專利名稱：2,5-二芳基-1,3,4-噁二唑類化合物及其制備和應用的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種2，5- 二芳基-1，3，4-噁二唑類化合物及其制備和應用，應用是指可將其作為果糖-I，6- 二磷酸酯酶(簡稱FBPase)抑制劑，屬于醫(yī)藥技術領域。
背景技術：
糖尿病是嚴重威脅人類健康的重大疾病之一。流行病學的統(tǒng)計數據表明至2010年，全世界糖尿病患者約2. 85億，且近年來發(fā)病人數呈快速增長態(tài)勢，預計到2030年，患病人數可能達到2010年的兩倍。同樣來自2010年的統(tǒng)計數據，中國的糖尿病患者數超過了9200萬，即成年人中大約有十分之一患有糖尿病，且另有I. 48億人臨床顯示出初期癥狀，成為了糖尿病高危人群。由于成因不同，糖尿病可分為四類，S卩1型、II型、妊娠糖尿病及其他類型。I型糖尿病因胰腺中β細胞被自身免疫系統(tǒng)攻擊導致不能正常分泌胰島素，因此I型糖尿病也被稱為胰島素依賴型，多見于兒童或青少年。II型糖尿病以胰島素抵抗(即體內組織對胰島素的敏感性降低)為特征，同時也伴隨著胰島素的分泌不足。而胰島素是胰腺β細胞分泌的人體內唯一的降血糖激素，在維持人體正常血糖水平中扮演多種關鍵角色，如促進葡萄糖從血液到細胞的轉運、加速糖原合成、抑制糖原分解、加速糖的有氧氧化、減少糖異生、減緩脂肪動員促進葡萄糖利用等。人體外周組織，如肌肉、脂肪等對胰島素促進葡萄糖的吸收、轉化、利用發(fā)生了抵抗將導致血糖的升高，即使胰島素分泌足夠。因此，II型糖尿病也被稱為非胰島素依賴型，占到糖尿病患者的90%以上。研究證實，造成II型糖尿病人血糖異常升高的直接且主要的原因是內源性葡萄糖生成量的增加。內源性葡萄糖的生成有兩條途徑一，糖異生作用(GNG) ;二，糖原分解作用。其中，糖異生被進一步證實是造成肝臟中葡萄糖過量生成的主要元兇。通過糖異生，三碳底物在多步酶促反應作用后轉化成葡萄糖(三碳底物主要為丙酮酸和甘油，而乳酸、丙氨酸等底物通過生成丙酮酸參與到糖異生過程)。因而，抑制糖異生過程成為抑制葡萄糖生成進而控制血糖水平從而治療糖尿病的有效途徑。其中果糖-1，6- 二憐酸酯酶(fructose-l, 6-bisphosphatase,簡稱 FBPase)是 GNG過程的限速酶，參與所有三碳底物通過GNG生成葡萄糖過程，它催化1，6- 二磷酸果糖脫去一分子磷酸生成6-磷酸果糖,被認為是抑制糖異生水平的理想分子祀標(Drug DiscoveryToday:Therapeutic Strategies 2007,4，103)。Metabasis Therapeutics 公司和 Dachii Sankyo 公司研究 FBPase 的天然變構抑制劑AMP為先導，通過系統(tǒng)的藥物設計的方法成功得到了候選藥物MB07803等系列高活性FBPase抑制劑已進入臨床研究，但是因AMP類似物存在和其它與AMP結合的酶(如腺苷激酶，腺苷酸激酶，AMP脫氨酶，糖原磷酸化酶和磷酸果糖激酶)作用的可能，給這類化合物的研究帶了潛在的風險。近年來報道的不含磷酸基團的非AMP類似物也表現出了對FBPase較好的抑制活性(J. Med. Chem. 2002, 45, 3865 ；Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006, 16, 1811 ；Bioorg. Med.Chem. Lett. 2008，18，4708.)，且部分化合物的藥代動力學性能優(yōu)異，這類小分子的非AMP類物成為了 FBPase研究的主流方向。但報道的化合物種類有限，且因活性及生物利用度不佳等問題尚無藥物進入臨床研究。

發(fā)明內容
本發(fā)明的目的是推出將2，5- 二芳基-1，3，4-噁二唑類化合物作為FBPase抑制
劑，該類化合物具有如下結構通式
權利要求
1. 一種2，5- 二芳基-1，3，4-噁二唑類化合物，其特征是該類化合物具有如下結構式
2. —種權利要求I所述的2，5- 二芳基-1，3，4-噁二唑類化合物的制備方法，其特征是通過以下步驟制得，
3.—種權利要求I所述的2，5- 二芳基-1，3，4-噁二唑類化合物的應用方法，其特征是該化合物I在制備治療II型糖尿病藥物中的應用。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種2,5-二芳基-1,3,4-噁二唑類化合物及其制備和應用。先以4-位R1取代和3-位R2取代的苯甲酸為原料與間硝基苯甲酰肼在二氯甲烷或四氫呋喃中縮合得到雙酰肼i；再將雙酰肼i在乙腈中以三氯氧磷為脫水試劑分子內脫水環(huán)合得到含噁二唑環(huán)的中間體ii；接著中間體ii在雷尼鎳催化下常壓加氫還原硝基，得到氨基物iii；最后氨基物iii與乙酸酐，或3,4-二甲氧基苯乙酸在縛酸劑作用下縮合得到2,5-二芳基-1,3,4-噁二唑類化合物I。所述的2,5-二芳基-1,3,4-噁二唑類化合物I在制備治療Ⅱ型糖尿病藥物中的應用。
文檔編號C07D271/107GK102924399SQ201210405000
公開日2013年2月13日 申請日期2012年10月22日 優(yōu)先權日2012年10月22日
發(fā)明者李佳, 湯杰, 李靜雅, 何海兵, 高立信, 楊帆, 楊玲玲, 阿卜杜拉·玉蘇普 申請人:中國科學院上海藥物研究所, 華東師范大學