

461、4.方案1所述的式(i)所示的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或溶劑化合物作為免疫調(diào)節(jié)劑在自身免疫性疾病藥物制備中的應(yīng)用。

462、5.方案1所述的式(i)所示的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或溶劑化合物在制備免疫調(diào)節(jié)劑中的應(yīng)用。

463、6.方案1所述的式(i)所示的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或溶劑化合物在制備用于治療或預(yù)防玫瑰痤瘡的藥物的應(yīng)用。

464、7.方案1所述的式(i)所示的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或溶劑化合物在制備用于治療或預(yù)防蕁麻疹的藥物的應(yīng)用。

465、8.方案1所述的式(i)所示的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或溶劑化合物在制備用于治療或預(yù)防特應(yīng)性皮炎的藥物的應(yīng)用。

466、9.方案1所述的式(i)所示的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或溶劑化合物在制備用于治療或預(yù)防銀屑病的藥物的應(yīng)用。

467、10.方案1所述的式(i)所示的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或溶劑化合物在制備用于治療或預(yù)防放射性皮炎的藥物的應(yīng)用。

468、11.方案1所述的式(i)所示的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或溶劑化合物在制備用于治療或預(yù)防白癜風(fēng)的藥物的應(yīng)用。

469、12.方案1所述的式(i)所示的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或溶劑化合物在制備用于治療或預(yù)防斑禿的藥物的應(yīng)用。

470、13.方案1所述的式(i)所示的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或溶劑化合物在制備用于治療或預(yù)防炎性腸病的藥物的應(yīng)用。

471、14.方案1所述的式(i)所示的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或溶劑化合物在制備用于治療或預(yù)防與mrgprx2靶點(diǎn)相關(guān)的疾病的藥物的用途。

472、15.方案1所述的式(i)所示的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或溶劑化合物在制備用于治療或預(yù)防放射性口炎的藥物的應(yīng)用。

473、16.方案1所述的式(i)所示的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或溶劑化合物在制備用于治療或預(yù)防炎癥反應(yīng)的藥物的應(yīng)用。

474、17.方案1所述的式(i)所示的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或溶劑化合物在制備用于治療或預(yù)防過敏性紫癜的藥物的應(yīng)用。

475、18.方案1所述的式(i)所示的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或溶劑化合物在制備用于治療或預(yù)防腸易激綜合征的藥物的應(yīng)用。

476、19.方案1所述的式(i)所示的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或溶劑化合物在制備用于治療或預(yù)防變應(yīng)性鼻炎的藥物的應(yīng)用。

477、20.方案1所述的式(i)所示的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或溶劑化合物在制備用于治療或預(yù)防哮喘的藥物的應(yīng)用。

478、21.方案1所述的式(i)所示的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或溶劑化合物在制備用于治療或預(yù)防多發(fā)性硬化癥的藥物的應(yīng)用。

479、22.方案1所述的式(i)所示的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或溶劑化合物在制備用于治療或預(yù)防系統(tǒng)性紅斑狼瘡的藥物的應(yīng)用。

480、23.方案1所述的式(i)所示的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或溶劑化合物在制備用于治療或預(yù)防類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的藥物的應(yīng)用。

481、24.方案1所述的式(i)所示的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或溶劑化合物在制備用于治療或預(yù)防自身免疫性肝病的藥物的應(yīng)用。

482、25.方案1所述的式(i)所示的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或溶劑化合物在制備用于治療或預(yù)防自身免疫性腎病的藥物的應(yīng)用。

483、定義

484、本公開中所用的下列單詞、短語和符號具有如下所述的含義，其所處的上下文中另有說明的除外。

485、如本文所用，單數(shù)形式和“該”、“所述”旨在也包括復(fù)數(shù)形式，除非上下文另有明確說明。

486、本文所用的“包含”、“包括”、“具有”及其變型旨在指明所述及的特征、成分或步驟的存在，但它們并不排除一個(gè)或多個(gè)其他特征、成分、步驟的存在或添加。除非另有指明，否則本文所用的“包含”、“包括”或“具有”涵蓋由所述及的特征、成分或步驟組成的情形。

487、按照本技術(shù)領(lǐng)域的慣例，這里在結(jié)構(gòu)式中使用用于描繪基團(tuán)部分或取代基與核心或主鏈結(jié)構(gòu)連接點(diǎn)處的鍵。

488、本文使用的術(shù)語“鹵素原子”表示f原子、cl原子、br原子和i原子，優(yōu)選f或cl。

489、本文使用的術(shù)語“雜原子”表示n原子、o原子和s原子。

490、本文使用的術(shù)語“烷基”是指直鏈或支鏈飽和烴基，其例如是含有1至20個(gè)碳原子(c1-20)、1至15個(gè)碳原子(c1-15)、1至12個(gè)碳原子(c1-12)、1至10個(gè)碳原子(c1-10)、1至9個(gè)碳原子(c1-9)、3至9個(gè)碳原子(c3-9)、1至6個(gè)碳原子(c1-6)或1至3個(gè)碳原子(c1-3)的直鏈或支鏈飽和烴鏈基。其中術(shù)語“cx～y烷基”是指含有x至y個(gè)碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基。例如，“c1-12烷基”或“c1-12直鏈或支鏈烷基”是指含有1至12個(gè)碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基，“c1-6烷基”或“c1-6直鏈或支鏈烷基”是指含有1至6個(gè)(1、2、3、4、5或6)碳原子的直鏈或支鏈飽和烴。烷基的的實(shí)例包括但不限于：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、3-甲基己基、2,2-二甲基戊基、2,3-二甲基戊基、正庚基、正辛基、正壬基和正癸基。

491、本文使用的術(shù)語“烯基”是指直鏈或支鏈不飽和烴基，其含有一個(gè)或多個(gè)碳碳雙鍵，例如具有2至25個(gè)碳原子、2至20個(gè)碳原子(c2-20)、2至15個(gè)碳原子(c2-15)、2至12個(gè)碳原子(c2-12)、2至10個(gè)碳原子(c2-10)、2至9個(gè)碳原子(c2-9)、3至9個(gè)碳原子(c3-9)、2至6個(gè)碳原子(c2-6)或2至3個(gè)碳原子(c2-3)的直鏈或支鏈不飽和烴基。在這些基團(tuán)中可以存在例如1、2、3或4個(gè)c＝c雙鍵。例如，“c2-7烯基”或“c2-7直鏈或支鏈烯基”是指含有2-7個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烯基，“c2-6烯基”或“c2-6直鏈或支鏈烯基”是指含有2-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烯基。烯基的實(shí)例包括但不限于乙烯基、烯丙基、己烯基等。

492、本文使用的術(shù)語“炔基”是指直鏈或支鏈不飽和烴基，其含有一個(gè)或多個(gè)碳碳三鍵的直鏈或支鏈烴基，例如具有2至20個(gè)碳原子(c2-20)、2至15個(gè)碳原子(c2-15)、2至12個(gè)碳原子(c2-12)、2至10個(gè)碳原子(c2-10)、2至9個(gè)碳原子(c2-9)、3至9個(gè)碳原子(c3-9)、2至6個(gè)碳原子(c2-6)或2至3個(gè)碳原子(c2-3)的直鏈或支鏈不飽和烴基。在這些基團(tuán)中可以存在例如1、2、3或4個(gè)c＝c雙鍵。例如，“c2-6炔基”或“c2-6直鏈或支鏈炔基”表示具有2-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈炔基。炔基的實(shí)例包括但不限于乙炔基、2-炔丙基和2-丁炔基。

493、本文使用的術(shù)語“烷氧基”指-o-烷基，其中烷基如上文所定義，例如c1-6烷氧基、c1-3烷氧基。例如，c2烷氧基是-och2ch3。烷氧基的實(shí)例包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基，正丁氧基、s-丁氧基，t-丁氧，n-戊氧基，s-戊氧基，n-庚氧基和n-辛氧基。

494、本文使用的術(shù)語“鹵代烷基”是指本文所定義的直鏈或支鏈烷基，其中一個(gè)或多個(gè)氫原子、例如1、2、3、4或5個(gè)氫原子被鹵素原子替代，并且當(dāng)超過一個(gè)氫原子被鹵素原子替代時(shí)，所述鹵素原子可以彼此相同或不同。鹵代烷基的實(shí)例包括但不限于-(ch2)0-8cf3、-cf3、-chf2、-ch2f、-ch2cf3、-(ch2)2cf3、-(ch2)3cf3和-(ch2)4cf3、-(ch2)2ch2cl。優(yōu)選鹵代烷基是c1-6三氟烷基、更優(yōu)選-cf3。

