本發(fā)明的實施例提供一種多環(huán)類間變性淋巴瘤激酶抑制劑、其藥學(xué)上可接受的鹽或其立體異構(gòu)體，這些化合物的制備方法，含有這些化合物的藥物制劑和藥物組合物，以及該化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其立體異構(gòu)體在制備治療和/或預(yù)防由間變性淋巴瘤激酶介導(dǎo)的癌癥或非癌性相關(guān)疾病的藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、間變性淋巴瘤激酶(anaplastic?lymphoma?kinase，alk)是受體酪氨酸激酶家族成員，可通過自身磷酸化募集下游蛋白，進而表達(dá)特定的基因，調(diào)節(jié)細(xì)胞代謝和生長。間變性淋巴瘤激酶最早發(fā)現(xiàn)于間變性大細(xì)胞淋巴瘤(anaplastic?large?cell?lymphoma，alcl)中，后來發(fā)現(xiàn)在非小細(xì)胞肺癌(nsclc)中亦有高表達(dá)。

2、alk在某些alcl/nsclc中的異常表達(dá)來源于不同的染色體易位。這些染色體易位均可產(chǎn)生相應(yīng)的融合蛋白。對這些融合基因分析表明，它們都含有alk基因3’端編碼胞內(nèi)激酶區(qū)的基因序列，而與alk融合的基因片段均含啟動子元件及編碼介導(dǎo)自身二聚化的序列，從而導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)具有alk激酶活性的融合蛋白高表達(dá)及過度激活，引起細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化。所以，alk胞內(nèi)激酶區(qū)的活性及相應(yīng)的信號傳導(dǎo)途徑是導(dǎo)致alcl形成的重要分子機制。ros1是目前繼alk之后在肺腺癌中研究比較火熱的靶向基因。ros1是受體酪氨酸激酶家族的一員，ros1在nsclc中的發(fā)病率為1.7％左右。ros1和間變性淋巴瘤激酶alk之間在氨基酸激酶結(jié)構(gòu)域范圍內(nèi)有49％的同源性，并且在atp結(jié)合位點77％的存在同一性，這使得運用alk激酶抑制劑治療ros1重排陽性的nsclc成為可能。

3、由此可見，研發(fā)針對alk/ros1的小分子抑制劑，可以有效地降低突變的alk/ros1基因?qū)ο掠蔚鞍椎挠绊?，進而影響到腫瘤細(xì)胞侵襲、增殖等效應(yīng)，最終影響腫瘤細(xì)胞的生長，起到抗腫瘤的作用。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、為開發(fā)針對alk的小分子抑制劑，本發(fā)明的實施例提供了對治療和/或預(yù)防alk介導(dǎo)的癌癥或非癌性相關(guān)疾病具有良好效果的多環(huán)類間變性淋巴瘤激酶抑制劑。技術(shù)方案為如下：

2、方案1.通式(ⅰ)所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其立體異構(gòu)體：

3、

4、其中，

5、r1選自-so2r5或-so2nrr5；

6、r2、r6、r7分別獨立地選自氫、鹵素、硝基、氰基、氨基、羥基、羧基、c1-6烷基、c1-6烷氧基、鹵代c1-6烷基、鹵代c1-6烷氧基、羥基c1-6烷基、氨基c1-6烷基、c1-6烷氧基c1-6烷基；

7、r3選自任選被1-3個取代基w取代的5-6元雜芳基，或任選被1-3個取代基w取代的3-8元雜環(huán)基；

8、或者r2和r7連同其連接的碳原子形成任選被1-3個取代基w1取代的5-6元環(huán)烷基、5-6元雜環(huán)基、苯基或5-6元雜芳基；

9、或者r2和r3連同其連接的碳原子形成任選被1-3個取代基w2取代的5-6元環(huán)烷基、5-6元雜環(huán)基、苯基或5-6元雜芳基；

10、r4選自氫、鹵素、氰基、硝基、氨基、羥基、羧基、c2-8烯基、c2-8炔基、c1-6烷氧基、c1-6烷基、鹵代c1-6烷基、鹵代c1-6烷氧基、c1-6烷基氨基、c1-6烷基羰基或c1-6烷基羰基氧基；

11、或者r4和r6連同其連接的碳原子形成任選被1-3個取代基w3取代的5-6元環(huán)烷基、5-6元雜環(huán)基、苯基或5-6元雜芳基；

12、w、w1、w2、w3分別獨立地選自羥基、氨基、羧基、氰基、硝基、鹵素、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷基氨基、(c1-6烷基)2氨基、鹵代c1-6烷基、鹵代c1-6烷氧基、c1-6烷基羰基、c1-6烷基羰基氧基、c1-6烷基磺酰氨基、c1-6烷基氨基磺?；騝1-6烷基磺?；?；

