本發(fā)明屬于藥物學領域，涉及藥物合成和藥理學領域。更具體而言，涉及含有二硫鍵的大環(huán)脂肽類化合物、其藥物組合物及其制備方法和在制備抗感染藥物中的用途。

背景技術：

1、抗生素的過度使用和濫用導致細菌耐藥性迅速發(fā)展，嚴重威脅人類健康，已經成為全球性的公共衛(wèi)生危機，而近十余年來，大型制藥公司對新型抗菌藥物研發(fā)投入大幅減少，使得新結構新機制抗菌藥物研發(fā)相對滯后，更進一步助長了細菌耐藥性的加劇和蔓延。

2、相對于革蘭氏陽性菌，革蘭氏陰性菌耐藥性問題更為突出，尤其是多重耐藥(multi-drug?resistance,mdr)和廣泛耐藥(extensively?drug?resistant,xdr)革蘭氏陰性菌引起的感染，已成為全球衛(wèi)生機構面臨的主要挑戰(zhàn)。who在2017年發(fā)布首份抗生素耐藥“重點病原體”清單，最高級別危急類的三種均為革蘭氏陰性菌，如碳青霉烯類耐藥的鮑曼不動桿菌，銅綠假單胞菌以及腸桿菌，這些細菌導致的感染極其難治。然而，近50年來，無一款對耐藥革蘭氏陰性菌有效的新結構新機制的抗菌藥物上市，目前處于臨床研究階段的抗耐藥陰性菌藥物也幾乎都是基于現(xiàn)有藥物的改進或升級換代，無法避免交叉耐藥，且抗菌譜窄，這些狀況導致世界范圍內針對耐藥陰性菌感染正面臨無藥可用的困境。因此研發(fā)對多藥耐藥菌，特別是對耐藥革蘭氏陰性菌有效的全新作用機制的廣譜抗菌藥物具有巨大的科學和社會意義。

3、細菌信號肽酶是一種重要的膜結合蛋白酶，對細菌前體蛋白跨越細胞質膜轉位后的信號序列進行切割去除，對細菌自身生存至關重要。芳香霉素屬于大環(huán)脂肽類化合物，是一類細菌信號肽酶i(spase?i)抑制劑，其新穎的化學結構、獨特的入膜方式和全新的作用機制，使得這類化合物對臨床分離敏感和耐藥的革蘭氏陰性菌均表現(xiàn)出較強的抗菌活性，且與臨床已有抗菌藥物不存在交叉耐藥，極具發(fā)展前景。

4、基因泰克等公司報道了一系列大環(huán)脂肽類化合物，最具代表化合物g0775目前正在進行臨床前研究，但是，g0775存在抗菌譜較窄的問題，對大腸桿菌和肺炎克雷伯桿菌表現(xiàn)出較好的活性，對鮑曼不動桿菌和銅綠假單胞菌的活性卻較差，且g0775在動物體內代謝很不理想，在一定程度上限制了其作為治療系統(tǒng)性感染藥物的可能性。

5、因此，本領域需要一種更廣的抗菌譜，更強的體內外抗菌活性，更好的動物體內代謝性質的抗菌化合物。

技術實現(xiàn)思路

1、本發(fā)明將提供一類新型大環(huán)脂肽類化合物，本發(fā)明化合物具有更廣的抗菌譜，更強的體內外抗菌活性，更好的動物體內代謝性質，明顯優(yōu)于現(xiàn)有同類化合物。

2、本發(fā)明的目的在于提供一種抗菌譜廣，具備優(yōu)異的體外抗菌活性(尤其是針對鮑曼不動桿菌和銅綠假單胞菌)，優(yōu)良的體內藥代性質，和優(yōu)異的體內藥效的新型大環(huán)脂肽類化合物及其制備方法和用途。

3、在本發(fā)明的第一方面，提供了一種如通式(i)所示的大環(huán)脂肽類化合物或其藥學上可接受的鹽：

4、

5、其中，

6、r1為羥基、氨基、

7、r2和r3各自獨立地為h或取代或未取代的c1-c6烷基；或者，r2和r3與其相鄰的碳原子可連接形成3-7元環(huán)烷環(huán)或3-7元雜烷環(huán)；其中，所述c1-c6烷基任選地被以下基團中的一個或多個取代：c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、鹵素和氨基；

8、n為0、1、2、3、4、5或6；

9、r4為h、取代或未取代的c1-c10烷基、取代或未取代的3-8元環(huán)烷基或取代或未取代的c6-c10芳基，所述c1-c10烷基、3-8元環(huán)烷基、c6-c10芳基任選地被以下基團中的一個或多個取代：苯基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、鹵素、c1-c6烷氧基、c1-c6烷硫基和c1-c6烷硅基；

10、x為取代或未取代的c6-c10芳環(huán)或取代或未取代的3-8元芳雜環(huán)，所述c6-c10芳環(huán)或3-8元芳雜環(huán)任選地被以下基團中的一個或多個取代：c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、鹵素和氨基；

11、y為取代或未取代的c6-c10芳環(huán)或取代或未取代的3-8元芳雜環(huán)，所述c6-c10芳環(huán)或3-8元芳雜環(huán)任選地被以下基團中的一個或多個取代：c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、鹵素和氨基。