495、本文使用的術(shù)語“環(huán)烷基”是指具有3-10個(gè)環(huán)原子(3-10元)、如3-9個(gè)環(huán)原子(3-9元)、3-7個(gè)環(huán)原子(3-7元)、3-6個(gè)環(huán)原子(3-6元)或5-6個(gè)環(huán)原子(5-6元)的飽和環(huán)狀烴基，其可具有一個(gè)或多個(gè)環(huán)，例如，1或2個(gè)環(huán)。例如，所述環(huán)烷基是單環(huán)環(huán)烷基，優(yōu)選單環(huán)c3-7環(huán)烷基、單環(huán)c3-6環(huán)烷基或單環(huán)c5-6環(huán)烷基，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基。例如，所述環(huán)烷基是二環(huán)環(huán)烷基，例如二環(huán)c6-c10環(huán)烷基。二環(huán)環(huán)烷基包括稠環(huán)、橋環(huán)或螺環(huán)。橋環(huán)烷基的實(shí)例包括但不限于：二環(huán)[3.1.1]庚烷、二環(huán)[2.2.1]庚烷、二環(huán)[2.2.2]辛烷、二環(huán)[3.2.2]壬烷、二環(huán)[3.3.1]壬烷、二環(huán)[4.2.1]壬烷、三環(huán)[3.3.1.0?3,7]壬烷(八氫-2,5_亞甲基并環(huán)戊二烯或去甲金剛烷)和三環(huán)[3.3.1.13,7]癸烷(金剛烷)。本文使用的術(shù)語“雜環(huán)烷基”是指具有4-10個(gè)環(huán)原子(4-10元)、如4-9個(gè)環(huán)原子(4-9元)、4-7個(gè)環(huán)原子(4-7元)、4-6個(gè)環(huán)原子(4-6元)、5-7個(gè)環(huán)原子(5-7元)、5-6個(gè)環(huán)原子(5-6元)或7-9個(gè)環(huán)原子(7-9元)的飽和環(huán)，所述環(huán)原子中有一個(gè)或多個(gè)、如1、2或3個(gè)、優(yōu)選1或2個(gè)是獨(dú)立地選自n、o和s的雜原子，其余環(huán)原子是碳原子；其可以具有一個(gè)或多個(gè)環(huán)，例如1、2或3個(gè)，或者1或2個(gè)環(huán)，其中，n和s雜原子可任選地被氧化成各種氧化狀態(tài)。雜環(huán)基的連接點(diǎn)可以在n雜原子上或c原子上。雜環(huán)基還包括稠環(huán)、橋環(huán)或螺環(huán)。“雜環(huán)烷基”的實(shí)例包括但不限于：氮雜環(huán)丁烷基、氧雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、噁唑烷基、四氫呋喃基、噁唑烷基、噻唑烷基、哌啶基、哌嗪基、六氫嘧啶基、四氫吡喃基、嗎啉基和硫代嗎啉基。例如，4-6元雜環(huán)烷基含有1、2或3個(gè)、例如1或2個(gè)選自n、o或s(例如選自n或o；或者，選自n)的雜原子，其任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代，例如在同一個(gè)c原子上被2個(gè)f原子取代；其實(shí)例例如為氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、二氟代氮雜環(huán)丁烷基或3,3-二氟代氮雜環(huán)丁烷基。例如，5-6元雜環(huán)烷基含有1、2或3個(gè)、例如1或2個(gè)選自n、o或s(例如選自n或o；或者，選自o)的雜原子；其實(shí)例例如為四氫吡喃基(例如四氫呋喃-4-基)。

496、本文使用的術(shù)語“芳基”是指單環(huán)或多環(huán)稠合芳族碳環(huán)基團(tuán)，例如苯基或萘基。

497、本文使用的術(shù)語“雜芳基”是指具有5-6個(gè)環(huán)原子(5-6元)、5個(gè)環(huán)原子(5元)或6個(gè)環(huán)原子(6元)的芳族環(huán)基團(tuán)，其中一個(gè)或多個(gè)、例如1、2或3個(gè)、優(yōu)選1或2個(gè)環(huán)原子為獨(dú)立選自n、o和s的雜原子，且其余環(huán)原子為碳，其中n或s雜原子任選被氧化成各種氧化態(tài)。雜芳基的實(shí)例包括但不局限于：呋喃基(包括但不限于：呋喃-2-基)、咪唑基(包括但不限于：1h-咪唑-1-基)、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、1,3-噁唑基、吡啶基(例如：吡啶-4-基、吡啶-2-基和吡啶-3-基)、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、吡咯基、四唑基、噻二唑基、1,3-噻唑基、噻吩基(包括但不限于：噻吩-2-基和噻吩-3-基)、三唑基和三嗪基，例如：

498、

499、本文使用的術(shù)語“任選”、“任選的”或“任選地”表示隨后描述的事件或情況可以發(fā)生或可以不發(fā)生，并且該描述包括所述事件或情況發(fā)生的情形以及所述事件或情況不發(fā)生的情形。例如，“任選地被……取代”包括“未被取代”和“被1、2、3或更多個(gè)……取代”。本領(lǐng)域技術(shù)人員理解的是，對于含有一個(gè)或多個(gè)取代基的任意基團(tuán)而言，所述基團(tuán)不包括任何在空間上不切實(shí)際的、化學(xué)上不正確的、合成上不可行的和/或內(nèi)在不穩(wěn)定的取代或取代模式。

500、本文使用的術(shù)語“取代”或“被……取代”表示給定原子或基團(tuán)上的一個(gè)或多個(gè)氫原子被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自所指明的取代基組的取代基替代，條件是不超過該給定原子的正常化合價(jià)。術(shù)語“被1、2或3個(gè)……取代”表示給定原子或基團(tuán)上的1、2或3個(gè)氫被1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自所指明的取代基組的取代基替代，條件是不超過該指定原子的正常化合價(jià)。只有當(dāng)各取代基和/或各變量的組合導(dǎo)致化學(xué)上正確的且穩(wěn)定的化合物時(shí)，這樣的組合才是允許的?；瘜W(xué)上正確的且穩(wěn)定的化合物意味著化合物足夠穩(wěn)固(robust)，以至于能從反應(yīng)混合物中被分離出來。

501、本公開的化合物可以以同位素示蹤或富集形式存在，其包含一個(gè)或多個(gè)原子，該原子的原子量或質(zhì)量數(shù)不同于自然界中最大量發(fā)現(xiàn)的原子的原子量或質(zhì)量數(shù)。同位素可以是放射性或非放射性的同位素。原子例如氫、碳、磷、硫、氟、氯和碘的同位素包括但不局限于：2h、3h、13c、14c、15n、18o、32p、35s、18f、36cl和125i。包含這些和/或其它原子的其它同位素的化合物在本發(fā)明范圍之內(nèi)。

502、本領(lǐng)域技術(shù)人員理解的是，一些本文公開的化合物可以包含一個(gè)或多個(gè)手性中心或環(huán)，因此存在兩個(gè)或更多個(gè)立體異構(gòu)體。這些異構(gòu)體的外消旋混合物、單個(gè)異構(gòu)體和一種對映異構(gòu)體富集的混合物，以及當(dāng)有兩個(gè)手性中心時(shí)的非對映異構(gòu)體和特定的非對映異構(gòu)體部分富集的混合物均在本公開的范圍內(nèi)。本領(lǐng)域技術(shù)人員還應(yīng)當(dāng)理解的是，本公開包括式(i)的化合物的所有單個(gè)立體異構(gòu)體(例如對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、順式-或反式-異構(gòu)體(例如二價(jià)環(huán)狀飽和或部分飽和基團(tuán)上的取代基構(gòu)型)或阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體，只要化學(xué)上可能即可)，本公開化合物的外消旋物、其混合物，以及，如果合適的話，其單獨(dú)的互變異構(gòu)形式。

503、本文使用的術(shù)語“藥學(xué)上可接受的鹽”包括但不限于：本文公開的化合物與無機(jī)酸形成的酸加成鹽，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、碳酸鹽、碳酸氫鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、亞硫酸鹽、硝酸鹽等；以及本文公開的化合物與有機(jī)酸形成的酸加成鹽，例如甲酸鹽、乙酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、苯甲酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽和與式hooc-(ch2)n-cooh(其中n是0-4)的鏈烷二羧酸形成的鹽等?！八帉W(xué)上可接受的鹽”還包括帶有酸性基團(tuán)的本公開的化合物與藥學(xué)上可接受的陽離子例如鈉、鉀、鈣、鋁、鋰和銨形成的堿加成鹽。

504、本文使用的術(shù)語“個(gè)體”表示哺乳動(dòng)物和非哺乳動(dòng)物。哺乳動(dòng)物表示哺乳動(dòng)物類的任何成員，包括但不限于人；非人靈長類動(dòng)物如黑猩猩和其它猿類和猴類；農(nóng)場動(dòng)物如牛、馬、綿羊、山羊和豬；家養(yǎng)動(dòng)物如兔、犬和貓；實(shí)驗(yàn)室動(dòng)物，包括嚙齒動(dòng)物，如大鼠、小鼠和豚鼠；等。在一些實(shí)施方案中，個(gè)體是人。