13、r選自氫、c1-6烷基、羥基c1-6烷基或3-8元碳環(huán)；

14、r5選自氫、羥基c1-6烷基或3-8元碳環(huán)；

15、環(huán)a選自含2個o、s和/或n原子的5-6元雜環(huán)基；

16、q選自羥基、氨基、羧基、氰基、硝基、鹵素、c1-6烷基、c1-6烷氧基；

17、n為0-5的整數(shù)；

18、m為0、1或2。

19、方案2.如方案1所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其立體異構(gòu)體：

20、其中，r1選自-so2r5；

21、r5選自氫或羥基c1-6烷基。

22、方案3.如方案1或2所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其立體異構(gòu)體：

23、其中，r2、r6、r7分別獨立地選自氫、鹵素、硝基、氰基、氨基、羥基、羧基、c1-6烷基、c1-6烷氧基。

24、方案4.如方案1或2所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其立體異構(gòu)體：

25、其中，r2、r6、r7分別獨立地選自氫、鹵素、硝基、氰基、氨基、羥基、羧基、c1-4烷基、c1-4烷氧基。

26、方案5.如方案1或2所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其立體異構(gòu)體：

27、其中，r2、r6、r7分別獨立地選自氫原子、鹵素原子、硝基、氰基、氨基、羥基、羧基、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基。

28、方案6.如方案1或2所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其立體異構(gòu)體：

29、其中，r2、r6、r7分別獨立地選自氫、c1-4烷基、c1-4烷氧基。

30、方案7.如方案1-6任一項所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其立體異構(gòu)體：

31、其中，r3選自任選被1-2個取代基w取代的含1-2個n原子的4-6元雜環(huán)基；w選自羥基、氨基、羧基、氰基、硝基、鹵素原子、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷基氨基、(c1-6烷基)2氨基、鹵代c1-6烷基、鹵代c1-6烷氧基。

32、方案8.如方案1-6任一項所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其立體異構(gòu)體：

33、其中，r3選自任選被1-2個取代基w取代的吡啶基、二氫吡啶基、四氫吡啶基、氮雜環(huán)丁烷基、吡咯基、二氫吡咯基、四氫吡咯基、吡唑基、二氫吡唑基、四氫吡唑基、咪唑基、二氫咪唑基、四氫咪唑基、嘧啶基、二氫嘧啶基、四氫嘧啶基、哌啶基、哌嗪基或嗎啉基。

34、方案9.如方案1-6任一項所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其立體異構(gòu)體：

35、其中，r3選自吡啶基、二氫吡啶基、四氫吡啶基、吡咯基、二氫吡咯基、四氫吡咯基、氮雜環(huán)丁烷基、哌啶基、哌嗪基或嗎啉基。

36、方案10.如方案1-6任一項所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其立體異構(gòu)體：

37、其中，r3選自氮雜環(huán)丁烷基、四氫吡咯基、哌啶基、哌嗪基或嗎啉基。

38、方案11.如方案1-6任一項所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其立體異構(gòu)體：

39、其中，r4選自氫、鹵素、氰基、硝基、氨基、羥基、羧基、c1-6烷氧基、c1-6烷基、鹵代c1-6烷基、鹵代c1-6烷氧基。

40、方案12.如方案1-6任一項所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其立體異構(gòu)體：

41、其中，r4選自氫、鹵素、氰基、c1-6烷氧基、c1-6烷基、鹵代c1-6烷基、鹵代c1-6烷氧基。

42、方案13.如方案1-6任一項所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其立體異構(gòu)體：

43、其中，r4選自鹵素，優(yōu)選氟原子、溴原子或氯原子。

44、方案14.如方案1-13任一項所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其立體異構(gòu)體：

45、其中，r選自氫、c1-6烷基或羥基c1-6烷基；

46、r5選自氫或羥基c1-6烷基。

47、方案15.如方案1-13任一項所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其立體異構(gòu)體：

48、其中，r選自c1-4烷基或羥基c1-4烷基；

49、r5選自羥基c1-4烷基。

50、方案16.如方案1-13任一項所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其立體異構(gòu)體：

51、其中，r選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、羥基甲基、羥基乙基、羥基丙基、羥基異丙基、羥基丁基、羥基異丁基或羥基叔丁基；

52、r5選自羥基甲基、羥基乙基、羥基丙基、羥基異丙基、羥基丁基、羥基異丁基或羥基叔丁基。

53、方案17.如方案1-16任一項所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其立體異構(gòu)體：

54、其中，環(huán)a選自含2個o原子的5-6元雜環(huán)基；

55、q選自羥基、氨基、羧基、氰基、硝基、鹵素或c1-6烷基；

56、n為0-4的整數(shù)；

57、m為0、1或2。

58、方案18.如方案1-16任一項所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其立體異構(gòu)體：

59、其中，環(huán)a選自含2個o原子的6元雜環(huán)基；

60、q選自羥基、氨基、羧基、氰基、硝基、鹵素或c1-4烷基；

61、n為0-3的整數(shù)；

62、m為0、1或2。

63、方案19.如方案1-16任一項所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其立體異構(gòu)體：

64、其中，環(huán)a選自含2個o原子的6元雜環(huán)基；

65、q選自羥基、氨基、羧基、氰基、硝基、鹵素原子、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基或叔丁基；

66、n為1、2、3；

67、m為0、1或2。

68、方案20.如方案1-19任一項所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其立體異構(gòu)體：