12、在另一優(yōu)選例中，所述化合物中的手性碳原子的構型為r型或s型。

13、在另一優(yōu)選例中，所述大環(huán)脂肽類化合物具有如通式(ii)所示的結構：

14、

15、其中，r1、r2、r3、r4、x、y、n如本文所述。

16、在另一優(yōu)選例中，r1為羥基、

17、在另一優(yōu)選例中，r1為

18、在另一優(yōu)選例中，r2和r3各自獨立地為h或取代或未取代的c1-c4烷基。

19、在另一優(yōu)選例中，r2和r3各自獨立地為h或c1-c3烷基。

20、在另一優(yōu)選例中，r2和r3各自獨立地為h或甲基。

21、在另一優(yōu)選例中，r2和r3各自獨立地為h、r-甲基或s-甲基。

22、在另一優(yōu)選例中，r2和r3與其相鄰的碳原子可連接形成3-4元環(huán)烷環(huán)或3-4元雜烷環(huán)。

23、在另一優(yōu)選例中，r2和r3與其相鄰的碳原子可連接形成環(huán)丙烷或環(huán)丁烷。

24、在另一優(yōu)選例中，n為0、1、2或3。

25、在另一優(yōu)選例中，r4為取代或未取代的c1-c8烷基、取代或未取代的3-8元環(huán)烷基或取代或未取代的6元芳基，所述c1-c8烷基、3-8元環(huán)烷基、6元芳基任選地被以下中的一個或多個取代：苯基、c2-c4烯基、c2-c4炔基、鹵素、c1-c4烷氧基、c1-c4烷硫基和c1-c4烷硅基。

26、在另一優(yōu)選例中，r4為c1-c8烷基(優(yōu)選c1-c6烷基)、3-6元環(huán)烷基或6元芳基，其中所述c1-c8烷基任選地被鹵素取代。

27、在另一優(yōu)選例中，r4為c1-c6烷基，優(yōu)選為c1-c4烷基，更優(yōu)選為叔丁基。

28、在另一優(yōu)選例中，x為取代或未取代的3-8元含氮芳雜環(huán)，所述3-8元含氮芳雜環(huán)任選地被以下基團中的一個或多個取代：c1-c6烷基、鹵素和氨基。

29、在另一優(yōu)選例中，x為取代或未取代的含有1-2個氮原子的5-6元芳雜環(huán)，所述芳雜環(huán)任選地被以下基團中的一個或多個取代：c1-c3烷基和鹵素。

30、在另一優(yōu)選例中，x為取代或未取代的嘧啶或吡啶。

31、在另一優(yōu)選例中，x為其中“*”表示靠近酰胺的連接位點，ra、rb各自獨立地為h、鹵素或c1-c4烷基。

32、在另一優(yōu)選例中，x為其中“*”表示靠近酰胺的連接位點。

33、在另一優(yōu)選例中，y為取代或未取代的苯環(huán)，所述苯環(huán)任選地被以下中的一個或多個取代：c1-c6烷基和鹵素。

34、在另一優(yōu)選例中，y為其中“*”表示靠近二硫鍵的連接位點，rc為h、鹵素或c1-c4烷基。

35、在另一優(yōu)選例中，y為其中“*”表示靠近二硫鍵的連接位點。

36、在另一優(yōu)選例中，所述大環(huán)脂肽類化合物具有如通式(iii)所示的結構：

37、

38、其中，r2、r3、r4、n如本文所述；

39、ra、rb、rc各自獨立地為h、鹵素或c1-c4烷基。

40、在另一優(yōu)選例中，r1、r2、r3、r4、x、y、n各自獨立地為實施例1-56中的化合物的對應基團。

41、在另一優(yōu)選例中，所述如通式(i)所示的大環(huán)脂肽類化合物的藥學上可接受的鹽是指所述化合物與有機酸或無機酸形成的鹽，其中所述無機酸選自鹽酸、硫酸、氫溴酸、磷酸、硝酸，所述有機酸選自甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、檸檬酸、蘋果酸、富馬酸、酒石酸、甲磺酸、苯甲磺酸。

42、在另一優(yōu)選例中，所述如通式(i)所示的大環(huán)脂肽類化合物的藥學上可接受的鹽是三氟乙酸鹽、鹽酸鹽或硫酸鹽，優(yōu)選四三氟乙酸鹽、四鹽酸鹽或二硫酸鹽。

43、在另一優(yōu)選例中，所述如通式(i)所示的大環(huán)脂肽類化合物選自下組：

44、

45、

46、

47、

48、

49、

50、在本發(fā)明的第二方面，提供了一種藥物組合物，包括：如通式(i)所示的大環(huán)脂肽類化合物或其藥學上可接受的鹽的一種或多種，和藥學上可接受的載體。

51、在本發(fā)明的第三方面，提供了一種如本發(fā)明第一方面所述的如通式(i)所示的大環(huán)脂肽類化合物或其藥學上可接受的鹽在制備藥物組合物中的用途，所述藥物組合物用于預防和/或治療感染性疾病。

52、在另一優(yōu)選例中，所述感染性疾病為多藥耐藥菌引起的感染性疾病。

53、在另一優(yōu)選例中，所述感染性疾病選自下組：因細菌引起的皮膚、軟組織或上呼吸道感染，以及細菌引起的肺炎、腦膜炎、心內膜炎或敗血癥。

54、在另一優(yōu)選例中，所述多藥耐藥菌為革蘭氏陰性菌。

55、在另一優(yōu)選例中，所述多藥耐藥菌選自下組：大腸桿菌、肺炎克雷伯桿菌、鮑曼不動桿菌、銅綠假單胞菌，或其組合。

56、在本發(fā)明的第四方面，提供了一種預防和/或治療感染性疾病的方法，所述方法包括步驟：將如本發(fā)明第一方面所述的如通式(i)所示的大環(huán)脂肽類化合物或其藥學上可接受的鹽施用于有此需要的對象。

57、在另一優(yōu)選例中，所述對象為人或非人哺乳動物。

58、應理解，在本發(fā)明范圍內中，本發(fā)明的上述各技術特征和在下文(如實施例)中具體描述的各技術特征之間都可以互相組合，從而構成新的或優(yōu)選的技術方案。限于篇幅，在此不再一一累述。