505、本文的所有數(shù)值范圍應(yīng)理解為公開了該范圍內(nèi)的每個(gè)和所有值以及該范圍內(nèi)的每個(gè)和所有值子集，而不管它們是否另外具體公開。例如，當(dāng)提及任何數(shù)值范圍時(shí)，應(yīng)當(dāng)認(rèn)為其是指數(shù)值范圍中的每一個(gè)數(shù)值，例如，數(shù)值范圍中的每一個(gè)整數(shù)。本公開包括落入這些范圍內(nèi)的所有值、所有較小的范圍和該范圍的上限或下限。

506、本文所用的未具體定義的技術(shù)和科學(xué)術(shù)語具有本發(fā)明所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員通常理解的含義。

507、本公開所述的各個(gè)實(shí)施方案以及各個(gè)實(shí)施方案中的特征應(yīng)當(dāng)被理解為可以以任何方式進(jìn)行相互組合，這些相互組合得到的各個(gè)方案均包括在本公開的范圍內(nèi)，就如同在本文中具體地且逐一地列出了這些相互組合而得到的方案一樣，除非上下文清楚地顯示并非如此。

508、以法律允許的程度將本文引用或提及的全部專利、專利申請和其它文獻(xiàn)的全部內(nèi)容引入本為作為參考。對這些參考文獻(xiàn)進(jìn)行的討論僅意在概述其中的主張。未承認(rèn)任何所述的專利、專利申請或文獻(xiàn)、或其任何部分是相關(guān)的材料或現(xiàn)有技術(shù)。特別保留質(zhì)疑任何關(guān)于所述的專利、專利申請和其它文獻(xiàn)為作為相關(guān)的材料或現(xiàn)有技術(shù)的主張的準(zhǔn)確性和相關(guān)性的權(quán)利。

509、施用和療法

510、本公開的化合物(例如本文實(shí)施例中的任何化合物)單獨(dú)或與一種或多種另外的治療劑組合可以配制成藥物組合物。藥物組合物包括:(a)本公開的化合物；(b)藥學(xué)上可接受的載體(例如，一種或多種藥學(xué)上可接受的載體)；和任選的(c)至少一種另外的治療劑。

511、藥學(xué)上可接受的載體是指與組合物中的活性成分相容(在一些實(shí)施方案中，能穩(wěn)定活性成分)且對所治療的個(gè)體無害的賦形劑或輔料。合適的藥學(xué)上可接受的載體公開于本領(lǐng)域的標(biāo)準(zhǔn)參考書(例如remington's?pharmaceutical?sciences,remington:thescience?and?practice?of?pharmacy)中，包括一種或多種緩沖劑、穩(wěn)定劑、表面活性劑、潤濕劑、潤滑劑、乳化劑、助懸劑、防腐劑、抗氧化劑、遮光劑、助流劑、加工助劑、著色劑、甜味劑、芳香劑、矯味劑、稀釋劑和其它已知的添加劑，以提供藥物(即本公開的化合物或其藥物組合物)的良好外觀或有助于藥物產(chǎn)品(即藥劑)的制造。

512、本公開的化合物可以以各種已知的方式、例如口服、局部、腸胃外、吸入或植入等方式施用。本文所用的術(shù)語“腸胃外”包括皮下、皮內(nèi)、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、滑膜內(nèi)、胸骨內(nèi)、脊椎內(nèi)、患處內(nèi)以及顱內(nèi)注射或輸注。優(yōu)選口服或局部施用，例如皮膚或粘膜局部施用，例如外用涂抹。

513、本公開的化合物可以以任何方便的制劑施用，例如片劑、膠囊劑、軟膏劑、乳膏劑、凝膠劑、糊劑、乳劑、粉末、貼劑、溶液劑、分散劑、混懸劑、糖漿劑、噴霧劑、栓劑等。

514、能夠治療或預(yù)防m(xù)rgprx2介導(dǎo)的疾病或障礙的本公開的化合物的精確劑量取決于多個(gè)因素，包括宿主、待治療病癥的性質(zhì)和嚴(yán)重性、給藥的模式。

515、本發(fā)明取得的有益技術(shù)效果至少包括：

516、(1)目前市售的氟喹諾酮類藥物，如環(huán)丙沙星，多認(rèn)為是mrgprx2的激動(dòng)劑，從而有患者在使用氟喹諾酮類化合物后會(huì)出現(xiàn)瘙癢、皮疹等副作用。然而，本發(fā)明人令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，本公開提供的化合物可以作為mrgprx2拮抗劑用于治療或預(yù)防自身免疫性疾病、變態(tài)反應(yīng)性疾病、炎癥性疾病、瘙癢和疼痛等。

517、(2)mrgprx2靶點(diǎn)主要集中在屏障組織，通過局部給藥，例如皮膚局部給藥，可以針對局部的病變產(chǎn)生更有針對性的治療，也可以減少藥物的全身吸收帶來的副作用，改善患者的治療體驗(yàn)。

518、通用合成方法

519、在本發(fā)明化合物的制備中應(yīng)用了不同的合成路線。式(ia)、(ib)和(i)化合物可采用如下合成方法合成得到。

520、其中的變量如式(ia)、(ib)或(i)中所定義，例如對式(ia)而言，r9相應(yīng)地是c1-6直鏈或支鏈烷基或氫原子，優(yōu)選c1-3直鏈或支鏈烷基，r3是鹵素；環(huán)a進(jìn)一步被r4和(r5)n取代(式中未顯示)，b2不存在；對于，例如對式(ib)而言，r9相應(yīng)地是c1-6直鏈或支鏈烷基或氫原子，優(yōu)選c1-3直鏈或支鏈烷基，r3是鹵素；環(huán)a進(jìn)一步被r4取代(式中未顯示)，b2不存在。

521、反應(yīng)式1:

522、

523、通過在堿如k2co3、na2co3、cs2co3等存在下，在鈀催化劑如1,1-二(二苯基膦基)二茂鐵二氯鈀(ii)、氯化鈀(ii)和乙酸鈀(ii)，在溶劑如dmf、dmso、thf、二氯甲烷、乙腈等中通過鈴木反應(yīng)使中間體1和中間體2反應(yīng)來合成。反應(yīng)可在常壓下，在惰性氣體環(huán)境(包括氮?dú)?、氬氣?下進(jìn)行。反應(yīng)通常在室溫至約150℃下進(jìn)行約16至24小時(shí)。

524、反應(yīng)式1也對應(yīng)于式(i)化合物中b2為空(即不存在)、b3為ch的情況。

525、反應(yīng)式2:

526、

527、通式(b)的化合物可以通過水解化合物(a)來制備?；衔?a)的水解可以在常規(guī)水解反應(yīng)條件下進(jìn)行，例如在堿性化合物如lioh、naoh、koh等存在下，在包括二氯甲烷、醇如甲醇、dmf、dmso、thf等的溶劑中進(jìn)行。反應(yīng)通常在室溫至約60℃的溫度下進(jìn)行約0.1至24小時(shí)。

528、反應(yīng)式2也對應(yīng)于式(i)化合物中b2為空(即不存在)、b3為ch的情況。

529、反應(yīng)式3:

530、

531、通式(c)化合物可以通過縮合反應(yīng)由通式(b)化合物合成。式(b)化合物可在縮合劑(例如dmap、hatu等)存在下和在包括二氯甲烷、dmf、thf等的溶劑中與相關(guān)的胺反應(yīng)。反應(yīng)通常在室溫下進(jìn)行約3至12小時(shí)。

532、反應(yīng)式3對應(yīng)于式(i)化合物中b2為空(即不存在)、b3為ch的情況。

533、反應(yīng)式4:

534、

535、中間體2可以通過在鈀催化劑和堿的存在下，在典型的惰性溶劑中使化合物(d)與雙(頻哪醇合)二硼化合物(e)反應(yīng)來制備。反應(yīng)在常壓下，在包括氮?dú)狻鍤獾鹊亩栊詺怏w環(huán)境下進(jìn)行。反應(yīng)通常可在室溫至約150℃的溫度下進(jìn)行約16至24小時(shí)。

536、反應(yīng)式5：

537、

538、其中，r7是氫原子或鹵素原子。

539、通過在堿如k2co3、na2co3、cs2co3、lda、nah等存在下，在銅催化劑如cui、cu(i)，或鈀催化劑，如1，1-二(二苯基膦基)二茂鐵二氯鈀(ii)、氯化鈀(ii)和醋酸鈀(ii)等存在下，在溶劑如dmf、dmso、thf、甲苯等中通過buchwald反應(yīng)、kumada反應(yīng)、negishi反應(yīng)或ullmann反應(yīng)使中間體3和中間體1反應(yīng)來合成式(f)化合物。反應(yīng)可以在常壓下，在包括氮?dú)?、氬氣等惰性氣體環(huán)境下進(jìn)行。反應(yīng)通常在室溫至約80-150℃下進(jìn)行約16-24小時(shí)。

540、反應(yīng)式5對應(yīng)于式(i)化合物中b2為空(即不存在)、b3為ch的情況。

541、實(shí)施例

542、在本技術(shù)中，當(dāng)化學(xué)名稱和結(jié)構(gòu)式不一致時(shí)，應(yīng)當(dāng)以結(jié)構(gòu)式所示為準(zhǔn)，除非根據(jù)上下文可以推斷化學(xué)名稱而非結(jié)構(gòu)式是正確的。