69、其中，r1選自-so2r5或-so2nrr5；

70、r2、r6、r7分別獨立地選自氫、鹵素、硝基、氰基、氨基、羥基、羧基或c1-6烷基、c1-6烷氧基；

71、r3選自任選被1-3個取代基w取代的5-6元含氮雜芳基，或任選被1-2個取代基w取代的4-6元含氮雜環(huán)基；w選自羥基、氨基、羧基、氰基、硝基、鹵素原子、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷基氨基、(c1-6烷基)2氨基、鹵代c1-6烷基、鹵代c1-6烷氧基；

72、r4選自氫、鹵素、氰基、硝基、氨基、羥基、羧基、c1-6烷氧基、c1-6烷基、鹵代c1-6烷基、鹵代c1-6烷氧基；

73、r選自氫、c1-6烷基或羥基c1-6烷基；

74、r5選自氫或羥基c1-6烷基；

75、環(huán)a選自含2個o原子的5-6元雜環(huán)基；

76、q選自羥基、氨基、羧基、氰基、硝基、鹵素或c1-6烷基；

77、n為0-4的整數(shù)；

78、m為0、1或2。

79、方案21.如方案1-20任一項所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其立體異構(gòu)體：

80、r1選自-so2r5或-so2nrr5；

81、r2、r6、r7分別獨立地選自氫、鹵素、硝基、氰基、氨基、羥基、羧基、c1-4烷基、c1-4烷氧基；

82、r3選自任選被1-2個取代基w取代的吡啶基、二氫吡啶基、四氫吡啶基、氮雜環(huán)丁烷基、吡咯基、二氫吡咯基、四氫吡咯基、吡唑基、二氫吡唑基、四氫吡唑基、咪唑基、二氫咪唑基、四氫咪唑基、嘧啶基、二氫嘧啶基、四氫嘧啶基、哌啶基、哌嗪基或嗎啉基；

83、r4選自鹵素；

84、r選自c1-4烷基或羥基c1-4烷基；

85、r5選自羥基c1-4烷基；

86、環(huán)a選自含2個o原子的6元雜環(huán)基；

87、q選自羥基、氨基、羧基、氰基、硝基、鹵素或c1-4烷基；

88、n為0-3的整數(shù)；

89、m為0、1或2。

90、方案22.如方案1-21任一項所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其立體異構(gòu)體：

91、其中，r1選自-so2r5；

92、r2、r6、r7分別獨立地選自氫原子、鹵素原子、硝基、氰基、氨基、羥基、羧基、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基；

93、r3選自吡啶基、二氫吡啶基、四氫吡啶基、吡咯基、二氫吡咯基、四氫吡咯基、氮雜環(huán)丁烷基、哌啶基、哌嗪基或嗎啉基；

94、r4選自氟原子、溴原子或氯原子；

95、r5選自羥基甲基、羥基乙基、羥基丙基、羥基異丙基、羥基丁基、羥基異丁基或羥基叔丁基；

96、環(huán)a選自含2個o原子的6元雜環(huán)基；

97、q選自羥基、氨基、羧基、氰基、硝基、鹵素、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基或叔丁基；

98、n為1、2、3；

99、m為0、1或2。

100、方案23.如方案1-22任一項所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其立體異構(gòu)體，具有式(ii)所述的結(jié)構(gòu)：

101、

102、其中，r2、r3、r4、r5、r6、r7、q、m和環(huán)a的定義如前述技術(shù)方案任一項所述。

103、方案23-1.如方案1-22任一項所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其立體異構(gòu)體，具有式(ii’)所述的結(jié)構(gòu)：

104、

105、其中，r2、r3、r4、r5、r6、r7、q、m的定義如前述技術(shù)方案任一項所述。

106、方案24.如方案1-22任一項所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其立體異構(gòu)體，具有式(iii)所述的結(jié)構(gòu)：

107、

108、r2、r3、r4、r6、r7、環(huán)a、q、m的定義如前述技術(shù)方案任一項所述。

109、方案25.如方案1-22任一項所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其立體異構(gòu)體，具有式(iv)所述的結(jié)構(gòu)：

110、

111、其中，r2、r3、r4、r6、r7、q、m的定義如前述技術(shù)方案任一項所述。

112、方案26.如方案1-22任一項所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其立體異構(gòu)體，具有式(v)所述的結(jié)構(gòu)：

113、

114、其中，r2、r3、r4的定義如前述技術(shù)方案任一項所述。

115、方案27.如方案1-26任一項所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其立體異構(gòu)體：

116、其中，r2、r6、r7分別獨立地選自氫、c1-4烷基、c1-4烷氧基；

117、r3選自氮雜環(huán)丁烷基、四氫吡咯基、哌啶基、哌嗪基或嗎啉基；

118、r4選自氟原子、溴原子或氯原子；

119、r5選自羥基甲基、羥基乙基、羥基丙基、羥基異丙基、羥基丁基、羥基異丁基或羥基叔丁基。

120、本發(fā)明實施例中的部分化合物

121、

122、