543、所有非水反應(yīng)在干燥氬氣環(huán)境下使用烘箱干燥的玻璃器皿進(jìn)行。使用涂有通用試劑硅膠60的玻璃板上的薄層色譜法監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)展。在通用試劑硅膠上進(jìn)行快速柱色譜法。使用安捷倫g7115a液相-質(zhì)譜聯(lián)用儀記錄化合物質(zhì)譜。使用bruker?avance?400光譜儀記錄環(huán)境溫度下的nmr光譜。相對于外部四甲基硅烷，1h的化學(xué)位移以百萬分之幾(δ)報(bào)告，并參考氘化溶劑中殘留質(zhì)子的信號。

544、以下實(shí)施例中所用的實(shí)驗(yàn)材料和試劑如無特別說明均可從市售渠道獲得。

545、制備中間體化合物7：

546、

547、制備2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酰氯(2)

548、

549、向2，4，5-三氟-3-甲氧基苯甲酸(1)(30.0g，145.5mmol)加入socl2(180ml)溶液，在85℃攪拌3小時(shí)。冷卻至室溫后，蒸除溶劑，真空抽干，得到淺黃色油狀物(32.0g，142.5mmol，產(chǎn)率97.9％)，直接用于下一步反應(yīng)，無需進(jìn)一步純化。

550、制備3-氧代-3-(2,4,5-三氟-3-甲氧基苯基)丙酸乙酯(3)

551、

552、向3-乙氧基-3-氧代丙酸鉀(2)(48.5g，284.9mmol)的ea(300ml)溶液加入mgcl2(33.9g，356.1mmol)。混合物在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，室溫?cái)嚢?0分鐘。然后向混合物中加入三甲胺(28.8g，284.6mmol)，并在室溫下再攪拌30分鐘。向混合物中滴加2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酰氯(32.0g，142.5mmol)，并在85℃攪拌2小時(shí)。將混合物冷卻至室溫后，加入水(150ml)并用hcl(2m)酸化(ph＝1-2)。用ea(200ml)萃取，有機(jī)相經(jīng)na2so4干燥，過濾，減壓除溶，得到棕色油狀粗產(chǎn)物(58.0g)。

553、制備1-環(huán)丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氫喹啉-3-甲酸乙酯(4)

554、

555、向3-氧代-3-(2,4,5-三氟-3-甲氧基苯基)丙酸乙酯(3)(58.0g，210.0mmol)的ac2o(64.3g，630.0mmol)溶液中加入三乙氧基甲烷(46.6g，314.4mmol),在100℃下攪拌2小時(shí)。減壓除溶，得到殘留物。將殘余物溶解在dmso(400ml)中并加入環(huán)丙烷胺(14.4g，252.2mmol)，室溫下攪拌2小時(shí)。然后向混合物中加入k2co3(43.4g，314.8mmol)，并在100℃下再攪拌1小時(shí),冷卻至室溫后，向混合物中加入水(500ml)并攪拌10分鐘。過濾懸浮液以除去濾液，用水(50ml)洗滌過濾的固體，真空干燥，得到目標(biāo)產(chǎn)物為白色固體(21.0g，65.0mmol，45.6％兩步產(chǎn)率)。

556、制備7-疊氮-1-環(huán)丙基-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氫喹啉-3-甲酸乙酯(5)

557、

558、向1-環(huán)丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氫喹啉-3-甲酸乙酯(4)(10.0g，30.9mmol)的dmf(50ml)溶液中加入nan3(4.02g，61.8mmol)，在70℃攪拌36小時(shí)。反應(yīng)完成，冷卻至室溫后，通過硅藻土過濾混合物，將濾液加入水(50ml)并用ea(70ml?x3)萃取，有機(jī)相用水(50ml?x3)和鹽水(50ml?x3)，經(jīng)na2so4干燥，過濾并減壓濃縮，得到粗產(chǎn)物為棕色固體(5.6g)。

559、制備7-氨基-1-環(huán)丙基-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氫喹啉-3-甲酸乙酯(6)：

560、

561、向7-疊氮-1-環(huán)丙基-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氫喹啉-3-甲酸乙酯(5)(5.6g，粗產(chǎn)物)的thf/meoh(50ml/10ml)溶液中加入pd/c(2.8g，10％重量)，用氫氣置換三次，并在氫氣(氣球)下室溫中攪拌4小時(shí)。過濾，減壓除溶，過硅膠柱色譜(dcm/meoh＝50/1-20/1)純化，得到白色固體(3.8g，11.86mmol，38.3％兩步產(chǎn)率)。

562、制備7-溴-1-環(huán)丙基-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氫喹啉-3-甲酸乙酯(7)：

563、

564、向7-氨基-1-環(huán)丙基-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氫喹啉-3-甲酸乙酯(6)(3.80g，11.86mmol)的acn(50ml)溶液中加入叔丁醇(1.84g，17.84mmol)和cubr2(5.30g，23.73mmol)，在70℃下攪拌2小時(shí)。將混合物冷卻至室溫后，用飽和nh4cl溶液(25ml)稀釋，并用ea(50ml?x3)萃取，有機(jī)相經(jīng)鹽水(30ml?x3)洗滌，na2so4干燥，過濾并減壓濃縮，得到殘余物。將殘余物溶解在dcm/mtbe(10ml/6l0ml)中，并在室溫下攪拌10分鐘。過濾懸浮液以除去濾液，真空干燥過濾的固體，得到目標(biāo)產(chǎn)物為黃色固體(2.0g，5.21mmol，43.9％)。

565、lcms::386.1[m+h]+。1h?nmr(400mhz,meod)δ8.77(s,1h),7.92(d,j＝8.5hz,1h),

566、4.33(q,j＝7.1hz,2h),4.14-4.10(m,1h),3.94(s,3h),1.37(t,j＝7.1hz,3h),1.26-1.16(m,2h),1.09-0.99(m,2h).

567、制備中間體化合物9:

568、

569、制備n-(2-羥乙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼環(huán)戊烷-2-基)苯磺酰胺(9)

570、

571、在室溫下向4-溴-n-(2-羥乙基)苯磺酰胺(8)(1g，3.57mmol)的1,4-二氧六環(huán)(10ml)混合物中加入b2pin2(1.2g,4.28mmol、koac(1.05g,10.71mmol)和pd(dppf)cl2(259.04mg,356.97mmol)。隨后將混合物加熱到90攝氏度攪拌16小時(shí)。反應(yīng)完成后，冷卻到室溫，減壓濃縮。粗品通過硅膠柱純化(dcm:meoh＝20:1)，得到標(biāo)題產(chǎn)物(582mg，312.24mmol，58.2％),為棕色固體。lcms:327.9[m+h]+。

572、可通過上述相同制備路線，替換類似原料得到一系列衍生物。

573、實(shí)施例1?1-環(huán)丙基-6-氟-7-(4-(n-(2-羥乙基)氨基磺?；?苯基)-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氫喹啉-3-甲酸乙酯

574、合成路線如下所示：

575、

576、在室溫下，向n-(2-羥乙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼環(huán)戊烷-2-基)苯磺酰胺(9)(146mg，312.24umol)在1,4-二氧六環(huán)(3ml)和h2o(1ml)的混合物中加入7-溴-1-環(huán)丙基-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氫喹啉-3-甲酸乙酯(7)(100mg,260.28umol)、k3po4(165.74mg,780.84umol)和pd(dtbpf)cl2(16.81mg,26.03umol)。隨后將混合物加熱到90攝氏度攪拌16小時(shí)。隨后將反應(yīng)液冷卻至室溫，減壓濃縮。粗品經(jīng)硅膠柱色譜純化，用dcm:meoh-1:0至20:1梯度洗脫，得到棕色固體產(chǎn)品(66mg，130.81umol，35.18％)。

577、lcms:505.1[m+h]+。1h?nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.58(s,1h),7.96(d,j＝8.3hz,2h),

578、7.86-7.68(m,3h),4.72(t,j＝5.6hz,1h),4.25(q,j＝7.1hz,2h),4.05(dt,j＝6.4,2.5hz,1h),3.47-3.23(m,5h),2.88(t,j＝6.1hz,2h),1.29(t,j＝7.1hz,3h),1.36-1.03(m,7h).

579、實(shí)施例2?1-環(huán)丙基-6-氟-7-(4-(n-(2-羥乙基)氨基磺?；?苯基)-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氫喹啉-3-甲酸

580、合成路線如下式所示

581、

582、向1-環(huán)丙基-6-氟-7-(4-(n-(2-羥乙基)氨基磺?；?苯基)-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氫喹啉-3-甲酸乙酯(66mg，130.81umol)的thf(3ml)的溶液中，加入h2o(1ml)和lioh(12.53mg，523.26umol)。反應(yīng)液在室溫?cái)嚢?h。待反應(yīng)完成后，將ph調(diào)整到中性，用dcm(10ml)稀釋反應(yīng)液后，用水洗滌(10ml?x?3)。有機(jī)相使用無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮，得到白色固體產(chǎn)品(22mg，46.17umol，35.30％)。

583、lcms:477.2[m+h]+。1h?nmr(400mhz,dmso-d6)δ14.61(s,1h),8.82(s,1h),7.98(dd,j＝8.7,4.7hz,3h),7.77(dd,j＝13.3,6.9hz,3h),4.72(t,j＝5.2hz,1h),4.28-4.17(m,1h),3.44-3.36(m,5h),2.88(q,j＝6.0hz,2h),1.23-1.12(m,4h).

584、實(shí)施例3?7-(4-(n-(2-氯乙基)氨基磺?；?苯基)-1-環(huán)丙基-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氫喹啉-3-甲酸

585、

586、在室溫時(shí)，向1-環(huán)丙基-6-氟-7-(4-(n-(2-羥乙基)氨基磺?；?苯基)-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氫喹啉-3-甲酸(實(shí)施例2)(22mg，130.81umol)的thf(3ml)溶液中，加入h2o(1ml)和socl2(5ml)。ms檢測反應(yīng)完成后，將反應(yīng)液減壓濃縮。粗品經(jīng)制備液相色譜純化(0.1％?fa，h2o)，得到白色固體產(chǎn)品(13.70mg，36.37umol，78.77％)。

587、lcms:495.1[m+h]+。1h?nmr(400mhz,dmso-d6)δ14.63(s,1h),8.82(s,1h),8.16(d,j＝10.6hz,1h),7.98(d,j＝11.1hz,3h),7.80(d,j＝7.9hz,2h),4.21(q,j＝5.8hz,1h),3.61(t,j＝6.1hz,2h),3.39(s,3h),3.21-3.17(m,2h),1.20-1.13(m,4h).

588、實(shí)施例4?7-(3-氰基-4-(2,2,2-三氟乙酰氨基)苯基)-1-環(huán)丙基-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氫喹啉-3-甲酸

589、制備7-(4-氨基-3-氰基苯基)-1-環(huán)丙基-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氫喹啉-3-甲酸乙酯

590、

591、將7-溴-1-環(huán)丙基-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氫喹啉-3-甲酸乙酯(200mg，561.57umol)、2-氨基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼環(huán)戊烷-2-基)苯腈(205.62mg，842.35umol)、pd(dtbpf)cl2(36.26mg，56.16umol)、k3po4(357.6mg，1.68mmol)在1,4-二氧六環(huán)(5ml)和h2o(1ml)中的混合物在90攝氏度的氮?dú)猸h(huán)境下攪拌16h。反應(yīng)冷卻至室溫后，減壓濃縮。粗品經(jīng)硅膠柱色譜純化，以dcm:meoh＝20:1洗脫，得到白色固體產(chǎn)品(130mg，561.57ummol，54.93％)。lcms:422.0[m+h]+。

592、制備7-(4-氨基-3-氰基苯基)-1-環(huán)丙基-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氫喹啉-3-甲酸

593、

594、將7-(4-氨基-3-氰基苯基)-1-環(huán)丙基-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氫喹啉-3-甲酸乙酯(130mg，308.47umol)、lioh(29.55mg，1.23umol)在thf(3ml升)和h2o(1ml)中的混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。待反應(yīng)完成后，減壓濃縮。粗品經(jīng)制備液相色譜純化(0.1％?nh3-h2o，h2o)，得到白色固體產(chǎn)品(22.73mg，308.47umol，18.73％)。lcms:394.1[m+h]+.

595、

596、在室溫向7-(4-氨基-3-氰基苯基)-1-環(huán)丙基-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氫喹啉-3-甲酸(35mg，88.97umol)的dcm(3ml)中加入2,2,2-三氟乙酸酐(28.03mg,133.46umol)和tea(13.51mg,133.46umol)。將混合物在室溫?cái)嚢?h后，減壓濃縮。粗品經(jīng)制備高效液相色譜純化(0.1％甲酸水)，得到白色固體產(chǎn)品(17.35mg，88.97umol，39.85％)。

597、lcms:489.8[m+h]+。1h?nmr(400mhz,dmso-d6)δ14.60(s,1h),11.94(s,1h),8.82(s,1h),8.21(s,1h),8.06-7.91(m,2h),7.81(d,j＝8.4hz,1h),4.33-4.10(m,1h),3.43(s,3h),1.27-1.09(m,4h).

598、實(shí)施例5?1-環(huán)丙基-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-7-(4-(n-(四氫-2h-吡喃-4-基)氨基磺?；?苯基)-1,4-二氫喹啉-3-甲酸

599、參照實(shí)施例1-4中的制備過程，替換類似原料得到如下結(jié)構(gòu)的目標(biāo)物：

600、

601、lcms:517.2[m+h]+。1h?nmr(400mhz,dmso-d6)δ14.65(s,1h),8.51(s,1h),7.71(d,j＝8.2hz,1h),7.69–7.62(m,2h),7.52–7.44(m,2h),6.88(d,j＝11.7hz,1h),4.25–4.15(m,1h),3.84(s,3h),3.72(dt,j＝12.1,7.2hz,2h),3.57(dt,j＝12.5,7.0hz,2h),3.22-3.16(m,1h),2.07–1.89(m,4h),1.27–1.19(m,2h),1.16–1.05(m,2h).

602、實(shí)施例6?7-(3-氰基-4-(n-環(huán)己基氨基磺?；?苯基)-1-環(huán)丙基-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氫喹啉-3-甲酸

603、參照實(shí)施例1-4中的制備過程，替換類似原料得到如下結(jié)構(gòu)的目標(biāo)物：

604、

605、lcms:540.3[m+h]+。1h?nmr(400mhz,dmso-d6)δ14.85(s,1h),8.71(s,1h),8.12-7.85(m,4h),7.71(dt,j＝7.4,1.7hz,1h),7.26(d,j＝12.1hz,1h),4.13-3.80(m,4h),3.36-3.15(m,1h),1.75-0.88(m,14h).

606、實(shí)施例7?1-環(huán)丙基-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-7-(4-(哌啶-1-基磺?；?苯基)-1,4-二氫喹啉-3-甲酸

607、參照實(shí)施例1-4中的制備過程，替換類似原料得到如下結(jié)構(gòu)的目標(biāo)物：

608、

609、lcms:501.1[m+h]+。1h?nmr(400mhz,dmso-d6)δ14.80(s,1h),8.61(s,1h),8.04(d,j＝7.8hz,1h),7.74–7.67(m,2h),7.47-7.35(m,2h),4.20–4.10(m,1h),3.85(s,3h),2.96-2.80(m,4h),1.67–1.46(m,6h),1.29–1.05(m,4h).

610、實(shí)施例8?1-環(huán)丙基-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-7-(4-(吡咯烷-1-基磺酰基)苯基)-1,4-二氫喹啉-3-甲酸

611、參照實(shí)施例1-4中的制備過程，替換類似原料得到如下結(jié)構(gòu)的目標(biāo)物：

612、

613、lcms:487.1[m+h]+。1h?nmr(400mhz,dmso-d6)δ14.79(s,1h),8.56(s,1h),7.94(d,j＝7.8hz,1h),7.73–7.65(m,2h),7.51–7.43(m,2h),4.21–4.11(m,1h),3.81(s,3h),3.21–3.11(m,4h),1.80–1.66(m,4h),1.39–1.24(m,2h),1.18–1.02(m,2h).

614、實(shí)施例9?7-(4-(氮雜環(huán)丁烷-1-基磺?；?苯基)-1-環(huán)丙基-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氫喹啉-3-甲酸

615、參照實(shí)施例1-4中的制備過程，替換類似原料得到如下結(jié)構(gòu)的目標(biāo)物：

616、

617、lcms:473.1[m+h]+。1h?nmr(400mhz,dmso-d6)δ14.77(s,1h),8.62(s,1h),7.94(d,j＝7.8hz,1h),7.72–7.65(m,2h),7.51–7.43(m,2h),4.26-4.10(m,1h),3.85(s,3h),3.39–3.24(m,4h),1.96-1.87(m,2h),1.29–1.14(m,2h),1.08–1.02(m,2h).

618、實(shí)施例10?1-環(huán)丙基-7-(4-((3,3-二氟氮雜環(huán)丁-1-基)磺?；?苯基)-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氫喹啉-3-甲酸

619、參照實(shí)施例1-4中的制備過程，替換類似原料得到如下結(jié)構(gòu)的目標(biāo)物：

620、

621、lcms:509.1[m+h]+。1h?nmr(400mhz,dmso-d6)δ14.75(s,1h),8.61(s,1h),7.91(d,j＝8.2hz,1h),7.76–7.68(m,2h),7.51–7.43(m,2h),4.23–4.13(m,1h),3.83–3.64(m,7h),1.29–1.02(m,4h).

622、按照類似方法，本發(fā)明還合成了如下所示結(jié)構(gòu)的一系列化合物：

623、

624、

625、

626、

627、

628、

629、

630、

631、

632、

633、

634、

635、

636、

637、

638、

639、

640、

641、

642、

643、

644、

645、

646、

647、

648、生物活性測試：

649、1、體外靶點(diǎn)結(jié)合實(shí)驗(yàn)：

650、生物發(fā)光共振能量轉(zhuǎn)移(bret)是監(jiān)測分子相互作用的一項(xiàng)重要生物物理技術(shù)，已被廣泛用于研究活細(xì)胞中蛋白質(zhì)與蛋白質(zhì)之間的相互作用。該技術(shù)要求相關(guān)蛋白質(zhì)與能量供體(如熒光素酶)和受體(如熒光蛋白)相連接。當(dāng)相關(guān)藥物分子與蛋白質(zhì)相互作用時(shí)，蛋白結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，能量供體和能量受體距離發(fā)生變化，化學(xué)反應(yīng)誘導(dǎo)的發(fā)光能量轉(zhuǎn)移到相應(yīng)的受體上，導(dǎo)致受體發(fā)射增加，產(chǎn)生bret信號。本工作采用dna合成靶點(diǎn)人源mrgprx2與供體熒光素酶nluc(promega)(來源：北京擎科，批號：sz0171228-1)，以及受體熒光蛋白venus與相關(guān)測試蛋白即人源β-arrestin1(arrb1)(來源：廣州達(dá)宏生物，批號hy22694-4396)。并通過linker序列(ggsg)以融合基因的方式插入真核表達(dá)載體質(zhì)粒pcdna3.1(+)(來源：其云生物，批號：qy2310)。實(shí)驗(yàn)選用細(xì)胞系為人胚腎細(xì)胞hek-293t，常規(guī)培養(yǎng)于10cm細(xì)胞培養(yǎng)皿中，使用細(xì)胞完全培養(yǎng)基及配比為：高糖dmem培養(yǎng)基加10％(v/v)胎牛血清。培養(yǎng)首日以2×106個(gè)細(xì)胞/10cm皿鋪板，每72h以同樣的細(xì)胞數(shù)量傳代。在轉(zhuǎn)染前一日重懸細(xì)胞并計(jì)數(shù)，以2×106個(gè)細(xì)胞/6cm皿或4×106個(gè)細(xì)胞/10cm皿鋪板，鋪板后16～24h可進(jìn)行轉(zhuǎn)染。將構(gòu)建好融合蛋白基因的質(zhì)粒轉(zhuǎn)染表達(dá)用的細(xì)胞系，轉(zhuǎn)染細(xì)胞在適宜的條件下培養(yǎng)一段時(shí)間使融合蛋白足量表達(dá)。轉(zhuǎn)染采用pei試劑包裹質(zhì)粒dna的方式進(jìn)行，包裹過程需要在opti-mem培養(yǎng)基中進(jìn)行，質(zhì)粒、pei(來源：翌圣生物，批號：wp5430010)、opti-mem(來源：gibco，批號：2883564)的配比為1:4:14(w:w:v)。將包裹好的質(zhì)粒加入到適量細(xì)胞完全培養(yǎng)基中輕微混勻，換液至之前鋪板培養(yǎng)的細(xì)胞中，轉(zhuǎn)染24h后，收細(xì)胞。隨后使用hbss(來源：白鯊，批號：24179687)重懸細(xì)胞，并用細(xì)胞計(jì)數(shù)儀計(jì)數(shù)，將細(xì)胞稀釋至密度為3～5×105個(gè)細(xì)胞/ml，然后以100μl/孔鋪板至平底白色96孔微孔板中，每孔有3～5×104個(gè)細(xì)胞。在孔內(nèi)先加入10μl以hbss稀釋不同濃度的拮抗化合物，再加入特定濃度的激動(dòng)劑化合物(ec80)，反應(yīng)2min后加入終濃度為10μm底物furimazine(來源：陶術(shù)，批號：362434),再次反應(yīng)2min后將96孔板放入pherastar?fsx酶標(biāo)儀(來源：bmg?labtech)中同時(shí)檢測440nm和530nm波長下的讀數(shù)。根據(jù)440nm和530nm的熒光讀數(shù)，計(jì)算ratio值及net?bret值。ratio＝em530?nm/em440?nm，net?bret＝ratio共轉(zhuǎn)-ratio單轉(zhuǎn)。計(jì)算所得net?bret值輸入graphpad?prism?9中，以非線性回歸(四參數(shù)方程)的方式擬合曲線及ic50計(jì)算。

651、r-zinc-3573(來源：mce，貨號：hy-118069)已經(jīng)報(bào)道具有對mrgprx2的激動(dòng)效果，用于本實(shí)驗(yàn)作為激動(dòng)劑。本發(fā)明化合物ic50值見表1。

652、表1

653、

654、

655、注：80μm>ic50>10μm為+，10μm>ic50>1μm為++，1μm>ic50>0.1μm為+++。

656、2、體內(nèi)藥效實(shí)驗(yàn)：

657、2.1玫瑰痤瘡

658、實(shí)驗(yàn)動(dòng)物：balb/c小鼠，廣東維通利華實(shí)驗(yàn)動(dòng)物技術(shù)有限公司

659、模型建立：

660、剃除小鼠背部毛發(fā)，背部皮膚標(biāo)記出造模區(qū)域，避開皮下血管豐富的位置，用微量注射器吸取ll-37(一種抗菌肽，用于玫瑰痤瘡造模)(來源：強(qiáng)耀生物，批號：20240319)溶液，沿著皮內(nèi)穿行將ll-37溶液注射進(jìn)皮內(nèi)，注射后緩慢拔出，造模持續(xù)5～7天，每天兩次。

661、動(dòng)物分組給藥：

662、分組當(dāng)天開始給藥，定義為d1，連續(xù)給藥7天，每日一次。正常對照組和模型對照組在同等條件下僅施用溶媒。觀察各組小鼠背部注射部位皮膚皮損變化，并根據(jù)紅斑程度給出0至4范圍內(nèi)的評分，其中無紅斑記為0分，隱約可見紅斑記為1分，呈現(xiàn)出邊界模糊的淡紅斑記為2分，表現(xiàn)為邊界清晰的紅斑記為3分，紅斑顏色深且邊界清晰記為4分。小鼠玫瑰痤瘡模型的給藥方案如下：

663、

664、

665、實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，模型組(溶媒給藥)出現(xiàn)典型的玫瑰痤瘡樣皮損，紅斑明顯，空白組(溶媒給藥)皮膚無異常癥狀，實(shí)施例組在實(shí)驗(yàn)期顯著改善紅斑癥狀，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，各組紅斑評分如表2所示，數(shù)據(jù)表示為平均值±標(biāo)準(zhǔn)誤(sem)。

666、表2

667、 組別 d1 d2 d3 d4 d5 d6 d7 g1 0 0 0 0 0 0 0 g2 1.6±0.2 3.1±0.3 3.3±0.2 3.0±0.2 2.4±0.2 2.1±0.3 1.7±0.3 g3 1.6±0.2 2.1±0.3* 2.5±0.2* 1.8±0.2** 1.9±0.2* 1.6±0.2 1.5±0.3 g4 1.6±0.3 2.7±0.2 2.7±0.2* 2.4±0.2* 1.7±0.2* 1.6±0.3 1.5±0.3 g5 1.6±0.2 2.2±0.2* 2.2±0.1* 1.7±0.2** 1.7±0.2* 1.3±0.3* 1.2±0.2 g6 1.6±0.3 2.6±0.2 2.6±0.2* 2.3±0.3* 1.8±0.2* 1.5±0.3 1.2±0.3 g7 1.7±0.2 2.2±0.2* 2.5±0.2* 1.8±0.2** 1.7±0.2* 1.3±0.2* 1.2±0.2 g8 1.6±0.3 2.3±0.3* 2.6±0.3* 2.2±0.3* 1.7±0.2* 1.3±0.2* 1.3±0.2

668、*與模型對照組相比，p<0.05；**與模型對照組相比，p<0.01。

669、2.2銀屑病

670、實(shí)驗(yàn)動(dòng)物：balb/c小鼠，廣東維通利華實(shí)驗(yàn)動(dòng)物技術(shù)有限公司

671、銀屑病臨床疾病的嚴(yán)重程度使用銀屑病活動(dòng)和嚴(yán)重程度指數(shù)(psoriasisactivity?and?severity?index，pasi)評分進(jìn)行評估。小鼠pasi評分標(biāo)準(zhǔn)如下：

672、

673、模型建立：

674、剃除小鼠背部毛發(fā)，記號筆標(biāo)記出涂抹區(qū)域，小鼠背部連續(xù)多天涂抹咪喹莫特乳膏(來源：四川明欣藥業(yè)，批號：24054002)，建立銀屑病小鼠模型，每天涂抹之前使用純水去除殘留乳膏。

675、動(dòng)物分組給藥：

676、分組當(dāng)天開始給藥，定義為d1，連續(xù)給藥8天，每日一次。正常對照組和模型對照組在同等條件下僅施用溶媒。按照pasi(psoriasis?area?and?severity?index)對小鼠進(jìn)行評分。小鼠銀屑病模型的給藥方案如下：

677、 組別 藥物 動(dòng)物數(shù) 給藥劑量 給藥途徑 給藥周期 g1 正常對照組 6 - 皮膚涂抹 8天 g2 模型對照組 6 - 皮膚涂抹 8天 g3 實(shí)施例10 6 4mg/g 皮膚涂抹 8天 g4 實(shí)施例18 6 4mg/g 皮膚涂抹 8天 g5 實(shí)施例69 6 4mg/g 皮膚涂抹 8天 g6 實(shí)施例90 6 4mg/g 皮膚涂抹 8天 g7 實(shí)施例106 6 4mg/g 皮膚涂抹 8天 g8 實(shí)施例133 6 4mg/g 皮膚涂抹 8天

678、實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，模型組出現(xiàn)典型的銀屑病樣皮損：紅斑、鱗屑、皮膚增厚，空白組皮膚無異常癥狀，實(shí)施例組在實(shí)驗(yàn)?zāi)┢陲@著改善銀屑病樣皮損，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，各組pasi評分如表3所示，數(shù)據(jù)表示為平均值±標(biāo)準(zhǔn)誤(sem)。

679、表3

680、 組別 d1 d2 d3 d4 d5 d6 d7 d8 g1 0 0 0 0 0 0 0 0 g2 0 0.6±0.3 1.9±0.3 3.4±0.4 4.3±0.4 5.5±0.4 6.8±0.5 9.1±0.5 g3 0 0.5±0.3 1.7±0.3 2.8±0.3 3.6±0.4 4.3±0.4** 5.3±0.4** 6.6±0.4* g4 0 0.5±0.3 1.6±0.3 3.0±0.4 3.7±0.3 4.6±0.4* 5.5±0.4* 6.7±0.4* g5 0 0.6±0.3 1.7±0.3 3.1±0.3 3.8±0.3 4.6±0.4* 5.5±0.4* 6.6±0.4* g6 0 0.6±0.3 1.9±0.3 3.1±0.3 3.9±0.4 4.7±0.3* 5.7±0.3* 6.6±0.5* g7 0 0.5±0.3 1.8±0.3 2.6±0.3* 3.3±0.3* 4.4±0.4** 5.1±0.3** 6.4±0.5** g8 0 0.6±0.3 1.6±0.3 2.7±0.4 3.4±0.3* 4.6±0.4* 5.6±0.4* 6.7±0.5*

681、*與模型對照組相比，p<0.05；**與模型對照組相比，p<0.01。

682、2.3蕁麻疹

683、實(shí)驗(yàn)動(dòng)物：balb/c小鼠，杭州子源實(shí)驗(yàn)動(dòng)物科技有限公司

684、模型建立：

685、將小鼠隨機(jī)分組后，預(yù)先背部去毛，脫毛面積約2cm×2cm，除正常對照組外，其余各組小鼠尾靜脈注射抗二硝基苯單克隆抗體(來源：sigma-aldrich，批號：0000241402)(0.2ng/ml)進(jìn)行致敏造模，0.5ml/只。24h后，在各致敏造模組小鼠雙耳背面涂0.15％的二硝基氟苯(來源：上海麥克林，批號：c14969320)50μl進(jìn)行激發(fā)，正常對照組在同等條件下注射及涂抹生理鹽水。

686、小鼠蕁麻疹模型的給藥方案如下(正常對照組和模型對照組在同等條件下僅施用溶媒)(每日一次)：

687、 組別 藥物 動(dòng)物數(shù) 給藥劑量 給藥途徑 給藥周期 g1 正常對照組 6 - - 6天 g2 模型對照組 6 - - 6天 g3 實(shí)施例10 6 4mg/kg 皮膚涂抹 6天 g4 實(shí)施例10 6 25mg/kg 口服 6天 g5 實(shí)施例54 6 4mg/kg 皮膚涂抹 6天 g6 實(shí)施例54 6 25mg/kg 口服 6天 g7 實(shí)施例69 6 4mg/kg 皮膚涂抹 6天 g8 實(shí)施例69 6 25mg/kg 口服 6天 g9 實(shí)施例164 6 4mg/kg 皮膚涂抹 6天 g10 實(shí)施例164 6 25mg/kg 口服 6天

688、實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，模型組出現(xiàn)典型的蕁麻疹風(fēng)團(tuán)癥狀，空白組皮膚無異常癥狀，實(shí)施例組在實(shí)驗(yàn)?zāi)┢陲@著改善風(fēng)團(tuán)數(shù)量，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且實(shí)驗(yàn)后血清ige和組胺檢測結(jié)果改善顯著，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，各組風(fēng)團(tuán)數(shù)量、血清ige和組胺含量如表4所示，數(shù)據(jù)表示為平均值±標(biāo)準(zhǔn)誤(sem)。

689、小鼠ige?elisa檢測試劑盒：購自上海酶聯(lián)生物科技有限公司，批號：ml1037602。

690、小鼠組胺elisa檢測試劑盒：購自上海酶聯(lián)生物科技有限公司，批號：ml1001877。

691、酶標(biāo)檢測儀，廠家biotek，型號epoch。

692、表4

693、 組別 風(fēng)團(tuán)數(shù)量 ige含量(ug/ml) 組胺含量(ng/ml) g1 1.2±1.7 6.4±0.9 4.2±0.9 g2 15.8±1.5 23.0±2.5 9.7±1.0 g3 <![cdata[10.6±2.0^*]]> <![cdata[12.2±2.0^**]]> <![cdata[6.3±1.0^**]]> g4 <![cdata[8.4±1.0^**]]> <![cdata[11.5±2.0^**]]> <![cdata[5.8±1.0^**]]> g5 <![cdata[10.6±1.5^*]]> <![cdata[14.8±1.0^**]]> <![cdata[6.4±1.0^**]]> g6 <![cdata[6.5±1.5^**]]> <![cdata[17.3±1.5^*]]> <![cdata[6.9±1.0^**]]> g7 <![cdata[11.4±2.0^*]]> <![cdata[15.2±2.0^**]]> 7.4±1.0* g8 <![cdata[10.0±2.0^*]]> <![cdata[11.5±2.0^**]]> <![cdata[5.8±1.0^**]]> g9 9.7±2.0* <![cdata[14.9±2.0^**]]> <![cdata[6.5±1.0^**]]> g10 <![cdata[8.8±2.0^**]]> <![cdata[10.5±2.0^**]]> <![cdata[5.6±1.0^**]]>

694、*與模型對照組比較，p<0.05；**與模型對照組比較，p<0.01。

695、2.4特應(yīng)性皮炎

696、實(shí)驗(yàn)動(dòng)物：balb/c小鼠，廣東維通利華實(shí)驗(yàn)動(dòng)物技術(shù)有限公司

697、模型建立：

698、使用mc903(卡泊三醇)(來源：陶術(shù)，批號：235760)涂抹于小鼠右耳，每日1次，持續(xù)14天。

699、動(dòng)物分組及給藥：

700、在d1天誘導(dǎo)前將動(dòng)物隨機(jī)分為6組。模型對照組在同等條件下僅施用溶媒。按如下組別進(jìn)行給藥：

701、 組別 組別說明 給藥劑量(mg/kg) 給藥頻率(次/day) 給藥方式 動(dòng)物數(shù)量 g1 模型對照組 - - - 5 g2 實(shí)施例10 50 bid p.o. 5 g3 實(shí)施例41 50 bid p.o. 5 g4 實(shí)施例54 50 bid p.o. 5 g5 實(shí)施例85 50 bid p.o. 5 g6 實(shí)施例116 50 bid p.o. 5

702、注：bid，每天2次；p.o.，口服給藥。

703、實(shí)驗(yàn)期間對小鼠右耳厚度進(jìn)行測量，結(jié)果顯示發(fā)現(xiàn)各實(shí)施例組與模型組對比，小鼠右耳厚度均下降，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，數(shù)據(jù)表示為平均值±標(biāo)準(zhǔn)誤(sem)。

704、

705、*與模型對照組比較，p<0.05；**與模型對照組比較，p<0.01。

706、2.5炎癥性腸病(ibd)

707、實(shí)驗(yàn)動(dòng)物：c57bl/6小鼠，廣東維通利華實(shí)驗(yàn)動(dòng)物技術(shù)有限公司

708、模型建立和分組：

709、使用c57bl/6小鼠，配制3％dss(葡聚糖硫酸鈉)(來源：mpbio，批號：yd11024)水溶液，作為小鼠飲用水。

710、 組別 組別說明 給藥劑量 處理方式 給藥方式 動(dòng)物數(shù)量 g1 正常對照組 - 不含dss的飲用水 - 6 g2 模型對照組 - 3％dss飲用水，連續(xù)7天 - 6 g3 實(shí)施例7 20mg/kg 3％dss飲用水+qd連續(xù)7天 p.o. 6 g4 實(shí)施例13 20mg/kg 3％dss飲用水+qd連續(xù)7天 p.o. 6 g5 實(shí)施例19 20mg/kg 3％dss飲用水+qd連續(xù)7天 p.o. 6 g6 實(shí)施例54 20mg/kg 3％dss飲用水+qd連續(xù)7天 p.o. 6 g7 實(shí)施例105 20mg/kg 3％dss飲用水+qd連續(xù)7天 p.o. 6 g8 實(shí)施例164 20mg/kg 3％dss飲用水+qd連續(xù)7天 p.o. 6

711、注：qd，每天1次；p.o.，口服給藥；溶媒為配制實(shí)施例的給藥溶媒。

712、實(shí)驗(yàn)期間，每日定時(shí)稱重動(dòng)物，觀察動(dòng)物狀態(tài)(包括糞便、死亡情況)，通過dai評分評估藥效。dai評分細(xì)則：糞便正常0分、糞便稀軟但有形1分、糞便稀軟2分、糞便稀軟泛濕3分、糞便便溏4分；無隱血0-1分、隱血陽性2分、便血可見3分、嚴(yán)重的便血4分；體重不降低或增加0分、體重降低1％-5％1分、體重降低6％-10％2分、體重降低11％-15％3分、體重降低超過15％4分。3項(xiàng)總分相加即為dai總分，隔天稱重并評分。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，給藥組表現(xiàn)出顯著的藥效，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，dai評分見表5，數(shù)據(jù)表示為平均值±標(biāo)準(zhǔn)誤(sem)：

713、表5

714、

715、*與模型對照組比較，p<0.05；**與模型對照組比較，p<0.01；***與模型對照組比較，p<0.001。

716、2.6變應(yīng)性鼻炎

717、實(shí)驗(yàn)動(dòng)物：balb/c小鼠，廣東維通利華實(shí)驗(yàn)動(dòng)物技術(shù)有限公司

718、模型建立

719、分組當(dāng)天開始造模，當(dāng)天定義為m1，除正常組外，所有造模組每只小鼠腹腔注射250ug與5mg氫氧化鋁/ml的ova(卵清蛋白)(來源：上海麥克林，批號：c16255388)混合致敏液，而正常對照組給予等量的無菌pbs溶液，注射時(shí)間周期為m1、m7、m14。自m21起，每天滴鼻一次連續(xù)激發(fā)7天，激發(fā)液為50mg/ml的ova溶液，每次每側(cè)鼻孔滴入體積10ul，正常對照組不進(jìn)行滴鼻。

720、動(dòng)物分組給藥

721、滴鼻激發(fā)當(dāng)天開始給藥，定義為d1，連續(xù)給藥7天，每日一次。正常對照組和模型對照組在同等條件下僅施用溶媒。小鼠變應(yīng)性鼻炎模型的給藥方案如下：

722、

723、

724、評價(jià)指標(biāo)

725、鼻炎癥狀評分

726、給藥期每天對滴鼻激發(fā)后10min記錄各組的噴嚏次數(shù)。

727、實(shí)驗(yàn)期間，變應(yīng)性鼻炎模型小鼠出現(xiàn)典型癥狀：呼吸急促，抓撓耳鼻，打噴嚏等。相比模型組，實(shí)施例組能顯著減少打噴嚏次數(shù)，各組計(jì)數(shù)結(jié)果如表6所示，單位為(噴嚏次數(shù)/只)，數(shù)據(jù)表示為平均值±標(biāo)準(zhǔn)誤(sem)。

728、表6

729、 組別 d1 d2 d3 d4 d5 d6 d7 g1 0 0 0 0 0 0 0 g2 1.7 4.0 13.0 14.7 22.2 27.7 20.0 g3 2.5 3.3 10.2 14.5 11.3 15.8 13.2 g4 2.0 1.4 14.6 7.8 9.1 13.0 10.4 g5 1.5 4.7 15.2 13.5 9.8 14.0 12.0 g6 2.8 3.1 10.2 14.9 10.7 16.1 13.4 g7 2.4 1.3 14.5 7.6 7.2 13.4 14.8 g8 1.5 3.7 15.2 12.5 10.8 13.0 15.2

730、備注：單位為噴嚏次數(shù)/只。

731、ige檢測

732、解剖前進(jìn)行眼球取血，收集小鼠血液后，4℃1800r/min離心15min后取上層血清分裝于-80℃保存待測，同時(shí)采集鼻腔灌洗液、氣管組織，以上三種樣品使用elisa法檢測(來源：上海酶聯(lián)生物科技有限公司，批號：ml1037602)ige含量。

733、ige檢測(酶標(biāo)檢測儀，廠家biotek，型號epoch)：相比模型組，實(shí)施例組能顯著降低外周血、鼻腔灌洗液及氣管組織中ige含量，各組外周血、灌洗液、氣管組織結(jié)果如表7所示。

734、表7

735、

736、*與模型對照組相比，p<0.05；**與模型對照組比較，p<0.01。

737、2.7哮喘

738、實(shí)驗(yàn)動(dòng)物：balb/c小鼠，廣東維通利華實(shí)驗(yàn)動(dòng)物技術(shù)有限公司

739、模型建立

740、分組當(dāng)天開始造模，當(dāng)天定義為m1，除正常組外，所有造模組每只小鼠腹腔注射500ug與5mg氫氧化鋁/ml的ova(卵清蛋白)(來源：上海麥克林，批號：c16255388)混合致敏液，而正常對照組給予等量的無菌pbs溶液，注射周期為m1、m7、m14。自m21起，連續(xù)霧化激發(fā)7天，激發(fā)液為20mg/ml的ova(卵清蛋白)溶液，每次霧化激發(fā)30min，正常對照組不進(jìn)行霧化。

741、動(dòng)物分組給藥

742、m21天開始給藥，定義為d1，連續(xù)給藥7天，每日一次。正常對照組和模型對照組在同等條件下僅施用溶媒。小鼠哮喘模型的給藥方案如下：

743、 組別 藥物 動(dòng)物數(shù) 給藥劑量 給藥途徑 給藥周期 g1 正常對照組 6 - po 7天 g2 模型對照組 6 - po 7天 g3 實(shí)施例5 6 5mg/kg po 7天 g4 實(shí)施例37 6 5mg/kg po 7天 g?5 實(shí)施例117 6 5mg/kg po 7天 g?6 實(shí)施例144 6 5mg/kg po 7天

744、評價(jià)指標(biāo)

745、支氣管肺泡灌洗(balf)細(xì)胞分類計(jì)數(shù)

746、用生理鹽水輕柔灌洗肺臟2次，收集balf?；厥盏腷alf在4℃條件保存，用全自動(dòng)血液分析儀檢測細(xì)胞分類計(jì)數(shù)(來源：廠家sysmex，型號xn-1000)。實(shí)驗(yàn)期間，哮喘模型小鼠出現(xiàn)典型癥狀：呼吸急促，抓撓耳鼻等。相比模型組，實(shí)施例組能顯著減少肺泡灌洗液中炎性細(xì)胞數(shù)量，各組肺泡灌洗液細(xì)胞分類計(jì)數(shù)結(jié)果如表8所示，數(shù)據(jù)表示為平均值±標(biāo)準(zhǔn)誤(sem)。

747、表8

748、

749、*與模型對照組相比，p<0.05；**與模型對照組相比，p<0.01；***與模型對照組相比，p<0.001。

750、血清檢測ige檢測

751、解剖前進(jìn)行眼球取血，收集小鼠血液后，4℃1800r/min離心15min后取上層血清分裝于-80℃保存待測，同時(shí)采集肺泡灌洗液、肺組織，以上三種樣品使用elisa法檢測(來源：上海酶聯(lián)生物科技有限公司，批號：ml1037602)ige含量。相比模型組，實(shí)施例組能顯著降低外周血、肺泡灌洗液及肺組織中ige含量，各組外周血、灌洗液、肺組織ige含量結(jié)果如表9所示，數(shù)據(jù)表示為平均值±標(biāo)準(zhǔn)誤(sem)。

752、表9

753、 組別 外周血ige濃度(ng/ml) 肺泡灌洗液ige濃度(ng/ml) 肺組織ige濃度(ng/ml) g1 10.3±3.0 1.9±0.4 7.1±1.9 g2 22.6±2.0 33.5±1.7 58.3±3.0 g3 15.6±5.8* 12.8±0.9** 39.8±2.4* g4 14.7±4.3* 12.1±1.8** 37.2±3.5** g5 12.1±3.2** 14.8±3.5** 48.9±4.6* g6 11.9±2.3** 6.3±1.7*** 32.8±4.1***

754、備注：*：與模型對照組相比，p<0.05，**：與模型對照組相比，p<0.01，***：與模型對照組相比，p<0.001。

755、酶標(biāo)檢測儀，廠家biotek，型號epoch。

756、以上所提供的實(shí)施例并非用以限制本發(fā)明所涵蓋的范圍，所描述的步驟也不是用以限制其執(zhí)行順序。在本公開的基礎(chǔ)上，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以結(jié)合現(xiàn)有現(xiàn)有技術(shù)對本發(fā)明做顯而易見的改進(jìn)，其亦落入本發(fā)明權(quán)利要求書所界定的保護(hù)范圍之內(nèi)。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路